sumario CASO CLÍNICO Melanoniquia e hiperpigmentación mucocutánea debida a la administración de hidroxiurea a una paciente infectada por VIH S.K. LAUGHON, L.L. SHINN, JULIA R. NUNLEY Departamento de Dermatología, Facultad de Medicina, Campus de Virginia, Universidad de la Commonwealth de Virginia, Richmond, Virginia Una mujer negra de 51 años infectada por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) acudió a nuestra Clínica de Dermatología en junio de 1998. Presentaba franjas oscuras en las uñas, así como zonas de oscurecimiento en la lengua, manos y pies. Notó por primera vez estos cambios en abril de 1998, un mes después de comenzar un tratamiento con hidroxiurea, nevirapina y didanosina. Se había suprimido el tratamiento con zidovudina un año antes de que la paciente acudiera a consulta. No se observaron cambios en las uñas en aquel momento. Otras medicaciones que recibió fueron aciclovir, propranolol, trimetoprim/sulfametoxazol e ibuprofeno. En la exploración física se encontraron parches irregulares hiperpigmentados, algunos confluyentes, en la lengua y mucosa oral (figura 1). También se encontró hiperpigmentación perioral. Se encontraron máculas irregulares e hiperpigmentadas en las palmas de las manos y en las plantas de los pies y se observó hiperpigmentación difusa en el dorso de las manos y pies. En todas las uñas se encontraron franjas horizontales bien delimitadas de color azul-grisáceo, que comenzaban en el pliegue ungueal proximal y progresaban distalmente (figura 2). Se hizo un diagnóstico de hiperpigmentación inducida por hidroxiurea y se suspendió el tratamiento con hidroxiurea. Seis meses más tarde, las áreas mucocutáneas de hiperpigmentación eran más imprecisas, pero todavía permanecían. Las franjas de hiperpigmentación en las uñas de la mano habían desaparecido completamente y las de las uñas de los pies estaban localizadas más distalmente. ■ Discusión Los trastornos mucocutáneos son frecuentes en pacientes infectados por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y se observan alteraciones de las Figura 1. Se observó hiperpigmentación en la mucosa oral igual que la que se ve en la lengua. uñas en el 32-67% de estos individuos (1,2). La melanoniquia, una de las alteraciones más frecuentes de las uñas, se observa en el 14% de las personas infectadas por VIH (2). La pigmentación ungueal puede desarrollarse como consecuencia de varias causas, benignas y malignas (3), pero el melanoma subungueal maligno, aunque raro, debe siempre considerarse en el diagnóstico. Recientemente se ha sugerido una nueva "regla del ABC" como ayuda para la detección clínica del melanoma subungueal (3) que puede servir de ayuda como instrumento de screening de estos pacientes. También se ha considerado la quimioterapia como causa del desarrollo Laughon SK, Shinn LL, Nunley JR. Melanonychia and mucocutaneous hyperpigmentation due to hydroxyurea use in an HIV-infected patient. International Journal of Dermatology 2000; 39: 928-930. © Blackwell Science Ltd. 167 Vol. 4, Núm. 3. Abril 2001 Tabla 1 Perfiles de los informes de casos de melanoniquia inducida por hidroxiurea Estudio Número de pacientes Comienzo Hiperpigmentación de las mucosas HernándezMarín et alo. (18) 1 5 meses Dedos de las manos y de los pies (18/20 uñas) Franjas longitudinales Franjas transversales Pigmentación difusa castaña No No Las Heras y Junca Piera (20) 1 1 mes Dedos de las manos sólo (10/20 uñas) Franjas longitudinales Franjas transversales No No Cakir et al. (16) 1 4 meses Dedos de las manos y de los pies (≤ 16/20) Franjas longitudinales No No De Montalembert et al. (15) 5 No se indica No se indica No se indica Kwong (13) 1 6 meses Dedos de las manos y de los pies (no se indica el número) Franjas longitudinales Pigmentación difusa castaña, negra No No Delams-Marsalet et al. (19) 4 36 meses Dedos de las manos y de los pies (5/20 uñas) Franjas longitudinales Dedos de los pies sólo (8/20 uñas) Franjas longitudinales Dedos de las manos y de los pies (4/20 uñas) Franjas longitudinales Dedos de las manos y de los pies (9/20 uñas) Franjas longitudinales No No No No No No No No 36 meses 30 meses 60 meses 168 Melanoniquia Hiperpigmentación (número de de la piel uñas afectadas) Modelo de pigmentación Nose indica el tipo Gropper et al. (17) 1 8 meses Dedos de las manos y de los pies (las 20 uñas) Franjas longitudinales Franjas transversales Pigmentación difusa azul-grisácea, castaña-negra Sí Sí Kelsey (12) 1 6 meses Dedos de las manos sólo (“algunas”) Franjas longitudinales Sí No Vomvouras et al. (11) 1 12 meses Dedos de las manos sólo (5/20 uñas) Franjas longitudinales No se indica No se indica Melanoniquia e hiperpigmentación mucocutánea Figura 2. Se observaron franjas horizontales en las 20 uñas. de muchos casos de pigmentación ungueal. De hecho, la mayoría de los casos de hiperpigmentación de las uñas en la población de pacientes infectados por VIH se producen durante el tratamiento con zidovudina, aunque también se han descrito casos de melanoniquia idiopática (1). La paciente descrita en este artículo desarrolló hiperpigmentación en las veinte uñas de forma simultánea con hiperpigmentación mucocutánea, asociada al tratamiento con hidroxiurea. El período y el grado de afectación excluyó el diagnóstico de melanoma subungueal o hiperpigmentación inducida por zidovudina. La hidroxiurea, una medicación que se utiliza bastante frecuentemente, se está empleando últimamente en el tratamiento de los individuos infectados por VIH (4-6). Tanto en estudios in vivo como in vitro se ha confirmado la teoría de que la hidroxiurea puede ser un antivírico eficaz usado en combinación con inhibidores de la transcriptasa inversa (46). La hidroxiurea inhibe la síntesis del ADN mediante el bloqueo de la ribonucleótido reductasa, la enzima responsable de catalizar la conversión de los oligonucleótidos a dNTP (7). Mediante la inhibición de la síntesis celular de dNTP, la hidroxiurea reduce el almacenamiento de dNTP nativo (4). Este efecto hace que la hidroxiurea sea un fármaco antiretrovírico potencial, puesto que los dNTP son necesarios para la replicación retrovírica (4-6). Se ha formulado la hipótesis de que esta reducción indu- cida por hidroxiurea de los dNTRP nativos aumenta la eficacia de los inhibidores de la transcriptasa inversa, puesto que hay menos competición por las zonas de unión de la enzima transcriptasa inversa (5). Los inhibidores de la transcriptasa inversa se utilizan en mayor grado que en los dNTP endógenos y, como consecuencia de esto, se suprime la replicación del VIH (5,6). Debemos destacar que la hidroxiurea no es eficaz frente a la replicación del VIH cuando se usa sola y parece actuar más eficazmente cuando se añade a didanosina (6). Aunque generalmente se tolera bien, la hidroxiurea puede originar algunos efectos mucocutáneos adversos, como xerosis (8), erupción liquenoide (8), alopecia (8), úlceras en las piernas (9) e hiperpigmentación (10-22). El desarrollo y la distribución de la hiperpigmentación inducida por la hidroxiurea es imprevisible y las zonas de afectación pueden ser la piel, las uñas y/o las membranas mucosas (8,10-22). Puede afectarse simultáneamente más de un área mucocutánea. En una revisión de la literatura de habla inglesa hemos comprobado que la mayoría de los artículos se refieren a hiperpigmentación de la piel sin discromía ungueal (8,10,14,21,22). Los casos de melanoniquia inducidos por hidroxiurea (11-13,15-20) son poco frecuentes (tabla 1), y los artículos sobre la afectación de las uñas sólo son bastante raros (11,13,18-20). Hay sólo un caso de melanoniquia simultánea en las 20 uñas (17). También hemos encontrado sólo otro caso en la literatura en que se produjera hiperpigmentación en las tres áreas simultáneamente (17). Cuando se produce la alteración en las uñas, las uñas de las manos (11-13,16,17) parecen afectarse más frecuentemente, aunque las uñas de los pies (13-19) también pueden estar afectadas. Se han descrito tres modelos de discromía ungueal con hidroxiurea: franjas transversas, franjas longitudinales y pigmentación difusa. Por razones desconocidas, las franjas longitudinales parecen ser el modelo más frecuente, aunque se pueden producir varios modelos simultáneamente (11-13,1620). La hiperpigmentación inducida por hidroxiurea parece deberse a un aumento de la producción de melanina y se cree que esto se debe a una activación local directa de los melanocitos (11,12,14). Habitualmente, durante la terapia con hidroxiurea, la hiperpigmentación se desarrolla después de varios meses de tratamiento (11-13,16-18), pero también se ha descrito su aparición muy tempranamente, a las 3 semanas (10), y de forma tardía, a los 5 años (19). La alteración pigmentaria generalmente se resuelve a lo largo del tiempo después de abandonar el tratamiento con hidroxiurea (10,12). 169 sumario Vol. 4, Núm. 3. Abril 2001 Según nuestros datos, éste es el primer artículo sobre hiperpigmentación debida a hidroxiurea que se ha encontrado en una paciente con infección por VIH. Además, éste es el segundo artículo sobre melanoniquia inducida por hidroxiurea que afecte a todas las uñas de las manos y los pies, así como a las zonas mucocutáneas. Los dermatólogos necesitan conocer los efectos secundarios mucocutáneos debidos a la hidroxiurea en personas infectadas por VIH, puesto que el restablecimiento del tratamiento con hidroxiurea en estas personas puede originar un recrudecimiento de estos efectos. Bibliografía 1. Prose NS, Abson KG, Scher RK. Disorders of the nails and hair associated with human immunodeficiency virus infection. Int J Dermatol 1992; 31: 453-457. 9. Best PJ, Daoud MS, Pittelkow MR, Petit RM. Hydroxyurea-induced leg ulceration in 14 patients. Ann Intern Med 1998; 128: 29-32. Longitudinal pigmented nail bands during hydroxyurea therapy. Int J Dermatol 1997; 36: 234-240. 2. Cribier B, Mena ML, Rey D, et al. Nail changes in patients infected with human immunodeficiency virus. Arch Dermatol 1998; 134: 1216-1220. 10. Majumdar G, Heard SE, Slater NGP. Reversible hyperpigmentation associated with high dose hydroxyurea. 1990; 300: 1468. 17. Gropper CA, Don PC, Sadjadi MM. Nail and skin hyperpigmentation associated with hydroxyurea therapy for polycythemia vera. Int J Dermatol 1993; 32: 731-733. 3. Levit EK, Kagen MH, Scher RK, et al. The ABC rule for clinical detection of subungual melanoma. J Am Acad Dermatol 2000; 42: 269-274. 11. Vomvouras S, Pakula AS, Shaw JM. Multiple pigmented nail bands during hydroxyurea therapy: an uncommon finding. J Am Acad Dermatol 1991; 24: 1016-1017. 4. Lori F, Malykh AG, Foli A, et al. Combination of drug targeting the cell with a drug targeting the virus controls human immunodeficiency virus type 1 rfesistance. AIDS Res Hum Retroviruses 1997; 13: 1403-1409. 5. Zachary KC, Davis B. Hydroxyurea for HIV infections. AIDS Clin Care 1998; 10: 25-27. 6. Romanelli F, Pomeroy C, Smith KSD. Hydroxyurea to inhibit human immunodeficiency virus-1 replication. Pharmacotherapy 1999; 19: 196-204. 7. Yarbro JW. Mechanims of action of hydroxyurea. Semin Oncol 1992; 19 (3 Suppl. 9): 1-10. 8. Kennedy BJ, Smith LR, Goltz RW. Skin changes secondary to hydroxyurea therapy. Arch Dermatol 1975; 3: 183-187. 170 12. Kelsey PR. Multiple longitudinal pigmented bands during hydroxyurea therapy. Clin Lab Haematol 1992; 14: 337-338. 13. Kwong YL. Hydroxyurea-induced nail pigmentation. J Am Acad Dermatol 1996; 35: 275-276. 14. Hendrix JD, Greer KE. Cutaneous hyperpigmentation caused by systemic drugs. Int J Dermatol 1992; 31: 458465. 15. De Montalembert M, Belloy M, Bernaudin F, et al. Threeyear follow up of hydroxyurea treatment in severely ill children with sickle cell diesease. J Pediatr Hematol Oncol 1997; 19: 313318. 16. Cakir B, Sucak G, Haznedar R. 18. Hernández-Martín A, Ros-Forteza S, de Unamuno P. Longitudinal, transverse, and diffuse nail hyperpigmentation induced by hydroxyurea. J Am Acad Dermatol 1999; 40: 333334. 19. Delmas-Marsalet B, Beaulieu P, Teillet-Thiebaud F, et al. Longitudinal melanonychia induced by hydroxyurea: four case reports and review of the literature. Nouv Rev Hematol 1995; 37: 205-210. 20. Las Heras G, Junca Piera J. Nail changes after chemotherapy. Haematologica 1998; 83: 748. 21. Dahl MG, Comaish JS. Long-term effects of hydroxyurea in psoriasis. Br Med J 1972; 4: 585-587. 22. Brincker H, Christensen BE. Acute mucocutaneous toxicity following high-dose hydroxyurea. Cancer Chemother Pharmacol 1993; 32: 496497.