El ciclo celular, sus alteraciones en el cáncer y como es - UAM-I

El ciclo celular, sus alteraciones en el cáncer y como
es regulado en células troncales embrionarias
Marco Antonio Quezada Ramı́rez
Licenciatura en Biologı́a Experimental, UAM-I. e-mail mqr 170882yahoo.com.mx
Recibido:01 de febrero de 2007
Aceptado: 22 de mayo de 2007.
te to get their objectives have taked us to understanding today many others cell process as deregulations of cell cycle which origins cancers and lately the basic biology of the hoper and polemics embryonic stem cells. This review describes the molecular mechanism of cell cycle, how it is altered in
cancer and finally how it is modified in embryonic
stem cells.
Resumen
El ciclo celular es el proceso a través del cual las
células se multiplican o proliferan. Su correcta ejecución en un organismo pluricelular como el hombre contribuye a establecer en él una integración estructural y funcional adecuada para hacer frente a
las condiciones impuestas por el ambiente. Corresponde a las cinasas dependientes de ciclinas (CDKs,
cyclin-dependent kinases) y sus subunidades activadoras, las ciclinas, dirigir el recorrido de las células
por las fases del ciclo celular (G1, S, G2 y M). La elucidación a través de décadas de investigación del mecanismo molecular con el que operan estas moléculas para lograr sus objetivos nos ha llevado a comprender actualmente muchos otros procesos celulares como las desregulaciones del ciclo celular que
desembocan en cánceres y en los últimos años la biologı́a básica de las polémicas y esperanzadoras células madre embrionarias. El objetivo de esta revisión es describir el mecanismo molecular del ciclo
celular, sus alteraciones en los procesos de cáncer
y finalmente su estructuración en células madre
embrionarias.
Key words: cell cycle, cell proliferation, cyclindependent kinases (CDKs), cyclins, cancer,
self-renewal.
Introducción
El ciclo celular (CC) es el conjunto de eventos que
van desde el nacimiento y el crecimiento hasta la división de una célula cualquiera; es decir, la proliferación celular propiamente dicha. La importancia de
este proceso la vemos, por ejemplo, en el cuerpo humano, donde se regeneran constantemente los epitelios (como los de cavidades intestinales), ası́ como
células sanguı́neas (eritrocitos y leucocitos); e incluso, algunas células pueden accionar su CC como mecanismo de defensa (los hepatocitos en la regeneración del hı́gado); todo ello para mantener no sólo la
integridad sino también las funciones biológicas adecuadas del organismo frente a las condiciones que le
impone el ambiente (López-Casillas, 2002).
Palabras clave: ciclo celular, proliferación celular, cinasas dependientes de ciclinas (CDKs), ciclinas, cáncer, autorrenovación.
El CC se encuentra dividido en cuatro fases morfológicamente no muy bien diferenciadas pero molecularmente bien delimitadas y en el siguiente orden secuencial: fases G1, S, G2 y M. Las fases G1
y G2 (gap o intervalo) implican una actividad metabólica para el crecimiento en masa de la célula.
Por su parte la fase S (sı́ntesis) consiste en la replicación del DNA para heredar a cada célula hija la misma carga genética. Y la fase M (mitosis) o de división
celular como su nombre lo indica es la división de todo el material celular para originar dos células hijas (figura 1, pág. 6) (Alberts et al, 1998). La duración completa de este ciclo varia con el tipo de
Abstract
The cell cycle is the process for which cells multiplicate or proliferate. Its correct execution in a pluricellular organism as the human, contribute to establish
in him an adequate functional and structural integration to face the environmental conditions. Correspond to the cyclin-dependent kinases (CDKs) and
their subunities the cyclins, to direct the path of cells for the phases of cell cycle (G1, S, G2 and M). The
elucidation trough decades of research of the molecular mechanism for which this molecules opera5
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célula de que se trate y de las condiciones del medio en el que se encuentre (tabla I). Cuando la célula no está en actividad proliferante se dice que ha salido del CC y se encuentra en estado de quiescencia
ó G0, un ejemplo clásico de estas células son las neuronas (López-Casillas, 2002).
damente galardonados con el premio Nobel de Fisiologı́a y Medicina en el 2001 (López-Casillas, 2002).
Es por ello que en esta revisión se hace una descripción en las primeras secciones del mecanismo molecular que gobierna el tránsito de las células por las fases del CC. Enseguida se abordan ejemplos de alteraciones del CC que desembocan en cáncer y finalmente se analiza su estructuración en células troncales embrionarias.
Estı́mulo y transducción de señales para el encendido molecular del ciclo celular
Como ocurre en muchos otros procesos celulares para que el CC de una célula se ponga en marcha es
necesaria la presencia de un estı́mulo que la célula sea capaz de interpretar a través de sus receptores para ası́ poder encender la maquinaria molecular del ciclo. A este proceso se le conoce como transducción de señales y es mediado por complejos proteicos de funciones especı́ficas denominados transducisomas (Zentella-Dehesa y Alcántara-Hernández,
2003).
Figura 1. Fases y duración de un ciclo celular estándar
considerado en 24 horas.
Tabla I. Duración de algunos Ciclos Celulares
Células
Escherichia coli
Levadura
Embrionarias de rana
Epitelio intestinal
Fibroblastos de
mamı́fero en cultivo
Hepatocitos humanos
Tiempo
20 minutos
1.5-3 horas
30 minutos
12 horas
20 horas
1 año
El tránsito por estas cuatro fases del CC está dirigido por una red de interacción de proteı́nas altamente compleja y finamente regulada. De entre estas proteı́nas se destacan las enzimas de acción fosforilante denominadas cinasas dependientes de ciclinas (CDKs, cyclin-dependent kinases 1, 2, 4 y 6) y
sus subunidades activadoras las ciclinas (A, B, D y
E) (Kim y Zhao, 2005). La elucidación de estas redes
de interacción nos ha llevado a entender actualmente muchos otros fenómenos celulares como el cáncer
y más recientemente la biologı́a de las células troncales embrionarias. Parte importante de este conocimiento que ahora tenemos sobre el CC vino de las
aportaciones cientı́ficas de Leland H. Hartwell, Paul
N. Nurse y R. Timothy Hunt, quienes fueron mereci-
Aquellas proteı́nas que constituyen el estı́mulo o
señal extracelular que le indica a una célula entre
en proliferación, son conocidas como factores de crecimiento. Estos factores (llamados por algunos autores citocinas) son producidos naturalmente por el organismo y en ocasiones su actividad no solo se limita
a inducir la proliferación sino también la diferenciación celular. Actualmente se conoce una gran variedad de factores de crecimiento y muchos de ellos han
sido purificados para ser utilizados con fines de investigación. Para ejercer sus efectos requieren que la
célula blanco exprese los receptores de membrana especı́ficos para cada uno de ellos.
Una vez que el ligando (factor de crecimiento) se
une a su receptor de membrana le produce a éste un
cambio conformacional que se traduce comúnmente en una actividad enzimática sobre otras proteı́nas que forman parte de la vı́a de señalización
en la célula (acopladores, amplificadores, etc.). En
las vı́as de señalización para factores de crecimiento se ha encontrado que las reacciones predominantes
son las fosforilaciones (Zentella-Dehesa y Alcántara Hernández, 2003).
Las células embrionarias de ratón (mESC, mouse
embryonic stem cells), por ejemplo, proliferan in vitro gracias a la presencia en cultivo del factor inhibitorio de la leucemia (LIF, leukemia inhibitor factor), una citocina que produce una señal de trans-
El ciclo celular. . . Marco Antonio Quezada Ramı́rez.
ducción especı́fica y conocida al unirse a su receptor de membrana, el heterodı́mero conocido como
pg130/LIFR. Al unirse a su ligando, en la región citoplásmica de este receptor se activa la tirosincinasa asociada a Janus (JAK, Janus-associated kinase) que fosforila a STAT3, proteı́na que una vez fosforilada se dimeriza y cumple la función de factor de
transcripción cuando es translocada al núcleo de la
célula (figura 2, pág. 8) (Burdon et al, 2002; Eckfeldt et al, 2005).
Es sabido que STAT3 activa la expresión de genes
clave para el encendido del CC como ha sido demostrado en la lı́nea celular linfoide BAF-03 (Burdon et
al, 2002). De entre estos genes de respuesta temprana a STAT3 —como han sido llamados— sobresale c-myc, que codifica a una proteı́na que funge como factor de transcripción para ciclina D2, CDK4,
ciclina E, ciclina A y la fosfatasa cdc25A, los actores principales de las primeras etapas del ciclo (Nathans et al, 1988; Gartel y Shchors, 2003).
Transición G1/S
La producción de ciclina D promueve el inicio del
recorrido por las fases del CC. Al formar un complejo
con la CDK adecuada (4 ó 6) se activa la acción
cinasa de esta última, cuyo sustrato principal es la
proteı́na Rb (Verschuren et al, 2004; Kim y Zhao,
2005).
La proteı́na Rb (denominada ası́ por la contracción
de la palabra retinoblastoma, lugar donde fue descubierta) juega un importante papel en el control de la
proliferación celular. Se trata de una proteı́na supresora de tumor que en su forma hipofosforilada bloquea a los factores de transcripción E2F1, E2F2 y
E2F3a, que son esenciales para la expresión de genes que le darán continuidad al ciclo (E2Fs activantes) (Kim y Zhao, 2005, Attwooll et al, 2004).
La fosforilación parcial de Rb por el complejo ciclina D/CDK deja en libertad a los E2Fs activantes,
los cuales tienen la capacidad de reemplazar al complejo represor p107/E2F4 de sus promotores blanco en etapa G1 temprana (figura 2). Esta acción
desemboca en la activación transcripcional de la ciclina E y la fosfatasa cdc25A, la cual, como señalamos lı́neas atrás ya habı́a sido mediada por c-myc
(Attwooll et al, 2004; Burdon et al, 2002). Es importante aquı́ destacar que si la ciclina D estuviera ausente, la ciclina E tendrı́a la capacidad suficiente para promover el inicio del CC ya que su producción
no requiere forzosamente la intervención del complejo ciclina D/CDK y además, como marcaremos en-
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seguida, posee otras proteı́nas blanco de gran importancia.
La fosfatasa cdc25A remueve grupos fosfatos inhibidores de CDK2 y permite ası́ la formación del complejo ciclina E/CDK2, que culmina la inactivación
de la proteı́na Rb (Burdon et al, 2002). Se sabe hoy
que Rb cuenta con 16 sitios potenciales de fosforilación (Verschuren et al, 2004). Se ha visto también
que el complejo ciclina E/CDK2 ejerce una acción cinasa sobre p107 y p130 (los otros dos miembros de
la familia Rb) además de fosforilar parte de la maquinaria de replicación como la proteı́na cdc6 (figura 2) (Kim y Zhao, 2005).
Los E2Fs activantes promueven también la expresión de ciclina A (que igualmente fue mediada por
c-myc), ciclina B y proteı́nas de la maquinaria de replicación (como cdc6 y orc1) en la misma transición
G1/S. La formación del complejo ciclina A/CDK2
permite activar parte de la maquinaria para iniciar
la replicación (por fosforilación de cdc6) y el bloqueo de los E2Fs activantes, de este modo se inhibe la producción de proteı́nas que intervienen en la
progresión de la etapa S, asegurando que se sinteticen solo las necesarias (figura 2, pág 8, tabla II, pág,
9) (Verschuren et al, 2004; Golias et al, 2004).
Transición G2/M
La fase G2 del CC es el lapso entre el fin de la replicación (fase S) y el inicio de la fase M (figura 1). Al
igual que en G1 la célula aumenta en tamaño y duplica sus organelos citosólicos. Por su parte la fase M o de división celular comprende la división nuclear (mitosis) y la división citoplásmica (citocinesis), siendo esta ultima la etapa final del CC (Alberts et al, 1998).
El actor principal de esta transición es el complejo
ciclina B/CDK1, antiguamente conocido como factor promotor de la meiosis, pero dado que también
fue encontrado en los procesos de mitosis de las células animales hoy es más correctamente llamado factor promotor de la fase M o MPF por sus siglas
en inglés (M-promoting factor) (Stephano-Hornedo,
1993).
El MPF es activado por la cinasa Polo y translocado al núcleo en prometafase coincidiendo con la desintegración de la membrana nuclear, por lo cual se
ha sugerido que uno de sus trabajos es fosforilar a las
proteı́nas de la lamina nuclear, un paso fundamental para que el núcleo se disocie en vesı́culas y deje libres a los cromosomas que también son formados
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Figura 2. Eventos moleculares en la transición G1/S del ciclo celular. Se muestra una hipotética vı́a de transducción de
señales para esquematizar la activación del complejo cilcina D/CDK que promueve el inicio del ciclo (arriba izquierda).
Son los complejos ciclina E/CDK2 y ciclina A/CDK2 quienes fosforilan a cdc6 y logran el desensamble del complejo
pre-replicativo (pre-RC) y el reclutamiento de factores de replicación (como DNA polimerasa) para dar paso a la fase
S (abajo derecha). El complejo pre-RC no se ensambla hasta una nueva fase G1 donde baja la actividad cinasa. (Ver
información complementaria en el texto).
por intervención del MPF, pues observaciones in vitro revelan por parte de este una acción cinasa sobre
la histona H1. No obstante, reportes recientes indican que pueden existir otros mecanismos de condensación mediados por las proteı́nas survivina y la cinasa Aurora B, importantes también para la segregación cromosómica (Stephano-Hornedo, 1993; Verschuren et al, 2004; Pardo, 2005).
El MPF ha sido objeto de intensa investigación y
se han propuesto otras acciones para este complejo
durante el CC y que por brevedad no discutiremos
aquı́ (tabla II) (Stephano-Hornedo, 1993). Sólo por
dejar señalado mencionaré que incluso la presencia
de este factor en los ovocitos maduros es importante
para el éxito de algunos experimentos de clonación
basados en la técnica de la transferencia nuclear.
cial y molecularmente de una manera altamente precisa y no menos compleja. Un punto de control entre ambos procesos esta a nivel de la ciclina B. Se
ha observado que la introducción de la una ciclina B
que no puede ser degradada por carecer de la secuencia de reconocimiento por el complejo APC (ver adelante), arresta a las células en anafase y no se procede a la citocinesis (Stephano-Hornedo, 1993; Pardo, 2005). Ası́, el final de la citocinesis (la formación de dos células hijas) marca el final de un CC.
Ciclina A, que puede formar un complejo con CDK1,
también fosforila a proteı́nas de la membrana nuclear
además de estabilizar a ciclina B (figura 3, tabla II)
(Golias et al, 2004).
Regulación de las proteı́nas del ciclo celular
Las CDKs son proteı́nas constitutivas cuya actividad esta regulada por un gran número de moléculas no menos importantes y que también requieren su regulación para llevar al CC a buen puerto. Entre las moléculas que están vinculadas a la
actividad de las CDKs se encuentran otras cinasas
(CDK7, Wee1, Myt1), fosfatasas (cdc25A, B y C),
proteı́nas inhibidoras (CKIs) y sus coenzimas las ciclinas. Por brevedad solo nos enfocaremos a las más
sobresalientes.
La citocinesis para la separación de las células hijas ocurre solo después de que se hubo terminado la
mitosis, pues ambos procesos están vinculados espa-
Las ciclinas están sujetas a una regulación por retroalimentación negativa (negative feedback), excepto la ciclina D, quien es expresada mientras se man-
El ciclo celular. . . Marco Antonio Quezada Ramı́rez.
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Tabla II. Expresión, efectos y regulación de complejos CDKs/ciclinas durante el Ciclo Celular.
Etapas
G0/G1e
Estimulo Ciclina CDK
Blancos
FC
Ciclina D CDK4/6 Rb
G1l/Se
FC y E2Fs Ciclina E CDK2
G1/SPrometa
FC y E2Fs Ciclina A CDK2
CDK1
G1/SE2Fs
Meta/Ana
Ciclina B CDK1
(MPF)
Efectos
Degradacion Regulación
Activación de ciclina
Dependiente
E y cdc25A
del FC e INK4
Rb, cdc6, p27, Activación de ciclinas
ciclina E
A y B y maquinaria
de replicación.
SCF
Inactivación de
ciclina E y p27
cdc6, E2Fs,
Activa la replicación
APC, ciclina B y a APC. Bloquea
Regulación
E2Fs.Estabiliza a
Negativa
ciclina B
y a través
APC, láminas, Activa APC y proteı́nas
de CIPs
histona H1,
de formación del huso.
APC
ARNpol II,
Desaparición de la
pp60c-src,
membrana nuclear.
NO38
Condensación de
y nucleolina
cromosomas. Inhibición
de la transcripción.
Reorganización de cito
esqueleto. Desensamble
de nucleolo
FC, factor de crecimiento; e, temprana; l, tardı́a; Prometa, prometafase; Meta, metafase; Ana, anafase; MPF, factor
promotor de la fase M; INK4, familia de inhibidores de la cinasa 4; CIP, familia de proteı́nas inhibidoras de CDKs
hase kinase) al ser exportada del núcleo de la célula (tabla II) (Verschuren et al, 2004).
La degradación de las ciclinas A y B es mediada por
el complejo promotor de la anafase (APC, anaphasepromoting complex) que ellas mismas activan junto con cinasa Polo (negative feedback) (Tabla II).
El complejo ubiquitin ligasa APC media la degradación por el proteosoma y sus blancos incluyen ciclinas A y B, securina (esencial para la segregación cromosómica), cinasa Polo y Aurora B, estas dos ultimas imprescindibles para la correcta ejecución de la
citocinesis (figura 3) (Pardo, 2005).
Figura 3. Algunos eventos moleculares en la fase M en
orden cronológico.
tenga el estı́mulo mitógeno, aunque esto no implica que no tenga que ser degradada. Las ciclinas
D y E requieren ser fosforiladas para su degradación por el proteosoma mediada por el complejo ubiquitin ligasa SCF (Skp/Cullin/F-box). La ciclina E
es fosforilada por ciclina E/CDK2 (negative feedback), mientras que ciclina D es fosforilada por la cinasa glicógeno sintasa 3β (GSK-3β, glycogen sint-
Existen además otros actores importantes para el
control del CC y que requieren también ser regulados. Los inhibidores de CDKs (CKIs, cyclindependent kinase inhibitors), son proteı́nas supresoras de tumor que bloquean la actividad de los complejos CDKs/ciclinas y causan arrestos en fases especı́ficas del CC dependiendo donde se encuentre el
complejo cinasa inhibido. Algunos CKIs son estimulados por senescencia celular, inhibición por contacto o diferenciación terminal (Burdon et al, 2002).
Dos familias de CKIs han sido descritas. La familia INK4 (inhibitors of kinase 4) se compone de las
proteı́nas p15, p16, p18 y p19 (nombradas de acuerdo a su masa molecular), todas ellas interactúan con
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las CDKs 4 y 6 ocasionándoles un cambio conformacional que impide su unión con la ciclina D. La familia CIP (CDKs-inhibitor proteins) incluye a las proteı́nas p21, p27 y p57, que bloquean a las ciclinas A,
B y E y a las CDKs 1 y 2 o a los complejos ya formados por estas (Kim y Zhao, 2005).
Es sabido que c-myc es un represor transcripcional
de CKIs identificados durante el avance del CC. La
proteı́na c-myc bloquea la transcripción de p15 al
unirse a su promotor y de p21 al bloquear a los factores de trascripción sp1/sp3 (Figura 2) (Gartel y Shchors, 2003). Además p21 es una proteı́na cuya expresión esta mediada por otra importante proteı́na
supresora de tumores, p53.
La proteı́na p53 es un factor de transcripción cuya
actividad está involucrada en múltiples procesos celulares (arresto del CC, apoptosis, diferenciación celular, etc.). Se dice que esta proteı́na está ubicada
en el centro de las vı́as de respuesta al estrés, activándose (por modificaciones post-traduccionales)
cuando existe daño al DNA, hipoxia, activación de
oncogenes, entre otras señales. Por ello se la ha llegado a nombrar “el guardián del genoma”. Dentro
del CC esta proteı́na constituye un punto de control
en las transiciones G1/S y G2/M. Cuando es activada por un daño al DNA que requiera ser reparado antes de entrar a la replicación (fase S), p53 activa la
transcripción de p21 y a través de este inhibidor inhibe la actividad del complejo ciclina E/CDK2. También se ha encontrado que puede unirse al RNAm de
CDK4 para impedir su traducción. A través de estos mecanismos arresta el CC en fase G1 (Ryan et al,
2001; Golias et al, 2004) Si el daño es producido luego de la replicación del DNA, p53 arresta a la célula en G2/M uniéndose al promotor del gen de ciclina B bloqueando su transcripción (Kim y Zhao,
2005). Cuando el daño al DNA es irreparable (masivo), p53 puede llevar a la muerte celular por apoptosis activando los genes requeridos para ambas vı́as
de muerte: mitocondrial y receptor de muerte (Ryan
et al, 2001).
Es importante tener presente que las células se encuentran sujetas a diversas señales extracelulares
provenientes de su microambiente (pueden expresar receptores para mas de cien tipos distintos de
moléculas), las cuales determinan las funciones que
han de seguir. Y el CC no es la excepción. Otras
proteı́nas involucradas en la regulación del ciclo son
las proteı́nas morfogenéticas del hueso (BMPs, pone morphogenetic proteins) pertenecientes a la su-
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perfamilia del factor de crecimiento transformante β
(TGFβ, transforming growth factor β) (Lodish et al,
2005). Se ha visto que las BMP2 y 4 pueden inducir
la expresión de la proteı́na inhibidora de la diferenciación tipo 1 (Id1, inhibitor of differentiation) durante la transición G1/S, donde Id1 bloquea los efectos del CKI p16 sin llevar a las células a la inmortalización (figura 2) (Ruzinova y Benezra, 2003).
Alteraciones del ciclo celular y cáncer
El cáncer es una proliferación celular descontrolada causada por factores fı́sicos, quı́micos, genéticos
ó biológicos. Existen decenas de formas en que se
presenta la enfermedad pero su fisiopatologı́a básica comprende aberraciones en cualquier punto de la
maquinaria molecular que gobierna el CC y que por
tanto causan las desregulaciones de éste (Golias et
al, 2004). Resulta entonces poco menos que imposible nombrar aquı́ todos los tipos de alteraciones que
existen en cada forma de cáncer conocida pero ejemplificaremos algunos casos.
Ciclina D se ha visto incrementada en múltiples tipos de cáncer, como el de estómago o el de esófago, y el riesgo de desarrollar estos males aumenta
cuando existe un decremento de zinc, pues se ha demostrado que la deficiencia nutricional es un factor de riesgo importante para desarrollar estos tipos de cánceres gastroesofágicos. La sola sobreexpresión de ciclina D ha mostrado ser insuficiente para dar una respuesta carcinogénica en modelos animales tratados con agentes cancerı́genos como la Nnitrosometilbenzilamina. Las ciclinas A y E, por su
parte, se sobreexpresan en carcinomas hepatocelulares y su nivel de sobreexpresión se relaciona con la
agresividad de la enfermedad (Golias et al, 2004).
Ciclina B se incrementa en casos positivos a los virus del papiloma humano (HPVs, human papillomaviruses) 16 o 18, los cuales son la principal causa
de cáncer de cervix en mujeres. Además estos HPVs
de alto riesgo codifican en su genoma oncoproteı́nas
que también juegan un rol en la carcinogénesis, como es el caso de la oncoproteı́na E7, que al igual que
el complejo ciclina D/CDK puede bloquear la función de Rb y ası́ promover el CC (Kim y Zhao, 2005)
o la oncoproteı́na E6 que bloquea las funciones de
p53 al unirse a este factor de transcripción (Gariglio, 1995).
Las células que sobreexpresan c-myc son resistentes a los efectos de arresto del crecimiento promovidos por el TGFß que induce la expresión de p15, p21
El ciclo celular. . . Marco Antonio Quezada Ramı́rez.
y p27 (los mismos CKIs reprimidos por c-myc). Esta situación también se encuentra en aproximadamente 80 % de los tumores cervicales (Gariglio, 1995;
Gartel y Shchors, 2003).
El gen p53 se encuentra mutado en la mitad de
los cánceres humanos conocidos (de hı́gado, piel,
pulmón, etc.). Las leucemias mieloides son parte del
otro cincuenta por ciento donde no hay mutaciones
en este gen (Ryan et al, 2001). La pérdida de la función de p53 deja a las células sin un mecanismo para inhibir el desarrollo de tumores y, por lo tanto, frente a un daño al DNA que active un oncogen no podrı́an detener su ciclo proliferativo y corregir el daño o morir por apoptosis. Cuando solo un alelo de p53 se encuentra mutado (proveniente del padre o la madre) su portador es susceptible a
desarrollar algún tipo de cáncer (de mama, osteosarcoma, etc.), esta condición se conoce como sı́ndrome de Li-Fraumeni y el desarrollo del tumor dependerá del tejido en el que se produzca la segunda mutación que anule al alelo funcional. Las mutaciones del gen p53 se reflejan en una proteı́na que no
se degrada rápidamente y además inactiva a la proteı́na p53 silvestre al formar complejos multimericos con ella (Gariglio, 1995).
Pero un caso de particular interés lo constituye el
herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi (un tumor de origen endotelial frecuente en pacientes inmunosuprimidos, como los pacientes con SIDA). Dicho virus (KSHV, Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus) codifica en su genoma a una oncoproteı́na
con función de ciclina que activa preferentemente a
las CDKs 4 ó 6 pero les confiere acción sobre una variedad de proteı́nas mucho más amplia (no solo Rb),
actuando sobre blancos de ciclina E/CDK2 (cdc6,
p27) y de ciclina A/CDK2 (cdc6), de este modo una
sola oncoproteı́na causa desregulaciones en múltiples
puntos del ciclo a la vez. Además es una ciclina vı́rica que no esta sujeta al bloqueo por CKIs y tampoco puede ser degradada por el proteosoma (Verschuren et al, 2004).
El Ciclo celular en células
troncales embrionarias
Se conocen desde hace tiempo, pero en los últimos años ha venido creciendo la esperanza de los
pacientes aquejados con enfermedades degenerativas y el asombro de los investigadores biomédicos
por las células madre. Las células madre embrionarias (ESCs, embryonic stem cells), más correctamente llamadas células troncales, son células no diferen-
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ciadas que tienen el potencial de dar origen a todos los tejidos de un organismo durante su desarrollo
embrionario. Además levantan lı́neas celulares pluripotenciales con la capacidad de diferenciarse a tejidos especializados mediante su inducción especı́fica en cultivo, lo que naturalmente las hace atractivas en el desarrollo de terapias celulares para tratar enfermedades degenerativas que hasta ahora han
sido incurables (enfermedad de Parkinson, Alzheimer, cirrosis hepática, etc.) (Eckfeldt et al, 2005).
Los estudios in vitro de estas células derivadas del
embrión de ratón (mESCs) como modelo de estudio, han demostrado ciertas particularidades en lo
que respecta a su proliferación celular, caracterı́stica llamada en su caso autorrenovación.
A diferencia de lo que ocurre en células somáticas, las
mESCs muestran una fase G1 no controlada por el
complejo ciclina D/CDK ni la proteı́na Rb. De hecho
estas células solo expresan bajos niveles de ciclinas
D1 y D3, pero no expresan el tipo D2 (entre las
cuales no hay diferencias funcionales). La proteı́na
Rb por su parte esta inactiva (hiperfosforilada) en
esta parte del ciclo. Es por tanto el complejo ciclina
E/CDK2 quien dirige el CC en esta primera fase
pero aun esta a discusión si actúa constitutivamente
o está bajo la dirección de la vı́a de transducción de
señales LIF-LIFR/gp130-STAT3 planteada al inicio
de este artı́culo (Burdon et al, 2002).
Además se ha observado que al momento de diferenciarse en cultivo (por el retiro de LIF) las mESCs comienzan a expresar las ciclinas D adoptando el control G1/S. Este evento se acompaña también de la
activación de Rb (hipofosforilado), que es capaz de
unirse a factores de trascripción especı́ficos de diferenciación como Myo-D, miogenina y C/EBP. Pero aún no se conoce de qué manera están vinculados estos procesos y si estos resultados pueden extrapolarse a las células troncales embrionarias de humanos, las cuales obviamente son de especial interés para desarrollar realmente terapias de reemplazo celular (hESCs) (Burdon et al, 2002).
Conclusión
El descubrimiento de los controles que gobiernan
el CC nos ha llevado a comprender muchos de los
fenómenos que se presentan en la vida celular tanto en la salud como en la enfermedad, siendo este último punto de particular interés para el estudio de posibles blancos terapéuticos donde se puedan combatir las anormalidades del CC que desembocan en tumores. Pero el camino a seguir aún es lar-
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go pues todavı́a quedan cabos sueltos que hay que
enlazar. Se ha llegado a cuestionar por ejemplo la capacidad de transactivación de los E2Fs activantes y
el papel que realmente juega Rb dentro del ciclo, sobre todo al observar que esta proteı́na se puede asociar a factores de trascripción durante los eventos de
diferenciación de las mESCs.
Sin duda el desarrollo de terapias antitumorales requiere de un cabal entendimiento de la estructura
del CC, asimismo para el estudio de esas entidades tan sorprendentes como son las células troncales, que pueden ser la base para el desarrollo a futuro de terapias celulares contra el cruel flagelo que representan las enfermedades degenerativas hoy en dı́a.
Bibliografı́a
1. Alberts, B. (et al). (1998). Essential Cell Biology, Garland Publishing, Inc. New York and
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