8. Desarrollo-clinico-Dolores Ochoa

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V EDICIÓN LA BUENA PRÁCTICA CLÍNICA EN LOS
ENSAYOS CLÍNICOS
7 - 8 de ABRIL de 2015
DESARROLLO CLÍNICO DE LOS
MEDICAMENTOS
Dra. Dolores Ochoa Mazarro
Servicio de Farmacología Clínica
Hospital Universitario de la Princesa
ETAPAS EN EL DESARROLLO DE LOS
NUEVOS FÁRMACOS
•
Investigación (descubrimiento): investigación
básica para el avance del conocimiento científico,
que puede o no estar encaminada a objetivos
comerciales específicos
•
Desarrollo: actividades técnicas utilizadas en la
traducción de los hallazgos de la fase de
descubrimiento en productos o procesos.
DESCUBRIMIENTO DE FÁRMACOS
Dianas terapéuticas
Origen de los compuestos
Librerías químicas
Colecciones de compuestos históricos
Librerías de productos naturales
Librerías combinatorias
Remedios tradicionales
Conocimiento empírico de la
fisiopatología.
Síntesis racional
Identificación estructural de
receptores y mediadores.
Hebra complementaria de
oligonucleótidos
Genómica
Estudios de cribado farmacológico
Selección de candidatos
Desarrollo del fármaco
SELECCIÓN DE FÁRMACOS A
DESARROLLAR






Patologías con tratamientos pero con posibilidades de mejora:
 Insuficiencia cardíaca
 Hipertensión
 Asma
Patologías sin tratamiento (o de baja eficacia)
 Enfermedades neurológicas crónicas
 Enfermedad de Alzheimer
 Enfermedad neurona motora
Posibilidad de individualizar (determinar la población beneficiaria)
Potencial comercial
Demanda pública/pacientes
Patologías y poblaciones huérfanas
DESARROLLO DE FÁRMACOS
LA VIDA DE UN MEDICAMENTO
Publicación de la utilidad
terapéutica de una molécula
1987 Atorvastatina
20-25 años
Período de exclusividad por PATENTE
Desarrollo
preclínico y clínico
Autorización 1997
Venta exclusiva
DESARROLLO DE FÁRMACOS
•
Desarrollo preclínico:
•
•
•
•
•
•
Químico/Biológico
Farmacológico
Toxicológico
Farmacéutico
Desarrollo clínico
Comercialización
ESQUEMA DEL DESARROLLO DE FÁRMACOS
EL DESARROLLO CLÍNICO
CLASIFICACIÓN SEGÚN LOS OBJETIVOS
ESTUDIOS FASE I:
FARMACOLOGÍA
Objetivos

Estimación inicial de seguridad y tolerabilidad.



Farmacocinética:






Dosis máxima tolerada.
Naturaleza de las RAs observadas.
Absorción
Excreción
Distribución Metabolismo
Aspectos farmacéuticos.
Farmacodinamia.
PK-PD.
Interacciones.
En casos concretos estimación inicial de actividad terapéutica.
ESTUDIOS FASE I:
FARMACOLOGÍA
Población estudiada



Generalmente voluntarios sanos.
Ocasionalmente pacientes.
Número total: pocas decenas.
Diseño de los estudios




No controlados o controlados con la situación basal.
Controlados con placebo y enmascarados.
Dosis única - Dosis escalonadas - Dosis múltiple.
Parámetros utilizados:
–
–
–
Parámetros cinéticos
Parámetros dinámicos.
Reacciones adversas
Alteraciones analíticas.
Ocasionalmente parámetros clínicos
ESTUDIOS FASE II:
TERAPÉUTICOS EXPLORATORIOS
Objetivos





Determinación preliminar de eficacia en la indicación propuesta.
Determinación de la dosis y el régimen de tratamiento más adecuado
para la Fase III.
Evaluación de parámetros potenciales de evaluación.
Evaluación preliminar de seguridad en pacientes.
Ocasionalmente evaluación de farmacocinética/farmacodinamia en
pacientes.
Población estudiada



Pacientes con criterios de selección estrictos (muestra homogénea).
Grado de severidad de la enfermedad bien definida.
Número total: pocos cientos.
ESTUDIOS FASE II:
TERAPÉUTICOS EXPLORATORIOS







Diseño y análisis de los estudios
Ocasionalmente no controlados (fase IIa).
Diseños de búsqueda de dosis:
– Dosis escalonadas.
– Diseños de dosis-respuesta paralelos.
Controlados con placebo y enmascarados (fase IIb).
Duración corta.
Variables utilizadas:
– Intermedias.
– Parámetros farmacológicos de interés.
– Parámetros clínicos.
Análisis exploratorios.
Múltiples parámetros de evaluación.
ESTUDIOS FASE III:
TERAPÉUTICOS CONFIRMATORIOS
Objetivos


Demostrar/confirmar eficacia en la indicación propuesta.
Determinación final de la dosis y el régimen de tratamiento más
adecuado:
Dosis más adecuada.
– Dosis-respuesta.
– Intervalo de administración
–



Establecer el perfil de seguridad del fármaco.
Proporcionar una base adecuada para la evaluación de la relación
beneficio-riesgo que permita la comercialización.
Proporcionar una base comparativa de eficacia con alternativas
terapéuticas relevantes.
ESTUDIOS FASE III:
TERAPÉUTICOS EXPLORATORIOS
Población estudiada






Pacientes con criterios de selección representativos de la
población que padece la enfermedad (muestra heterogénea).
Pacientes con diferentes grados de severidad de la
enfermedad.
Pacientes con enfermedades concomitantes.
Uso en poblaciones especiales: ancianos, niños, etc.
Pacientes con fármacos generalmente utilizados en ese tipo de
población.
Número total: pocos miles.
ESTUDIOS FASE III:
TERAPÉUTICOS EXPLORATORIOS






Diseño y análisis de los estudios
Ensayos clínicos bien controlados que permitan establecer la
eficacia:
Placebo o control activo
Estudios de dosis-respuesta paralelos.
Duración prolongada, determinada por el tipo de patología y la
duración de uso previsible.
Estudios de seguridad.
Variables utilizadas:
Parámetros clínicos: Morbi-mortalidad
Calidad de vida
Análisis de confirmación: basados en un parámetro relevante de
evaluación
REQUISITOS A CUMPLIR
• Requisito legal: protegido por patente
• Exigencia de Calidad: Evaluación
química/galénica
• Cumplimiento de GMP, GLP, farmacopeas
• Drug Master File
• Demostración de seguridad y eficacia:
• Ensayos clínicos fase I-III
ASPECTOS A DEMOSTRAR PARA
AUTORIZACIÓN DE UN FÁRMACO

Eficacia del fármaco en la enfermedad de
interés:




Estudios frente a placebo.
Clara relación dosis respuesta.
Equivalencia terapéutica.
Seguridad:




Riesgos aceptables para el beneficio terapéutico obtenido tras
una exposición adecuada para el uso previsto en el uso clínico.
Perfil global de reacciones adversas por sistemas.
Reacciones adversas más frecuentes.
Reacciones adversas por gravedad.
ESTUDIOS FASE IV:
USO TERAPÉUTICO
Objetivos




Completar el conocimiento de la relación beneficio-riesgo en
la población general (efectividad).
Determinar la eficiencia del tratamiento.
Completar el conocimiento de la relación beneficio-riesgo en
la poblaciones especiales: ancianos, niños, embarazadas,
poblaciones de riesgo.
Identificar reacciones adversas de baja frecuencia.
Población estudiada


Poblaciones amplias de pacientes.
Número: miles
ESTUDIOS FASE IV:
USO TERAPÉUTICO
Diseño y análisis de los estudios










Estudios comparativos de eficiencia/efectividad.
Estudios metodológicamente sencillos (pragmáticos).
Estudios de morbi-mortalidad.
Estudios a largo plazo.
Diseño controlado, generalmente aleatorizado.
Estudios de parámetros de evaluación adicionales.
Estudios de utilización de medicamentos.
Estudios farmacoeconómicos.
Estudios epidemiológicos.
Ensayos clínicos aleatorizados.
TIPOS DE ENSAYOS CLÍNICOS
SEGÚN EL OBJETIVO DEL ESTUDIO

Explicativos
–
–
–
–
–
–
–
–
generar conocimiento de un
determinado tto.
fase I, II y III precoz
criterios restrictivos
muestra pequeña
muestra homogénea
condiciones distintas de
práctica habitual
variable de significado
biológico
análisis por protocolo

Pragmáticos
–
–
–
–
–
–
–
–
decidir la aplicación clínica
de un tto.
fase III tardía y IV
criterios laxos
muestra grande
muestra heterogénea
condiciones parecidas a la
práctica habitual
variable de significado
clínico
por intención de tratar
CONTROL DE CALIDAD DE LOS
ENSAYOS CLÍNICOS
• Aprobación por el CEIC y la AEMPS
• Cumplimiento de las normas de BPC
•
Procedimientos Normalizados de Trabajo
• Monitorización durante la realización
• Auditorias del promotor del estudio
• Inspecciones de la AEMPS
UNIDADES FASE I
Instalaciones y medidas de seguridad
(Ass. British Pharmaceutical Industry, 1989)
ubicación: hospitales, universidad, laboratorios
farmacéuticos, centros privados
fácil acceso a servicios de emergencia, cercanía a hospital
personal sanitario cualificado
farmacólogo clínico, médico experto en reanimación,
enfermera
procedimientos de emergencia y equipamiento
PNTs
desfibrilador, respirador, medicación de urgencias
servicios de apoyo: CEIC, laboratorio
archivo de documentación
UNIDAD DE ENSAYOS CLÍNICOS
Hospital Universitario La Princesa
INSTALACIONES

2 salas unidas con 12 sillones

control médico y control de enfermería

2 consultas con 1 sillón cada una

1 despacho-consulta con una camilla

2 baños

1 laboratorio de procesamiento de muestras
RECEPCIÓN
Zona de
hospitalización
Medidas de
seguridad
Procesamiento
de muestras
Equipo de trabajo
V EDICIÓN LA BUENA PRÁCTICA CLÍNICA EN LOS
ENSAYOS CLÍNICOS
7 - 8 de ABRIL de 2015
MUCHAS GRACIAS
Dra. Dolores Ochoa Mazarro
Servicio de Farmacología Clínica
Hospital Universitario La Princesa
mdochoa.hlpr@salud.madrid.org
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