Rev Fed Arg Cardiol. 2013; 43(1): 3-5 Los articulos de opinión representan la Artículo de Opinión opinión de los autores, no necesariamente las del Comité Editorial de la Revista FAC. Falla cardíaca con ritmo sinusal: ¿anticoagular?, ¿por qué? Heart failure with sinus rythm: anticoagulation?, why? Héctor Luciardi Hospital Centro de Salud “Zenón J Santillán”. Facultad de Medicina. UNT. I N F O R M A C I Ó N D E L A RT í C U L O Recibido el 15 de enero de 2014 Aceptado el 31 de enero de 2014 Publicado Online el 31 de marzo de 2014 El autor declara no tener conflictos de interés Versión Online: www.fac.org.ar/revista La insuficiencia cardiaca ha sido reconocida como un estado protrombótico o hipercoagulable. Con frecuencia ocurren eventos trombóticos en los pacientes con falla cardíaca, eventos que pueden ser precipitados por distintos mecanismos que involucran a los componentes de la clásica tríada de Virchow: anormalidades de las paredes vasculares, sangre vulnerable y anormalidades del flujo sanguíneo1. Se reconoce el aumento de riesgo de accidente cerebrovascular y tromboembolismo en los pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) y fibrilación auricular (FA), menos claro es el nivel de riesgo tromboembólico en los pacientes con IC sistólica en ritmo sinusal. Existe suficiente evidencia sobre la reducción de accidente cerebrovascular en los pacientes con IC en tratamiento con warfarina, sin embargo en pacientes con IC en ritmo sinusal los datos disponibles sugieren que el riesgo de sangrado mayor eclipsa el beneficio de la terapéutica antitrombótica2. El tromboembolismo venoso (TEV), el ictus cardioembólico y la muerte súbita ocurren hasta en un 30% de los pacientes con IC y contribuyen de manera importante a la alta morbimortalidad global observada3. En un análisis del SCD-HeFT (Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial), con un seguimiento promedio de 45.5 meses, la tasa de tromboembolismo fue 3.4%, con un incremento 4 veces mayor en presencia de severo deterioro de la función ventricular (FV) 4. A la luz de la evidencia de los estudios clínicos aleatorizados disponibles a la fecha, ¿por qué anticoagular?5. Si bien la activación plaquetaria está presente en la falla cardíaca, en la actualidad no se dispone de ningún ensayo clínico aleatorizado que responda sobre la conveniencia del tratamiento antiplaquetario en los pacientes con IC. Su indicación está condicionada por la presencia de enfermedad vascular concomitante. Es limitada la información que surge de los principales estudios de IC (SOLVD, CONSENSUS-II) sobre la relevancia de la terapéutica antitrombótica en pacientes con fracción de eyección reducida y ritmo sinusal, condición prevalente en la práctica actual. En el estudio piloto WASH (Warfarin/Aspirin Study in Heart Failure), los resultados generales del estudio argumentaron en contra del beneficio de la terapia antiplaquetaria en pacientes con IC para prevenir eventos tromboembólicos. No se observaron diferencias en la tasa de eventos entre los grupos de tratamiento al analizar el objetivo primario compuesto de muerte, infarto de miocardio (IM) no fatal o ictus no fatal6. El estudio HELAS (HEart failure Long-term Antithrombotic Study), finalizado prematuramente debido al lento ritmo de inclusión de pacientes, tuvo resultados similares al estudio Autor para correspondencia: Héctor L. Luciardi. Laprida 554. (4000) Tucumán, Argentina. e-mail: hectorlucasluciardi@gmail.com 4 H. Luciardi / Rev Fed Arg Cardiol. 2013; 43(1): 3-5 WASH7. El estudio WATCH (Warfarin and Antiplatelet Therapy in Chronic Heart Failure) también fue interrumpido prematuramente por el lento enrolamiento. Al igual que en estudios previos, no hubo diferencia en el objetivo primario compuesto de muerte, accidente cerebrovascular no fatal o IM no fatal8. En el estudio WARCEF (Warfarin versus Aspirin in patients with Reduced Cardiac Ejection Fraction), el de mayores dimensiones realizado a la fecha, no hubo diferencias significativas, en el objetivo primario compuesto de muerte, accidente cerebrovascular isquémico o hemorragia intracerebral, entre los grupos de tratamiento. Con la aplicación del modelo de Cox, hubo una tendencia marginal a favor de beneficio con la terapia con warfarina9. En uno de los objetivos secundarios del estudio WARCEF, como en el estudio WATCH, hubo una reducción significativa del accidente cerebrovascular isquémico con la terapia con warfarina en comparación con aspirina (0.72% vs 1.36%/año; HR: 0.52, 95% CI: 0.33-0.82, p = 0.005), pero con una frecuencia significativamente mayor de eventos hemorrágicos mayores (5.8% vs 2.7%; OR: 2.2, 95% CI: 1.42-2.47, p<0.001). El enrolamiento se interrumpió después de 2305 pacientes en lugar de los 2.860 planificados, lo que redujo el poder del estudio del 89% al 69%.para testear la hipótesis primaria del mismo. En un análisis de subgrupos del estudio WARCEF, publicado recientemente, se informó una reducción del 37% en la incidencia del objetivo primario (HR: 0.63, 95% CI: 0.48 a 0.84, p = 0.001) en pacientes <60 años de edad, en comparación con la ausencia de beneficio observado en los mayores de 60 años10. La terapia anticoagulante ofrece clara evidencia de prevenir el “stroke”, probablemente embólico en pacientes con insuficiencia cardiaca y severo deterioro de la función sistólica, pero la tasa de accidente cerebrovascular es demasiado baja como para justificar el uso clínico rutinario de warfarina en la mayoría de los pacientes con insuficiencia cardíaca, a la luz del incremento del riesgo de sangrado11. Los 4 estudios clínicos randomizados previamente citados presentaban importantes limitaciones: 1) no se completó el enrolamiento previsto, por lo que el poder de todos estos estudios fue insuficiente para testear la hipótesis propuesta; 2) hubo administración heterogénea de drogas, variabilidad manifiesta en la etiología de la IC subyacente y fueron diversas las definiciones del objetivo primario compuesto; y 3) los estudios WATCH y WARCEF carecían de grupo placebo / control para evaluar la eficacia real de la terapia antitrombótica2. Un reciente meta-análisis de los 4 estudios clínicos aleatorizados referidos 12, que incluyó 4378 pacientes con IC crónica y deterioro de la función ventricular en ritmo sinusal, reportó que el beneficio general por el empleo de warfarina en esta población estaría compensado por el incremento del riesgo de sangrado (la hemorragia mayor se duplicó, pero fue rara la hemorragia intracraneal), con una reducción del 41% de los distintos tipos de accidente cerebrovascular (RR: 0.59, 95% CI: 0.41-0.85, p = 0.004), sin diferencias en mortalidad cualquiera fuese la causa, hospitalización por IC e IM no fatal. En otro meta-análisis13 que incluyó la misma población de pacientes, el número necesario para reducir 1 accidente cerebrovascular con warfarina fue 61, y el número necesario para ocasionar daño (hemorragia mayor) con este antagonista de la vitamina K fue 34. En el registro REDINSCOR (Red de Investigación Clínica y Básica en Insuficiencia cardiaca) no hubo diferencias significativas en mortalidad total o en stroke, pero si hubo reducción del objetivo primario compuesto (muerte cardiaca, trasplante cardíaco, revascularización coronaria y hospitalización cardiovascular) en el análisis multivariado (HR: 0.74, 95% CI: 0.56 to 0.97, p = 0.03) 14. Sólo hay 2 ensayos clínicos en curso en pacientes con IC (NCT01877915 - COMMANDER HF con Rivaroxaban 2.5 mg bid; y NCT01765400 con prasugrel vs clopidogrel) que incluyen a los nuevos antiagregantes plaquetarios y anticoagulantes orales. Teniendo en cuenta la ausencia de beneficio global del tratamiento con warfarina sobre las tasas de muerte y accidente cerebrovascular, con incremento en el sangrado mayor, no obstante la posible reducción del ACV isquémico, en la actualidad no existe una razón de peso para utilizar warfarina de forma rutinaria en todos los pacientes con IC en ritmo sinusal15. Hasta disponer de más pruebas, la decisión clínica para el tratamiento con anticoagulantes orales, de los pacientes con IC en ritmo sinusal, se deberá tomar sobre la base del análisis individual de cada paciente, con un apropiado balance riesgo / beneficio del tratamiento anticoagulante, especialmente en el grupo de pacientes de alto riesgo 15. La anticoagulación es una posibilidad terapéutica a considerar en grupos determinados de pacientes con IC: con fracción de eyección severamente deprimida, con tromboembolismo previo (accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, TEV), con trombo intracardíaco de reciente diagnóstico, y en insuficiencia cardíaca derecha con hipertensión pulmonar; teniendo presente que es limitada la evidencia que sostiene su empleo. Se requieren datos más concluyentes que determinen la relación riesgo-beneficio a largo plazo15. Los scores de riesgo CHADS2 y HAS-BLED pueden ser útiles en la selección de pacientes en futuros estudios de terapéutica antitrombótica en el escenario de la IC con ritmo sinusal. BIBLIOGRAFÍA 1. Zannad F, Stough WG, Regnault V, et al. Is thrombosis a contributor to heart failure pathophysiology?. Possible mechanisms, therapeutic opportunities, and clinical investigation challenges. Int J Cardiol 2013; 167 (5): 1772–82. 2. Gurbel PA, Tantry US. Antiplatelet and anticoagulant agents in heart failure. Current status and future perspectives. J Am Coll Cardiol HF 2014; 2: 1-14. H. Luciardi / Rev Fed Arg Cardiol. 2013; 43(1): 3-5 3. Witt BJ, Gami AS, Ballman KV, et al. The incidence of ischemic stroke in chronic heart failure: a meta-analysis. J Card Fail 2007; 13: 489-96. 4. Freudenberger RS, Hellkamp AS, Halperin JL, et al. SCD-HeFT Investigators. Risk of thromboembolism in heart failure: an analysis from the Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial (SCD-HeFT). Circulation 2007; 115: 2637-41. 5. Luciardi H, Berman S, Lobo Márquez L, et al. Terapéutica Antitrombótica en la falla cardíaca con ritmo sinusal. Arch Cardiol Mex 2014, in press. 6. Cleland JGF, Findlay I, Jafri S, et al. The Warfarin/Aspirin Study in Heart Failure (WASH): a randomized trial comparing antithrombotic therapies for patients with heart failure. Am Heart J 2004; 148: 157-64. 7. Cokkinos DV, Haralabopoulos GC, Kostis JB, Toutouzas PK. Efficacy of antithrombotic therapy in chronic heart failure: the HELAS study. Eur J Heart Fail 2006; 8: 428-32. 8. MassieBM,Collins JF,AmmonSE, et al.,WATCHTrial Investigators. Randomized trial of warfarin, aspirin, and clopidogrel in patients with chronic heart failure: the Warfarin and Antiplatelet Therapy in Chronic Heart Failure (WATCH) trial. Circulation 2009; 119: 1616-24. 9. Homma S, Thompson JLP, Pullicino PM, et al, WARCEF Investigators. Warfarin and aspirin in patients with heart failure and sinus rhythm. N Engl J Med 2012; 366: 1859-69. 5 10.Homma S. Warfarin versus aspirin in patients with reduced cardiac ejection fraction (WARCEF) trial. Paper presented at: Heart Failure Society of America 2012 Scientific Meeting; September 10, 2012; Seattle, WA, USA. 11.Eikelboom JW, Connolly SJ. Warfarin in heart failure. N Engl J Med 2012; 366: 1936-8. 12.Hopper I, Skiba M, Krum H. Updated meta-analysis on antithrombotic therapy in patients with heart failure and sinus rhythm. Eur J Heart Fail 2013; 15: 69-78. 13.Kumar G, Goyal MK. Warfarin versus aspirin for prevention of stroke in heart failure: a meta-analysis of randomized controlled clinical trials. J Stroke Cerebrovasc Dis 2013; 22: 1279-87. 14.Avellana P, Segovia J, Ferrero A, et al. Anticoagulation therapy in patients with heart failure due to systolic dysfunction and sinus rhythm: analysis of REDINSCOR registry. Rev Esp Cardiol 2012; 65: 705-12. 15.McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, et al, ESC Committee for Practice Guidelines. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail 2012; 14: 803-69.