Cadherina-Cadherina: mecanismo de adhesión - UAM-I

Cadherina-Cadherina: mecanismo de adhesión
Alfredo Trejo Córdova,
Laboratorio de reproducción animal asistida.
Depto de Biologı́a de la reproducción. UAM-I
e-mail: tecalfredo@hotmail.com
mado por la cadherina-E (epitelial), la P (placenta) y la N (neural) que se nombraron dependiendo del tejido donde se localizaron.
Recibido: 24 de abril de 2008
Aceptado: 06 de mayo de 2008
Introducción
Una caracterı́stica importante de las células en los
organismos multicelulares es su capacidad para formar asociaciones entre células del mismo tipo. Esta adhesión celular selectiva es el resultado de la expresión de moléculas especı́ficas en la superficie celular, llamadas moléculas de adhesión celular. Las
cadherinas, son una familia de moléculas de adhesión cuya actividad adhesiva es dependiente de calcio. Existe una estrecha relación entre la estructura y las funciones de las cadherinas. Mientras que
en la región extracelular se encuentran los sitios responsables de la adhesión celular, en la región intracelular se lleva a cabo la señalización intracelular a
través de cadherinas. La participación de las diferentes estructuras que componen a la región extracelular en el mecanismo de adhesión es desconocida. La
adhesión celular a través de cadherinas tiene un papel importante en procesos fisiológicos como la morfogénesis, la estabilización y diferenciación de los tejidos, y el establecimiento de la polaridad en los tejidos. El conocimiento del mecanismo estructural de
la adhesión a través de cadherinas es importante para entender cómo estas moléculas regulan interacciones que son importantes para el desarrollo del organismo. En este trabajo se revisarán las caracterı́sticas estructurales de las cadherinas, ası́ como los diversos modelos moleculares que se han propuesto para la adhesión celular a través de cadherinas.
Aspectos estructurales
Una molécula de cadherina está formada por tres regiones: la región extracelular que contiene un grupo amino, por lo tanto, también se le conoce como amino-terminal (N-terminal). Esta región contiene los sitios que determinan la especificidad de la
molécula para unirse a otras moléculas y los encargados de la unión de calcio. Inmediatamente después
del N-terminal se encuentra la región transmembranal, que atraviesa la membrana celular. En el citoplasma de la célula se ubica la región intracelular o carboxi-terminal (C-terminal), esta región conecta a las cadherinas con los filamentos de actina del citoesqueleto, unión que es necesaria para estabilizar la adhesión intercelular dependiente de cadherinas (Figura 1).
Las cadherinas
Esta familia de moléculas de adhesión esta formada por más de 100 miembros que son divididos en 6
subgrupos: tipo I o clásicas, tipo II o atı́picas, desmocolinas, desmogleı́nas, protocadherinas y cadherinas flamingo. Las primeras que se descubrieron y
en las cuales se han realizado los principales estudios son las cadherinas clásicas. Este grupo esta for-
Figura 1. Estructura de una molécula de cadherina
Región Extracelular
La región extracelular de la cadherina está constituida por cinco dominios (Figura 2), nombrados desde
EC1 que es el más alejado de la membrana o tam30
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bién llamado distal, hasta EC5 que es el más cercano a la membrana o proximal. Los primeros estudios estructurales sobre la región extracelular propusieron que esta región tenia una forma recta (Figura 2a). Sin embargo, a partir de la utilización de
nuevas técnicas de biologı́a molecular, se logró establecer que la estructura de esta región se encuentra curveada de tal forma que el eje longitudinal
de EC1 se observa perpendicular al eje longitudinal del EC5 (Figura 2b). Cada uno de estos dominios (EC1 hasta EC5) está formado por aproximadamente 100 aminoácidos, incluyendo 10 aminoácidos que participan en la unión entre dominios. En esta unión interdominios se encuentran tres sitios responsables de la unión del calcio. La unión del calcio a la región extracelular de la cadherina tiene
un efecto de protección contra la degradación por
enzimas.
Figura 2. Estructura de la región extracelular de la cadherina: (a) recta, (b) curveada.
Cadherina-cadherina: mecanismo de adhesión
Adhesión Homofı́lica
Una caracterı́stica importante de las cadherinas es su
capacidad para unirse a moléculas de adhesión celular idénticas, que se encuentran en células vecinas, por ejemplo: cadherina-E con cadherina-E, proceso conocido como adhesión homofı́lica. Aunque se
ha establecido que la región extracelular tiene un papel importante en la adhesión homofı́lica, las estructuras involucradas en este proceso no son totalmente conocidas.
Base estructural de la Adhesión Homofı́lica
El análisis estructural de la región extracelular de
la cadherina-E y N a través de resonancia magnética nuclear y de rayos X permitieron establecer la ba-
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se estructural de la adhesión homofı́lica entre cadherinas. La existencia de dos tipos de interacciones: lateral o cis y de adhesión o trans, durante la formación de uniones dependientes de cadherina fue uno
de los primeros avances en el conocimiento del mecanismo estructural de la adhesión homofı́lica.
Dı́meros Laterales
Uno de los primeros eventos que ocurren en la formación de los sitios de unión entre cadherinas es la interacción lateral entre dos moléculas que se encuentran en la misma membrana celular, conocidos como dı́meros laterales o cis (Figura 3).
Figura 3. Dos moléculas de cadherina adyacentes se unen
para formar los dı́meros laterales.
Los dı́meros laterales se forman a través de una interacción entre el triptofano-2, segundo aminoácido de una molécula de cadherina, con una cavidad que se encuentra en otra molécula de cadherina adyacente, interacción que es de carácter hidrofobico. Una caracterı́stica importante de esta interacción es la independencia del calcio para que se lleve a cabo.
Dı́meros de Adhesión
Las cadherinas muestran su actividad de adhesión
celular a través de la formación de interacciones o
dı́meros de adhesión (trans) entre moléculas que se
encuentran en células opuestas (Figura 4). El mecanismo para la formación de los dı́meros de ad-
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hesión no es conocido totalmente. Algunos modelos proponen la participación exclusiva del dominio
EC1, mientras que otros modelos sugieren la participación de más dominios (Figura 5).
Figura 5. Modelos estructurales propuestos para el mecanismo de adhesión entre cadherinas.
Figura 4. Moléculas de cadherina de una célula se unen
con otras moléculas de cadherina de una células vecina
para formar los dı́meros de adhesión o trans.
El modelo dependiente de EC1 involucra un intercambio de 6 residuos de aminoácidos altamente conservados de este dominio, conocidos como “armadillo de adhesión” y una “bolsa receptora” en el dominio EC1 de la otra molécula de cadherina. Para formar los contactos adhesivos, la secuencia “armadillo de adhesión” de una molécula de cadherina interactúa con la bolsa receptora en EC1 de otra
molécula de cadherina que se encuentra en una célula
vecina.
Modelos para la adhesión a través
de cadherinas
Un gran número de investigaciones han sido realizadas para tratar de determinar las bases estructurales y moleculares relacionados con los eventos de adhesión mediadas por cadherinas.
Estas investigaciones incluyen varios estudios basados en interacciones célula-célula, análisis mutagénico, inmunoprecipitación seguida por análisis de sedimentación, microscopia electrónica (EM), medición
de fuerzas dependientes de la distancia, estudios estructurales de alta resolución (resonancia magnetica nuclear y rayos X) y una combinación de estas
técnicas.
Varios modelos moleculares han sido propuestos para explicar la adhesión entre cadherinas (Figura 5):
a) Modelo propuesto para las interacciones de cadherinas antes de que las imágenes de alta resolución estuvieran disponibles. Este modelo asume una forma elongada para la región extracelular de cadherina e interacciones homofı́licas entre dominios extracelulares 1 (EC1) de
cadherina.
b) El modelo zipper o de cierre, es descrito en la
primera estructura de rayos X de la región extracelular de la cadherina-N. Dos modos de interacción homofı́lica son observados en el cristal; dı́meros cis que forman un cierre (zipper)
junto con otros dı́meros de la célula adyacente a través de interacciones trans. Esta interacción es mediada por triptofano-2.
c) Modelo propuesto para las interacciones de cadherina a partir de la estructura cristalina del
cadherina-C.
d) Modelo propuesto para las interacciones
a través de cadherinas derivadas de estudios de medición de fuerza dependientes de la distancia entre regiones extracelulares de cadherina-C. En contraste a otros modelos, este propone las interacciones trans donde participan más de 2
dominios.
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Conclusiones
La adhesión celular a través de cadherinas tienen
una participación importante en la regulación de varios procesos celulares, necesarios para el desarrollo del organismo. Se ha establecido que las cadherinas se adhieren a través de un mecanismo homofı́lico, es decir, entre cadherinas del mismo tipo. Sin embargo, el conocimiento de las bases estructurales de
este mecanismo es escaso y en algunos casos contradictorio. Con la obtención de imágenes más detalladas de la región extracelular han empezado a
esclarecerse las bases estructurales de este modelo.
Ahora, se sabe que ocurren dos tipos de interacciones, conocidas como cis y trans, y que se forma una
estructura conocida como zipper o cierre entre las
moléculas de cadherina que se encuentran en células
opuestas.
4. Koch A. W., Bozic D., Pertz O., y Engel J.
“Homophilic adhesion by cadherins”. Curr Opin
Struct Biol. v. 9(2), p. 275-81 (1999).
Agradecimientos
Al CONACYT por el apoyo otorgado (153054) para
la realización de este trabajo.
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