TEMA 13: HETEROCICLOS DE SEIS MIEMBROS CON DOS HETEROÁTOMOS Introducción. # Resultado de sustiuir un CH de la piridina por un N N N # Aspectos generales: - Se mantiene la aromaticidad - Disminuye la reactividad frente a electrófilos - Disminuye la basicidad N N N H pKa mayor menor acidez N N H pKa menor mayor acidez N N N + H+ pKa = 5.23 N más básico N + N + H pKa = 2.24 menos básico Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez 1 TEMA 13: HETEROCICLOS DE SEIS MIEMBROS CON DOS HETEROÁTOMOS Introducción. # Importancia: Timidina, Uracilo, Citosina, Adenina, Guanina O O NH N H NH2 NH O N H O NH2 N H N N H O N N N N HN H2N N H N N N N N CINOLINA N N FTALAZINA N QUINAZOLINA N N NAFTIRIDINA O N QUINOXALINA N N N N PTERIDINA Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez 2 TEMA 13: HETEROCICLOS DE SEIS MIEMBROS CON DOS HETEROÁTOMOS Carácter aromático. Carácter aromático N N N N N N Energía aromática calculada: benceno (118 kJ), piridina (107 kJ), pirimidina (104 kJ), pirazina (103 kJ) 1.375 Longitudes de enlace C-C 1.48; C-N 1.45; N-N 1.41 C=C 1.34; C=N 1.27; N=N 1.23 # RMN-1H H 7.52 H 9.17 N N 1.393 1.340 1.393 N 1.341 1.403 1.340 N N 1.330 7.36 H N 1.339 N H 8.78 N N N N H 9.26 N H 8.60 Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez 3 TEMA 13: HETEROCICLOS DE SEIS MIEMBROS CON DOS HETEROÁTOMOS Diazinas: Piridazinas, Pirimidinas, Pirazinas # Sin lugar a dudas las más importantes de las diazinas son las pirimidinas. No solo las bases pirimidínicas, también en fármacos y sustancias de interés R R O O Barbitúricos Cl NH2 NH N H Pirimetamina (antimalárico) Et O N N NH2 NH2 MeO N MeO OMe N NH2 Trimetroprin (antimalárico) Minoxidilo (Vasodilatador) N H2N N NH2 O Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez 4 TEMA 13: HETEROCICLOS DE SEIS MIEMBROS CON DOS HETEROÁTOMOS Síntesis. # Retrosíntesis R3 R3 R2 2 R 1 R N R R1 R2 N N 4 R3 O NH R4 O R1 NH2 HN O R4 X X Y Y En medios ácidos o básicos Ph Ph NH O Ph O H2N NaOH Ph N Ph N Ph R1, R2, R3, R4 -- pueden ser de naturaleza muy diversa Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez 5 TEMA 13: HETEROCICLOS DE SEIS MIEMBROS CON DOS HETEROÁTOMOS Síntesis. dielectrófilo-- pueden ser otros diferentes de las 1,3-dicetonas X Y dinucleófilo-- pueden ser otros diferentes de la amidina Ejemplos, incluyendo la síntesis de las bases pirimidínicas O COOEt COOEt NH2 H2N NH2 200ºC O N H O NH CHO N Ph N NaOEt CHO O N H H NH2 C N NH2 EtO NH2 OEt H2N N H O H2N NH2 O H O N O H N O NH2 H2N S N H N HCl EtOH calor N H S O NH H3PO4 80ºC O NH2 O COOH N NaOBu O COOH H2N NH2 O NH H3PO4 80ºC Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez N H O 6 TEMA 13: HETEROCICLOS DE SEIS MIEMBROS CON DOS HETEROÁTOMOS Síntesis. CHO CHO NH2 N HCl O EtOH OH NH HN O O N H2N N H O mecanismo O O NH2 HN O HN O N NH2 N O O NHR NH2 HCOOH N N R O HO N N O N N O # Otras diazinas por métodos fáciles de deducir # Otras aproximaciones sintéticas NH2 H R NH2 O R R NH2 O R NH2 O N NH2 O N Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez 7 TEMA 13: HETEROCICLOS DE SEIS MIEMBROS CON DOS HETEROÁTOMOS Reactividad Sustitución electrofílica de pirimidonas -- La pirimidina está desactivada para la SEA por la existencia de dos N "tipo piridina" -- Como en el caso de la piridina los derivados carbonílicos (tipo piridona) sí dan la SEA en 5, donde menos afectan los N -- También pueden activarse como N-oxidos -- Otra forma de favorecer la reacción es por la presencia de sustituyentes activantes (p.ej. -NH2). Ambas activaciones (CO y NH2) se dan en el uracilo -X Reactivo Electrófilo O O NH N H O X NH N H O -NO2 -Br -Cl -F -SO2Cl -CH2-NMe2 -CH2Cl HNO3 Br2, H2O NCS, HOAc F2, HOAc ClSO3H CH2O/Me2NH CH2O/HCl NO2+ Br+ Cl+ F+ +SO2Cl CH2=N+Me2 +CH2Cl Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez 8 TEMA 13: HETEROCICLOS DE SEIS MIEMBROS CON DOS HETEROÁTOMOS Reactividad Además pueden actuar como electrófilos los nitrógenos, p. ej. en la acilación O O NH N H RCOX NH O N R O O Sustitución nucleofílicas -- Los sustituyentes en 2, 4 y 6 que pueden actuar como grupos salientes son desplazados por nucleófilos -- El desplazamiento es consecuencia de la estabilización de los N "tipo piridina" respecto de la carga negativa del intermedio Y- N N X N N N X N Y X N Y X N Y N N Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez Y 9 TEMA 13: HETEROCICLOS DE SEIS MIEMBROS CON DOS HETEROÁTOMOS Reactividad Cl OMe NaOMe N Cl N MeOH N OMe Cl N NH3 N KCN N N SO2Me DMF N H N N NH2 O MeOH 100ºC N N H O CN Los cloroderivados se preparan fácilmente a partir de los compuestos carbonílicos O Cl NH N POCl3 NH2 N N NH3 N N Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez 10 TEMA 13: HETEROCICLOS DE SEIS MIEMBROS CON DOS HETEROÁTOMOS Problemas 1) Proponer la estructura de los compuestos indicados O H N ¿¿ A ?? O NH O H N N S N H H2N O HCl ¿¿ C ?? - (Ph-CH2-Cl) Ph N POCl3 ¿¿ E ?? N Ph N H N H N N Cl N O Ph NH2 NH2 O O N H N NH3 Ph Ph NH2 HN O NH2 N O O ¿¿ B ?? NH2 NH N NH2 NH N O NC O O NHCH3 N H ¿¿ D ?? HCOOH ¿¿ B ?? NH2 2) Completar los esquemas siguientes Ph Ph Ph Ph Ph CHO-COOH H2N HCOOEt O NaOEt/NaOH O O NH2 H N 2 Ph A O O EtOH 80ºC NaOH C E pTsOH H2N-NH2 H 2N pTsOH POCl3 O D F B POCl3 POCl3 PCl5 KCN DMF Pd(PPh3)4 Ph Cl Ph Ph N Ph N Ph N Ph N N N Cl CN Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez 11 TEMA 13: HETEROCICLOS DE SEIS MIEMBROS CON DOS HETEROÁTOMOS Problemas 3) Proponer la estructura del compuesto X Cl NH2 OCH3 MeOOC OH COOMe NaOH / MeOH HN H I C11H10N2O4 POCl3 NaOMe / MeOH RMN-1H de X: 3.81 (3H,s); 6.35 (1H,dt,J=8.0 y 2.4); 6.45 (1H,t,J=2.4); 6.65 (1H,dt,J=8.0 y 2.4); 7.23 (1H,t,J=8.0); 8.69 (1H,s) X C11H8Cl2N2O2 4) La síntesis de adenina marcada con 15N puede realizarse de acuerdo con el siguiente esquema COOH N N H NH4NO3 C4H3N3O4 NH3 C4H4N4O3 H2 / Pd ¿ En que posiciones aparecerá el N marcado en cada caso, si se emplean como reactivos de nitrógeno marcado 15N cada una de las sustancias siguientes? -- (a) NH415NO3 -- (b) 15NH4NO3 -- (c) 15NH3 -- (d) 15NH4OH HC(OEt)3 C4H6N4O POCl3 NH2 N N H N C5H4N4O NH4OH N Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez 12