43&WHwffifuffi %ffi Enfermedades de loshematíes y trastornos hemo ruágicos J o n C .A s t e t M D , P h D Origen y diferenciaciónde las células hematopoyéticas r"i,iri tll i iJ' i,. ; , Anemias por pérdida de sangre Hemorragia aguda Hemorragia crónica Anemias hemolíticas Esferocitosi s h ered ita ri a (EH) Enfermedad hemolítica debida a defectos enzimátícosde los hematíes: deficiencia de g Iucosa-6-fosfatodesh i d rog enasa Anemia drepanocítica Síndromes talasémicos Hem og Iobi n u ri a pa roxística noctu rn a Anem i a h em ol ítica a utoi n m u ne Anemia hemolítica oor traumatismo de los hematíes Anemias por disminución de la eritropoyesis Ane m i as m ega Io blásticas Anemia ferropénica Anemia de la enfermedad crónica Anemia aplásica Apl asia pu ra eritrocitari a Otras formas de insuficiencia medular ¡rq,ri-,ir.ii 1;.::tr,. i 1.,: Trastornoshemorrágicoscausadospor anomalíasde las paredesvasculares Hemorragiarelacionadacon disminución del número de plaquetas: trombocitopenia Púrpu ra trom bocitopénica i n m u ne (PTI) Púrpura trombocitopénica inmune aguda Trombocitopen i a i n d ucid a po r fárm acos: trombocitopenia inducida por heparina Trombocitopeníarelacionada con el VIH M icroa n g i o patías tro m bótica s: p ú rp u ra tro m bótica tro m bocitopén ica (PTT) v síndrome hemol ítíco-urém ico (SHU) Trastornoshemorrágicos relacionados c o n a n o m a l í a sf u n c i o n a l e s de las plaquetas Diátesishemorrágicarelacionada con anomalíasen los factores de coagulación Deficiencias del complejo factor Vlll-FvW Enfermedad de von Willebrand Hemofilia A (deficiencia de factor Vlll) Hemofilia B (enfermedad de Christmas, deficiencia de factor lX) Coagulaciónintravasculardiseminada (crD) 623 624 UNIDAD l l 6 ¡ E n f e r m e d a ddeess i s t e m aosr g á n i c o s en la hematopoyesis sehan T osórganosy tejidosparticipantes I--¡ dividido tradicionalmenteen tejidomieloide,quecomprende de ella (p. ej.,hematíes, la médulaóseay lascélulasprocedentes plaquetas,granulocitosy monocitos),y tejidolinfoide,compuesto por el timo, Iosganglioslinfaticosy el bazo.Estasubdivisiónesartificial en 1oque respectaa la fisiologíade lascélulashematopoyéque lasafectan.Por ejemplo,aunquela ticasy a lasenfermedades médulaóseano esel lugar donde seencuentranla mayoríade las célulaslinfoides maduras,constituyela fuente de las célulasmadre linfoides.De modo similar lasleucemiasmieloides,trastorde lascélulasmadremieloides,seoriginanen la nos neoplásicos pueblanelbazoy(enmenor médulaósea,perosecundariamente grado)los ganglioslinfáticos.Algunostrastornoseritrocitarios (anemiashemolíticas)sedebena la formaciónde autoanticuerpos,que significanun trastornoprimario de los linfocitos.Así pues>no esposibledibujar líneasnetasentrelas enfermedades queafectana lostejidosmieloidesy linfoides.A causade estadifide lostejidoshemacultad,nosotrosdividimoslasenfermedades topoyéticosen dos capítulosde forma algoarbitraria:en el pride los hematíesy las que mero estudiamoslas enfermedades y en el segundonos ocupamosde lasenafectana la hemostasia, fermedadesde los leucocitosy de los trastornosque afectande forma primariaal bazoy el timo. NORMAL normal sesalede La exposicióncompletade la hematopoyesis es nuestroámbito,peroel conocimientode ciertascaracterísticas de la sangre. útil paracomprenderlasenfermedades normaldelascélulas Desarrollo sanguíneas Lascélulasde la sangreaparecenprimero durantela tercerasemana de desarrolloembrionarioen el sacovitelino, pero estascélulas procedende una poblaciónde célulasmadreprimitivas limitadas a la producción de célulasmieloides.Todavíano estáclaro el oridefinitivasquedan lugar gende lascélulasmadrehematopoyéticas a lascélulaslinfoidesy mieloides.La mayoríadelos estudiossugieren su procedenciadel mesodermode la región intraembrionaria (AGM) I, pero también existenpruebas aortalgónadalmesonefros de un origendentro deun pequeñosubconjuntode célulasderivaIascélulas dasdel sacovitelino.Al tercermesde la embriogénesis, madreprocedentesde la AGM y/o del sacovitelino emigranal hi gado,que representael principal lugar de formación de células hastapoco antesdel nacimiento.A partir del cuarto sanguíneas mesdel desarrollo,Iascélulasmadreemigrana la médulaósea en esesitio.En el momentodel Daracomenzarla hematopoyesis parto,la méduladistribuidapor todo el esqueletoexhibeactividad y representa virtualmentela únicafuentede céluhematopoyetica, En los lactantesnacidosa término, la hematopoyelassanguíneas. sishepáticacaecon rapidez,ysólopersisteen focospequeñosdispersos,queseconviertenen inactivospocodespuésdelnacimiento. Hastala pubertad,la méduladistribuidapor el esqueletopermaneactiva.A los 18añossólolasvérteceroja y hematopoyeticamente bras,lascostillas,el esternón,el cráneo,la pelvisy lasregionesepifisariasproximalesdel húmero y el femur conservanmédularoja; la médularestanteseconvierteen amarilla,grasae inactiva.Así la mitad del espacio pues,en los adultossólo aproximadamente medulartotal participade forma activaen la hematopoyesis. de estasecuencia norSedebenresaltarvariascaracterísticas mal. Al nacer,la médulaconstituyeprácticamentela única fuente entreellaslos precursode todaslasformasde célulassanguíneas, resde linfocitos.En el lactanteprematurosonfrecuenteslos focos de hematopoyesisapreciablesen el hígadoy,raÍavez, en el bazo, los ganglioslinfáticos y el timo. La hematopoyesisextramedular postembrionariasignificativaesanormal en el lactantenacido a término. Al aumentarla demandade célulassanguíneasen el adulto,la médulagrasasepuedetransformaren médularoja activa.Por ejemplo,cuandofaltancélulasrojas(anemia),la médula puedeaumentarsu producciónde hematíes(eritropoyesis)hasta ochoveces.Si lascélulasmadremedularesy el microambienteson normalesy seencuentrandisponibleslos nutrientesnecesarios (p. ej.,cantidadesadecuadas de hierro,proteínas,vitaminas),Ia pérdidaprematurade hematíes(como ocurreen los trastornos los mecahemolíticos)sóloorigina anemiacuandosesobrepasan medulares.En esoscasospuedereapanismoscompensadores extramedulardentro del bazo,el hígadoe recerla hematopoyesis inclusolosganglioslinfáticos. üR;r ;Ln"jY trll-ERÉ[uüflr\ülün¡ {-fl H;vtAT$FffiYm"ü"lffi As nF $-Á*iüHr.[$ft-dhs Los elementosformesde la sangre-hematíes,granulocitos,monocitos,plaquetasy linfocitos- tienen un origen común desde pluripotencialesque ocupanel célulasmadrehematopoyéticas (Fig.l3- I ). La ápexde una jerarquíacompletade progenitores procedende parte de los datos que apoyan este esquema mayor en ratones,perosecreequela hematopoyesis estudiosrealizados humanaesmuy similar.La célulamadrepluripotencialda lugar a dostipos de progenitoresmultipotenciales:la célulamadrelinfoide común y la célulamadremieloidecomún.A su vez,la célula de las célulasT madrelinfoide común da lugar a precursores (pro-células B) y de lascélulas T), de lascélulasB (pro-células naturales>)2. No describimos aquí asesinas naturalkiller(<células linfoide,perovalela penaseñalar Iosdetallesde la diferenciación quelasdistincionesmorfológicasentrecélulaslinfoidesen varias son-sutiles en el mejor de los casos,En fasesde diferenciación de reconolos anticuerposmonoclonalescapaces consecuencia, de fasede diferenciaciónson ampliacerlos antígenosespecíficos menteutilizadosparadefinir subconjuntosde linfocitosnormales(Capítulo14).De la célulamadremieloidecomúnprocedenal capacesde difemenostrestipos de céIulasmadrecomprometida.r renciarsea lo largo de lasvíaseritroide/megacariocítica, eosinófiEn Ios análisisfuncionales,las la y granulocítica-macrofágicar. célulasmadrecomprometidassonllamadasunidadesformadoras de colonias(CFU),debidoa quecadaunapuededar lugara coloin vitro (ver Fig. 13-l). A partir de niasde progeniediferenciada las varias célulasmadre comprometidasse originan estadios morfológicaintermedios¡ en último término,los precursores de lascélulasdiferenciadas, como proeritromentereconocibles megacarioblastos, monoblastosy eosinofiblastos,mieloblastos, loblastos,quea su vezdanlugara la progeniemadura. Todavíasediscutenlascaracterísticas específicas de algunascé-. lulasrarassituadasen la partesuperiorde la jerarquíamostrada en la Figura 13-1.Existeacuerdosobreciertostemasgenerales Puestoque los elementossanque seaplicana la hematopoyesis. con guíneosmadurosson célulasterminalmentediferenciadas, En un períodode finito, debensersustituidasconstantemente. las célulasmadre no sólo debendiferenciarsesino consecuencia, unapropiedadimportantede lascéIulas tambiénautlrrenovarse, madre.Las célulasmadre pluripotencialesson las que tienen pero en condicionesnormayorcapacidadde autorrenovación, ytrastornos hemorrágicos de loshematíes 13 @ Enfermedades CAPíTULO ffif,iltxi:it;: U' llJ lll Ed <o >z al! fb ""tf#"s =o_ Jh J ¡ I J ñ:) I @ o trtb"pq/"ti";lan-l tr l¡J II rl-s I o fr (L TI o o UJ fr o I U' ff II J TU o I H fr_gg xm< f'Lñl -----T_---- recsFl OO CFU-M Itl ffiffiffi O CFU-G PFU-E lE --F CFU-Baso I lTrombopoyetinal leritropoyetinalI t tl tl tl l-'';;'ll -t-- II Ittl I Pro-NK Pro-T l r L - 1 5| I r L - 7| ttl eee CFU-Mega -r-rT Pro-B 9Mega,/Baso CFU-G/M CFU-Eo ffi 4-l l-r , lev-csrI ffi ffi U) "1ff#i'-ffi I I I F r t 3 LI l:lsl= lsl*l. lll rrl lll ffiO ffi ffiOO ÉFE óóo fEoo -o U) fE l o o) fl J .lll Eosinofiloblasto I Monoblasto ll Mieloblasto Megacarioblasto ,l,tl Proer¡troblasto Basofiloblasto lll ffi. o@ @@ffi @ ryp@ Eosinófilo Monocito/ macrófago Leucocitos Plaouetas polimorfonucleares Eritrocito Basófilo Célula CélulaNK olasmática CélulaT FCM:factor de las célulasmadre; Flt3L:ligando Flt3;GM-CSF:factor estiFIGURA13-1 Diferenciaciónde las célulashematopoyéticas. M-CSF:factor estimuladorde las coloniasde macrófagos;G-CSF:factor estimulamulador de las coloniasde granulocitos-macrófagos; dor de las coloniasde granulocitos.(Modificadode WyngaardenJB, et al [eds]:CecilTextbookof Medicine,19th ed. Philadelphia,WB Saunders, 1992,p. 820.1 626 UNIDAD l l @ E n f e r m e d a ddeess i s t e m aosr g á n i c o s malesla mayoríade ellasno estánen el ciclo celular.Conforme progresala diferenciaciónde líneasparticulares,la capacidadde autorrenovaciónselimita, pero una fracciónmayor de células comprometidassedividen activamente.Por ejemplo,pocascélulas madre mieloidescomunesseencuentrannormalmenteen de de lasCFU-GM (precursoras ciclo celular,pero hastael 500/o los granulocitosy los macrófagos)seestándividiendode forma activa.Estosugierequelos compartimentosde célulasdiferenciaprincipalmentepor célulasmadrede linaje dasson reabastecidos morfológicamente restringido.Aunquelosprimerosprecursores (p. ej.,mieloblastos o proeritroblastos) tambiénproreconocibles y finalmente liferande forma activa,no puedenautorrenovarse, y <muere>. Asípues,por definición, todasuprogeniesediferencia de célulasmadre. no tienenlaspropiedades Muchostrastornosde la médula,entre ellosla insuficiencia medular (anemiasaplásicas)y lasneoplasiashematopoyéticas (p. ej.,leucemias), por disfunciónde lascélulasmasoncausados existegran interéspor los mecanismos dre.En consecuencia, de las fisiológicosqueregulanla proliferacióny la diferenciación En esosprocesos participanfactoressoiubles célulasprogenitoras. entrelascélulasde 1aestromay lashematopoyétie interacciones casen la médulaósea.Entrelos factoresde crecimientohematopoyéticos,algunos,como el factorde lascélulasmadre(llamado tambiénligandoc-KIT) y el ligandoFLT3,actúansobrecélulas Otros,comoel factorestimuladordelascomadremuy precoces. (GM-CSF),actúansobrelas loniasde granulocitos-macrófagos estánsiendousados CFU-GM.Algunosfactoresrecombinantes entreelloseritroactualmenteparaestimularla hematopoyesis, poyetina,GM-CSRG-CSFy trombopoyetina. Lascélulasmadrederivadasde la médulaóseatienenun númeAunqueresidenprincipalmente sorprendente. ro de propiedades en la médula,un subconjuntocirculanormalmentepor la sangre ocurreen la médula,debidoa quesu periférica.La hematopoyesis favoreceel alojamiento,la supervimedio ambienteespecializado delascélulasmadre,y no porquelascévenciay la diferenciación lulasmadreesténlimitadasa esesitio.El alojamientode lascéluhace lasmadre,queconllevamoléculasde adhesiónde superñcie, posibleel trasplantede médulaóseasimplementeinfundiendo célulasmadredonantesen la sangreperiférica.Aún másnotable, las célulasmadrecirculantesprocedentesde la médulapueden <sembrar>otros tejidosy transformarsetambién en células EI mejor caracterizadoy más ampliamente no hematopoyéticas. de esos<destinos> alternativos esla diferenciación delas aceptado de lascélulasendoteliacélulasmadremedularesen precursores que a su vez danlugar a célulasendoteles (hemangioblastos)4, no essorprendente, dadala íntima relación liales.Estacapacidad y el sistemacardiovascular. funcionalde los elementossanguíneos en el desarrollodelascéluDe hecho,muchosgenesparticipantes participantambién en el desarrollode los lashematopoyéticas Estudiosmáscontroy lascélulasendoteliales. vasossanguíneos vertidossugierenque las célulasmadrederivadasde la médula óseatambién sepuedendiferenciaren hepatocitos,célulasde los célulasendoconductosbiliares,miocardio,músculoesquelético, en neuronast'0. Otrasexplicateliales,glíae inclusodirectamente cionesde estosresultados,como la fusión de las célulasmadre medularescon esosotrostipos de célulasmaduras,o la contamicon otrostipos de célunaciónde célulasmadrehematopoyéticas lasmadreo',todavíano sehan excÍuido(CapÍtulo3).A pesarde todo,seesperaquelascélulasmadrederivadasde la médulatenganplasticidadsuficienteparapermitir su usoen unavariedadde en célulasmadre. terapiasbasadas Anatomíade la médulaósea.La médulaóseaproporcionaun microambienteúnico parala proliferaciónordenada,la diferen- Bajo el microscopio ciacióny la liberación de célulassanguíneas. electrónico,la cavidadmedular esuna vastared de sinusoidesde paredesfinastapizadospor una solacapade célulasendoteliales, sobreuna capadiscontinuade membranabasaly célulasadventiciales.Dentro del intersticiohabitangruposde célulashematopoyéticasy adipocitos.Lascélulassanguíneasdiferenciadasentran en los sinusoidesmediantemigración transcelularentrelascéluLa médula normal está organizadaanatólas endoteliales. micamentede una forma sutil pero importante. Por ejemplo, normalesseencuentransituadoscercade los los megacariocitos quesedesy extiendenprolongaciones citoplásmicas sinusoides, prendenmediantegemaciónen el torrentesanguíneoparaproducir plaquetas.De modo similar,lasformasmieloidesgranucercade las locíticasinmadurasnormalesestánconcentradas mientrasquelos granulocitosmadurosocupan trabéculasóseas, que distorsionan una localizaciónmáscentral.Lasenfermedades la arquitecturamedular,como los grupos de célulasde cáncer metastásicoo la enfermedadgranulomatosa,distorsionanla función normal.En talescasospuedeocurrir unaliberaciónanormal inmadurosen la sangreperiférica,lo queseconode precursores troblastosis". cecomo"leucoeri Morfología.Aunquela morfología de lascélulashematopoyéticasdentrode la médulaósease estudiamejoren extensiocomnesde losaspiradosmedulares, se obtieneinformación plementaria adicionalcon los especímenes de biopsiade razonamédulaósea.Porejemplo,se obtieneunaestimación blede la actividadmedularmedianteexamende la relación en las entrelos adipocitosy los elementoshematopoyéticos de bioosiasde médulaósea.En adultosnormales, muestras 'l meestarelaciónoscilaalrededorde :1, perocon hipoplasia la proporción de losadipocitos dular(p.ej.,anemiaaplásica) a la inversa,losadipocitospuedendesaestámuyaumentada; porheparecerporcompletoenenfermedades caracterizadas (p.ej.,anemiashemolíticas). Además, aumentada matopoyesis y lasenfer(comoloscánceresmetastásicos ciertostrastornos inducenfibrosismedularlocal,que medadesgranulomatosas) en unoaspirables,; también conviertea lascélulaslesionadas en estecaso,la biopsiaes el examende elección.La limitación de lostede lasbiopsiases quelafijacióny la descalcificación jidosalteranel aspectode lascélulasmedulares, haciéndolas queen lasextensiones delaspiradosemenosreconocibles cadasal aire.Sinembargo,no siemprees posiblediferenciar morfológicamente entrelasvariasformasde (blastos",incluso de aspirados.Muchasveces,la identificación en extensiones acompañantesD. Asípues, tentativase basaen uloselementos dentrode un focode granulounacélulaprimitivaencontrada es probablemente un mieloblasto. Las citosen maduración y multipotenciales son morfolócélulasmadrepluripotenciales pocodestacadas, y represengicamente similares a linfocitos, medular. Lascélulasmatan menosdel0,1%de la celularidad purificadas y separadas de otrostiposde dresonidentificadas, contramarcadores discriminancélulasutilizando anticueroos tes (p.ej.,CD34). hematopoyéticos La proporciónrelativade los precursores de la sangrey la estácasisiemprealteradaen lasenfermedades alrededordel médulaósea.La médulacontienenormalmente y susprecursores;un25%ó de precursores 65%de granulocitos y un 10%de linfocitos, y susprecursores. monocitos eritroides, y eritroimieloides Asípues,la relaciónnormalentreelementos en el comdeses de 2;1 a3:1.Lostiposde célulasprevalentes partimento y gramieloideincluyenmielocitos, metamielocitos y trastornos hemorrágicos 627 de loshematÍes 13e Enfermedades CAPÍTUL0 nulocitos.Enel compartimento eritroidelasformasmásfrecuenpolicromatófilos y ortocromáticos. tes son los normoblastos TABLA13-1 Clasificación de las anemiasde acuerdo con el mecanismosubyacente Pérdida de sangre PATOLOGíA Anemias La función de los hematíesestransportaroxígenoa los tejidos periféricos.La capacidad de transportede oxígenoreducidade la sangresueleserresultadode una deficienciadehemafíes,o anemia, definidacomo una reducciónpor debajode loslímitesnormalesdela masaeritrocitariatotal circulante.Lamediciónde la masa eritrocitariano esfácil,sin embargo,y en la prácticahabitualla anemiasedefinecomo una reducciónpor debajode 1onormal medidopor elhematocridelvolumendehematíesconcentrados, de hemoglobinade la santo, o una reducción dela concentración la retenciónde líquidospuedeexpandirel volugre.En ocasiones, puedecontraerel volumen men plasmático,y la deshidratación plasmático,lo que creaanomalíasespuriasde esosparámetros. Existeninnumerablesclasificaciones de la anemia.Una de ellas, subyacentes, sepresentaenla Thbla13-1. basadaenlosmecanismos Una segundaestrategiaútil clasificalasanemiasde acuerdocon las en la morfologíade los hematíes,que muchasveces alteraciones guardarelacióncon la causade la deficienciade célulasrojaso hematíes.Lascaracterísticas morfológicasqueproporcionanindicios etiológicoscomprendenel tamañode los hematíes(anemianormocítica,microcíticao macrocítica); el gradode hemoglobinización, reflejadoen el color de los hematíes(normocrómicao hipoespeciales, como la forma.Estos crómica),y otrascaracterísticas índiceseritrocitariossonvaloradoscon frecuenciacualitativamente por médicos,perola cuantificaciónprecisaserealizaen loslaboLosíndiratoriosclínicosutilizandouna instrumentaciónespecial. másútilesson: ceseritrocitarios n Volumencelularmedio:volumenmedio de una célularoja, expresado en fentolitros(micrometroscúbicos). m-Hemoglobina celularmedia:contenido(masa)medio de hemoglobinapor hematíe,expresado en picogramos. ü Concentración de hemoglobinacelularmedia;concentración media de hemoglobinaen un volumen determinadode hematíesconcentrados, expresada en gramospor decilitro. ú AmDlituddedistribuciónde loshematíes: coeñcientede variación del volumencelulareritrocitario. paraadultosde La Tabla13-2muestralosvaloresde referencia Ios índiceseritrocitarios. Con independenciade la causa,la anemiaconducea ciertas intensa.Los manifestaciones clínicascuandoessuficientemente pálidos.La debilidad,el malestargeneraly el pacientesaparecen cansanciofácil son quejascomunes.La disminucióndel contenido de oxígenode la sangrecirculanteconducea disneade ejercicio leve.Lasuñassepuedenconvertir en frágiles,pierdensu convexidadusualy asumenuna forma de cucharacóncava(coigrasaen el hígaloniquia).La anoxiapuedecausardegeneración do, el miocardioy el riñón. Si los cambiosgrasosdel miocardio son suficientementegraves,sepuededesarrollarinsuficiencia cardiaca,ycomplicarsela dificultadrespiratoriacausadapor el transportede oxígenoreducido.En ocasiones, la hipoxiamiocárdica semanifiestacomo anginade pecho,en particular si secomplica con arteriopatíacoronariapreexistente.En casode pérdida agudade sangrey shock,sepuedendesarrollaroliguriay anuria debidasa hipoperfusiónrenal.La hipoxia del sistemanervioso central puedecausarcefalea.visión nubladav desvanecimiento. Aguda: traumatismo ginecológicas lesiones anomalías Crónica: deltractogastrointestinal, Destrucciónaumentadalanemiash emolíticasl (intracorpusculares) Anomalías intrínsecas de loshematíes Hereditarias Trastornos de la membrana del hematíe Trastornos delcitoesqueleto de la membrana: esferocitosis, eliptocitosis aumentoselectivo de la lecitina Trastornos de la síntesisde lípidos: de la membrana Deficiencias de enzimas de loshematíes glicoliticas: Enzimas deficiencia de piruvatocinasa, deficiencia de hexocinasa de hexosa: Enzimas delcortocircuito de losmonofosfatos G6PD. glutatión sintetasa Trastornos de lasíntesis de hemoglobina deficiente: síndromes detalasemia Síntesis deglobina (hemoglobinopatías): deglobina estructuralmente anormal Síntesis hemoglobinas inestables drepanocít;ca, anemia Adquiridas paroxística Defecto hemoglobinuria nocturna de la membrana: (extracorpusculares) AnomalÍas extrínsecas poranticuerpos Mediadas reacciones transf usionales, eritroblastosis fetal lsohemaglutininas: (primaria), idiopática asociada confármacos, lupus Autoanticuerpos: por sistémico, neoplasias malignas, infección eritematoso mrcoplasmas Traumatismo mecánico de loshematíes púrpura microangiopáticas: trombótica Anemias hemolíticas coagulación intravascular diseminada trombocitopénica, Anemiahemolítica traumática cardíaca paludismo, Infecciones: uncinarias Lesión ouímica: saturnismo enel sistema fagocÍtico mononuclear: hiperesplenismo Secuestro Producción de hematíesalterada Trastorno de la proliferación de lascélulasmadre: v la diferenciación pura,anemiade la insuficiencia anemiaaplásica, aplasia eritrocitaria renal.anemiade lostrastornos endocrinos Trastorno de loseritroblastos de la proliferación v la maduración Síntesis defectuosa de DNA:deficiencia o usoalterado de vitamina8," y ácidofólico(anemias megaloblásticas) Síntesis de hemoglobina defectuosa de hemo:deficiencia Síntesis deficiente de hierro de glob¡na: talasemias Síntesis deficiente Mecanismos desconocidos o múltiples: anemiasideroblástica, anemia de lasinfecciones crónicas, anemiasmieloptísicas debidasa medular infiltración ANEMIAS F#R Pf;RBISA ffiH SAI\}ffiffiH Hemorragia aguda Lasreacciones clínicasy morfológicasa la pérdidade sangredependende la velocidadde la hemorragiay de que éstaseaexterna o interna.Los efectosde la pérdidade sangreagudasedebenprincipalmentea la pérdida de volumen intravascular,lo que puede conducir a colapsocardiovascular, shocky muerte.Si el paciente el volumensanguíneoesrestauradorápidamentepor sobrevive, desviacióndel aguadesdeel compartimento de líquido intersticial. La hemodilución resultantedesciendeel hematocrito.La reducciónen la oxigenaciónde las célulasluxtaglomerularesrenalesdesencadena una producciónaumentadade eritropoyetina, que estimulala proliferaciónde célulasmadreeritroidescomprometidas(CFU-E)en la médula.Senecesitanalrededorde 5 días paraque la progeniede esasCFU-Esediferencietotalmente,un 628 ll @ Enfermedades UNIDAD de sistemas orgánicos tura de lascélulasrojasocurretambién dentro del sistemafagocique experimenta tico mononuclear(hemólisisextravascular), una forma de hiperplasia relacionadacon la función caracferuaHombres Mujeres Medición lunidadesl da por esplenomegalia. Con mucha menosfrecuenciapredomina (gidl) 13,G17,2 12,0-15,0 Hemoglobina la lisis de los hematíesdentro del compartimento vascular(hemólisis intravascular). (7o) 3949 3343 Hematocrito La hemólisisintravascularde los hematíesestácausadapor (106/pl) 4,3-5,9 3,5-5,0 Recuento de hematíes lesiónmecánica,frjacióndel complemento,infecciónpor pariísi(7o) 0,F1,5 de reticulocitos Becuento tos intracelularescomo el paludismo/alciparum (Capítulo 8) o (Um3) medio factorestóxicosexógenos.La lesiónmecánicacausadapor v:ílvuB2-96 Volumen celular las cardíacasdefectuosas. trombos dentro de la microcirculación zt-óó media(pg) Hemoglobina corpuscular o traumatismo físicorepetitivo (corredoresde maratón,tocadode hemoglobina corpuscular Concentración resde tamborestipo bongo),puedeproducir lisis ffsicade lascé33-37 media(g/dl) lulas.La fijación del complementopuedeocurrir sobrecélulas 1',t,*14.5 Amplitudde distribución de loshematíes recubiertasde anticuerposdurante la transfusión de sangrein* Losvalores dereferencia varían conellaboratorio. Para interpretar laprueba compatible.Encontramosun ejemplode lesióntóxicaen la sepsis quepro- por clostridios,con liberaciónde toxinasque atacanla membrasiempre losvalores dereferencia dellaboratorio sedebenemplear porcionó losresultados. na de los eritrocitos. Con independenciadel mecanismo,Ia hemólisisíntravascular (2) hemoglobinuria" (3) ictesemanifestapor ( 1) hemoglobinemia, ricia,y (4) hemosiderinuria.La hemoglobinalibre en plasmase eventomarcadopor la apariciónde un número aumentadode une con rapidezavrract2-globulina(haptoglobina),y produceun célulasrojasliberadasrecientemente(reticulocitos)en la sangre complejoque eseliminado en poco tiempo por el sistemafagocíperiférica.El hierro de la hemoglobinaes recuperadoen caso tico mononuclear,con lo que seevita su eliminaciónpor la orina. de hemorragiainterna,por ejemploen la cavidadperitoneal,pero La disminución de Ia haptoglobinaséricaescaracterísticade la hela hemorragiaexternaconducea pérdida de hierro y posible mólisisintravascular.Cuandola haptoglobinaseagota,la hemoferropenia,que puedediñcultar la restauraciónde cifras normaglobina libre tiende a seroxidadahastametahemoglobina,de lesde hematíes. color pardo.Lascélulastubularesproximalesrenalesreabsorben El cambio más temprano acaecidoen la sangreperiférica inmediatamentedespuésde la hemorragiaaguda esla leucocitosis, y catabolizangran parte de la hemoglobinay la metahemoglobina fi.ltradas,pero otra parteeseliminadacon la orina, que adopta debidaa movilizaciónde granulocitosdesdecompartimentos un color rojo-pardo.El hierro procedentede la hemoglobinase marginales.Inicialmente,lascélulasrojasparecennormalesen puedeacumulardentro de lascélulastubularesy dar lugar a hetamañoy color (anemianormocíticanormocrómica).Sin embarmosiderosisrenal.Al mismo tiempo, los gruposhemo procedengo,cuandoaumentala producciónmedular,existeun aumento hastabilirrubina dentro que llegaal 10-15o/o notableen eI recuentode reticulocítos, después tesde los complejosson catabolizados del sistemafagocíticomononuclear,loque conducea ictericia.En de 7 días.Losreticulocitosson reconociblescomo macrocitospolasanemiashemolíticas,la bilirrubina séricano estáconjugaday licromatófilos en la extensiónsanguíneausual.La recuperación el nivel de hiperbilirrubinemiadependede la capacidadfuncional precozdespuésde la pérdida sanguíneaseacompañacon frepor una producciónaumentada del hígadoy de la tasade hemólisis.La ictericia raravezesintencuenciade trombocitosis,causada saen pacientescon hígadonormal. La bilirrubina excesivaexcrede plaquetas. tada por el hígadohaciael tracto gastrointestinalaumentala formación y la excreciónfecalde la urobilina (Capítulo 18). Hemorragia crón¡ca La hemóIisisextratasculartienelugar siempreque los hematíes seconviertenen (extrañosr o sehacenmenosdeformables.PuesLa pérdidacrónica de sangresólo induce anemiacuandola rapito que senecesitangrandesalteracionesde la forma para que los dez delapérdida superala capacidadregeneradorade la médula, hematíesconsiganpasarpor los sinusoidesesplénicos,una deforo cuandolasreservasde hierro estánagotadas.La anemiaferropémabilidadreducidadificulta el pasoy conducea secuestrodentro nica,que tienelasmismascaracterísticas con independenciade la (p. ej.,hemorragia,desnutrición,estadosde made los cordonesesplénicos, seguidode fagocitosis(Fig. 13-2).Éste causasubyacente es un mecanismopatogénicoimportante de hemólisisextralabsorción),sedescribemásadelante. vascularen una variedadde anemiashemolíticas.En casode hemólisisextravascularno seobservanhemoglobinemiani he, " S , 1 ¡ h d 1 ¡" :f "f f; " . r 5 t 4 , : ¿ moglobinuria,y lasprincipalesmanifestaciones sonla anemiay la Lasanemiashemolíticascompartenlascaracterísticas siguientes: ictericia. Sin embargo,algo de hemoglobina escapainevitablemente desdelos fagocitos,lo que conducea disminución de la m Acortamientode ln vida de loshematíes(normal = 120días), haptoglobinaplasmática.Los cambiosmorfológicosson idéntiprematuradeloseritrocins. esdecir,destrucción cosa los de la hemólisisintravascular,con la excepciónde que la # Concentraciones elevadasde eritropoyetinay eritropoyesis hiperplasia nfuncional, del sistemafagocítico mononuclear conaumentadaen b médulny en otroslugares,para compensarla ducecon frecuenciaa esplenomegalia. pérdidade hematíes. m Acumulaciónde lasproductosdel catabolismode la hemogloMorfología.Ciertoscambiosmorfológicosson comunesen bina,debidaa una tasaaumentada¡ledestruccióncelular. las anemiashemolíticas,con independenc¡a de su causay de La destrucciónfisiológicade las célulasrojasenvejecidas dene su tipo. La anemiay la disminuciónde la presiónde oxígeno lugar dentro de las célulasfagocíticasmononuclearesdel bazo.En tisularestimulanla producciónaumentadade eritropoyetina, lo la gran mayoríade lasanemiashemolíticas,ladestrucciónpremaTABIA 13¿ Valores de referencia eritrocitarios en los adultos* y trastornos 13 f,6i Enfermedades CAPíTUL0 de loshematíes hemorrágicos Endotelio 629 Lasanemiashemolíticassonclasificadas devariasformas.Una de ellasya seha mencionado:la divisiónentretrastornoshemolíy extravasculares. ticosintravasculares Sin embargo,puestoque los trastornoscon hemólisispredominantemente intravascular son muy poco frecuentes, estaclasificaciónno resultapor completo satisfactoria. patogénicasebasa Una segundaclasiñcación en si la causasubyacente de Ia destrucciónde hematíesesextrínseca(mecanismoextracorpuscular)o intrínsecaa los hematíes (defectointracorpuscular). Estasanemiassepuedendividir también en hereditariasy adquiridas.En general,lostrastornoshereditariossedebena defectos intrínsecos, y lostrastornosadquiridos plr factoresextrínsecos, estóncausados comola presencia deautoanticuerpos. Ambasclasificaciones tienenvalor.Aquí usamosla diferenciaintrínseca-extrínseca descritaen la Tabla13-1, y limitamosnuestraexposicióna lasentidadesmáscomunes. Esferocitosis hereditaria (EH) englobando una célularoja FIGURA13-2 Esquemade un sinusoideesplénico(microfotografÍa electrónica). Un hematíeestá introduciéndosedesdelos cordones de la pulpa roja hastala luz del sinusoide.Nóteseel grado de d e f o r m a c i ó nn e c e s a r i op a r a q u e l a c é l u l ar o j a p u e d ap a s a ra t r a v é s d e l a o a r e dd e l s i n u s o i d e . queconducea la apariciónde un númeroaumentadode precursoreseritroides(normoblastos) en la médula(Fig.13-3). puede Si la anemiaes intensa,la hematopoyesis extramedular apareceren el hígado,el bazoy losganglioslinfáticos.La eritropoyesisaceleradaconducea reticulocitosisprominente en la sangreperiférica.La excreciónbiliarelevadade bilirrubinafavorecela formaciónde cálculosbiliarespigmentados (colelitiasis). Si la fagocitosisde los hematíeses crónicaconducea hemosiderosis, habitualmente confinadaal sistema fagocíticomononuclear. #*s # -i .ql ry t F I G U R A1 3 - 3 E x t e n s i ó nm e d u l a rd e u n p a c i e n t ec o n a n e m i ah e m o l í t i c aL. a m é d u l am u e s t r ag r a n a u m e n t od e l n ú m e r od e p r o g e nitoreseritroidesen maduración(normoblastos).(Cortesíadel Dr. StevenKroft,Departmentof Pathology,Universityof TexasSouthw e s t e r nM e d i c a S l c h o o l .D a l l a sT. X . ) por defectos Estetrastornl hereditarioestácausado intrínsecos en la queconviertena lascéIulqsrojasenesfemembranadeloshematíes, roides,menosdeformables y vulnerables y Ia destrucción aI secuestro enelbazo.La prevalencia dela EH esmásaltaen el nortede Europa,dondesecomunicantasasde 1:5.000. En lastrescuartaspariesde los casosseobservaun patrónde herenciaautosómicodominante.Los pacientesrestantestienen una forma autosómica recesiva de Ia enfermedadmásgrave. Patologíamolecular.La elasticidad y la duraciónde los hematíesnormalessonatribuiblesa laspropiedades frsicoquímicas del (Fig.13-4),íntimamenesqueleto de su membranaespecializada te opuestoa la superficieinternade la membranaplasmática. Su componenteproteínicoprincipal,la espectrina,consisteen dos cadenas polipeptídicas, c,y p, queformanheterodímeros flexibles (helicoidales). entrelazados Las<cabezas> de los dímerosde espectrinaseasocianentreellasparaformar tetrámeros,mientras que lasucolasoseasociancon oligómerosde actina.Cadaoligómero de actinasepuedeunir a múltiplestetrámerosde espectrina,panacrearasíun esqueletoespectrina-actina bidimensional, que estáconectadoa la membranacelularpor dos interacciones distintas.La primera,en la queparticipanlasproteínasanquirina y banda4.2,unela espectrina al trasportadorde ionestransmembranabanda3. La segunda, en la queparticipala proteína4.1, une la <cola>de la espectrinaa otra proteínatransmembrana, la glucoforinaA. La EH estácausadapor diversasmutacionesque afectana la anquirina,la banda3, la espectrinao la banda4.2,lasproteínas participantes en la primerade esasdosinteracciones de ataduras, probablemente debidoa queesecomplejotieneuna importancia particularen la estabilización de la bicapadelípidos.La causamás comúndeEH autosómica dominanteesla mutacióndela anquirina de loshematíel. Otro 200/ode los casosde EH autosómicadopor mutacionesen la banda3I0.La mayominanteestáncausados ría de los casosrestantes guardanrelacióncon mutacionesen la c,-espectrina, la p-espectrinao Ia banda4.2. Con indepeqdencia deldefectomolecular,la estabilidadreducida delamembranaconducea pérdidadefragmentosde la membranadurantela exposición a lasfuerzasdearrastreen Ia circulación(ver Fig. l3-4).La pérdida de membranaen relacióncon el citoplasmahaceque lascélulas asumanel diámetromáspequeñoposibleparaun determinado volumen,esdecir,la forma esférica. Aunque nos quedamucho por aprendersobrelos defectos molecularesde la EH, lasdificultadesde los hematíesesferocíticos estánbastantebien definidas(Fig.13-5).En la vida del esferocito 630 UNIDAD ll Sr Enfermedades de sistemas orgánicos t + Normal FIGURA13-4 Representación esquemáticadel citoesqueletode la membranadel hematíey alteracionesque conducena esferocitosisy hemólisis.Las mutacionesque debilitanlas interaccionesen las que participanla espectrinacr,la espectrinaB. la anquirina,la banda 4.2 o la banda3, hacentodas ellasque la célularoja bicóncavanormal pierdafragmentosde membranay adopte una forma esférica.Tales son menos deformablesque las normalesy, por tanto. quedanatrapadasen los cordonesesplénicos,donde son facélulasesferocíticas gocitadaspor los macrófagos. lD"f""t"pr'üi"t ry:l + l-tr.*t"¡¡r¡¿"0 t Atrapamiento esplénico lde la membrana I ...- Daño inducido por acidosis FIGURA13-5 Modelo de la fisiooatología de la esferocitosishereditaria. (Adaptadode WyngaardenJB, et al ledsl: CecilTextbookof Medicine, 1 9 t he d . P h i l a d e l p h i aW, B S a u n d e r s , 1992,p. 859.) <corpulento>y poco flexible,el bazoesel villano. Los hematíes debenexperimentardeformaciónextremapara abandonarlos cordonesde Billroth y entrar en los sinusoides.Debido a su forma esferoidaly la plasticidadreducidade la membrana,los esferocitos que intentan salir de los cordonespodrían sercomparadosa un <hombreobesoqueintenta doblarsepor la cintura>lt.Cuando los esferocitosson atrapadosen el bazo,la circulación,ya de por sí lenta de los cordones,seestancaaún más,produciendoun medio ambientecadavezmáshostil. Seacumulael ácidolácticoy dismi- Procesamiento por los macrófagos Eritrostasis . I Glucosa . ipH o I Contactocon macrófagos Hemólisis e ¿Fagocitosis? o ¿Lisisosmótica? nuye el pH, lo que inhibe la glucólisis.Laíncapacídadde generar adenosíntrifosfato (ATP) alterala capacidadde los hematíespara expulsarsodio,lo que añadeun elementode lesión osmótica.El estancamientoen los cordonesfavorecetambién el contactocon los abundantesmacrófagos,que fagocitana los desventurados esferocitos.El papel cardinaldel bazo en la muerte prematurade los esferocitosquedademostradopor el efectoinvariablemente Despuésde la operación,losesfebeneficiosode la esplenectomía. rocitospersistenperola anemiasecorrige. ; y trastornoshemorrágicos de loshematíes CAPíTULO 13Q Enfermedades Morfología. Elsigno morfológicomás notableen esta enfermedadson los esferocitos,que aparecenen las extensiones como hematíesanormalmeniepequeños,teñidosde oscuro (hipercrómicos), y que han perdidolazona pálidaceniralnormal (Fig.13-6).La esferocilosis,aunquecaracterística,no es patognomónica, ya quetambiénse observaen lasanemiasheTambiénexistencambioscomunesen molíticasautoinmunes. las anemiashemolíticas,como reticulocitosis,hiperplasiamedular por eritropoyesisaumentada,hemosiderosise ictericia leve.Se producecolelitiasis(cálculospigmentados) en el 40 al 50o/ode los adultos afectados.üras alteracionesson bastan(500 te típicas.La esplenomegalia moderadaes característica a 1.000g); son pocaslas demásanemiashemolíticasen las que el bazoestá aumentadocon tanta intensidady con tanta frecuencia.La esplenomegaliaes resultadode la congestión de loscordonesde Billrothy de la "hiperplasiafuncional"debida al marcadoaumentode la eritrofagocitosis. q*, p ü ffifrt I *r bs rffi ffim 3t rrir .*. td (extensión periférica). FIGURA13-6 Esferocitosis hereditaria Nóy varíosesferoc¡tos de aspectooscurosinpalitensela anisoc¡tosis dezcentral.Tambiénexístencuerposde Howell-Jolly(pequeños restosnucleares oscuros)en los hematíesde estepacienteasplénico.(Cortesía del Dr.RobertW. McKenna, Department of Pathology, Universityof TexasSouthwestern MedicalSchool,Dallas,TX.) Curso clínico. Lasmanifestacionesclínicascaracterísticasconde la ensistenen anemia,esplenomegalia e ictericia.Lagravedad. fermedadvaríamucho entrepacientes.En una minoría de los casos,la EH sepresentaal nacer,con ictericia marcada,que requiere En el20 al3}o/ode los pacientes,la enferexsanguinotransfusión. medad esprácticamenteasintomática,debido a que la disminución de la supervivenciade los hematíespuede sercompensada con facilidad mediante aumento de la eritropoyesis.En la mayoría de los casos,sin embargo,loscambioscompensadores no consiguencontrarrestarla disminución de la supervivencia,y seproduce una anemia hemolítica crónica, en generalde intensidad leve o moderada.El curso clínico, generalmenteestable,estáinterrumpido a vecespor crisísaphsicas,en generaldesencadenadas por una infección agudapor parvovirus. Los parvovirus infectan y destruyena los progenitoreseritrocitarios,y hacenque cesela producción de célulasrojas hastaque comienzala respuestainmune efectiva,en generalal cabo de I o 2 semanas.Puestoque la supervivencia de los hematíes esti acorfadaen la EH de l0 a 20 dias,lainterrupción de la eritropoyesis,aunqueseapor poco tiempo, provoca un empeoramientosúbito de la anemiaacompañado de reticulocitopenia.A vecessenecesitantransfusionespara 631 proporcionar soporteal pacientehastaque la respuestainmune consigaelimin ar la lnfección. Las cr isishemolíticasestánproducidas por acontecimientosintercurrentes, que aumentan la destrucción esplénicade hematíes(p. ej.,mononucleosisinfecciosa); estosepisodiosson menos significativosdesdeel punto de vista clínico que las crisis aplásicas.Los cálculosbiliares, hallados en la mayoria de los pacientes,también pueden producir síntomas.El diagnósticode EH sebasaen la historia familiar,loshallazgoshematológicosylos resultadosde variosestudiosde laboratorio.En las dos terceraspartesde los pacientes,los hematíessemuestran anormalmente sensiblesala lisis osmóticacuandoson incubados en solucionessalinashipotónicas,lo que induce entradade agua en los esferocitosque tienen poco margen parala expansión.[.os esferocitosretienen la mayor parte del citoplasmacon el que <nacen>,y pierdensodioy aguadurantesu condicionamientoen la circulación, lo que conduce a tn aumento de la concentración de hemoglobinaerítrocitaria media enla mayoría de los pacientes. Como ya seha mencionado,la esplenectomíasueleserbeneficiosa. Enfermedad hemolítica debida a defectos enzimáticos de los hematíes: deficiencia deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato El hematíeesvulnerablea la lesiónpor oxidantesexógenosy endógenos.Lasanomalíasen la vía ile la hexosamonofosfutoo en eI metabolismodelglutatión sonoríginadaspor unafunción enzimática deficienteo aberada,y conducena enfermedadhemolítica.El más importante de esostrastornos enzimáticosesla deficiencia hereditariade la actividadde la glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa (G6PD).Como seapreciaen la Figura l3-7,Ia G6PD reduce el NADP a NADPH, mientras que oxida la glucosa-6-fosfato.El NADPH proporcionadespuésequivalentesreductoresnecesarios parala conversióndel glutatión oxidado a glutatión reducido,lo que protegecontra la lesión oxidanfeal cafalízarla descomposición de sustanciascomo el H,O'. Glucosa-6-fosfato 6-fosfogluconato HzOz HzO F¡GUM 13-7 Papelde la glucosa-G-fosfato deshidrogenasa(G6PD) en la defensacontra la lesiónpor oxidación.La eliminación deHrO2, un oxídantepotencial,dependede la adecuaciónde glutatión reducido (GSH),generado por la acción de la NADPH.La síntesisde NADPHdependede la activídadG6PD.GSSG:glutatión oxidado. i: 632 l l @ E n f e r m e d a ddeess i s t e m aosr g á n i c o s UNIDAD de la G6PD,pero la Seconocencientosde variantesgenéticas mayoríasoninocuas.Só1odosvariantes,designadas como G6PD A- y G6PDmediterránea,causanla mayoríade lasanemiashemoLa G6PDA seencuentraen líticasclínicamentesignificativast'. alrededordel 10%de los negrosnorteamericanos;la G6PDmediterránea,como implica su nombre,esprevalenteen Oriente Medio. Se creeque la frecuenciaalta de estasvariantesen las poblacionesrespectivasprocedede un efectoprotector contra el paludismopor Plasmodium falciparumt3. Lasvariantesde la G6PDasociadas con hemólisisdesestabilizanla erzima.Comparadacon la variantenormal máscomún,la G6PD B, la semividade la G6PDA- estámoderadamentereducida,mientrasquela de la G6PDmediterráneaestámásalterada.El aclaramientode la estructuracristalinade la G6PDha revelado que ambasmutacionesasociadas con enfermedadoriginan un plegamientoerróneode la proteína,lo que la convierteen más a la degradación proteolíticara. Puestoquelos hemasusceptible lasactividades enzitíesmadurosno sintetizannuevasproteínas, máticasG6PDA- o G6PDmediterráneacaencon rapidezcuando hastanivelesinadecuadosparaproteger lascélulasrojasenvejecen contrael estrésoxidante. La deficienciade G6PDesun rasgorecesivoligadoal cromosoma X,lo queimponea losvaronesun riesgomásaltode enfermedad sintomática.La deficienciade G6PDsemanifiestaen forma de variospatronesclínicosdistintos.La hemólisisdespuésde la exposiciónal estrésoxidanteesel máscomún.Estasituaciónse puededebera ingestiónde ciertosfármacoso alimentos,o (más libresoxidantesgenerados comúnmente)a exposicióna radicales Los fármacos oor los leucocitosen el curso delas infecciones. oxidantesimplicadosson numerosor,Átr. ellosantipalúdicos (p. ej.,primaquinay cloroquina),sulfamidas, nitrofurantoínasy otros.Algunosfármacossólo producenhemólisisen pacientes con la variantemediterráneamásgrave.Muchasinfeccionespuehemólisis;la hepatitisvírica,la neumoníay la den desencadenar fiebretifoideasonalgunasde lasque lo hacencon másfrecuencia. Tambiénsepuedeproducir hemólisistras la ingestiónde habas (favismo),que generanoxidantesal sermetabolizadas. El favismo tienecarácterendémicoen el Mediterráneo, OrienteMedio y algunaszonasde África,dondeel consumode habasesfrecuente. la deficiencia de G6PDsepresentacomoicCon pocafrecuencia, tericianeonatalo una anemiahemolíticacrónicade bajo grado en ausenciade infeccióno desencadenantes medioambientales. La deficienciade G6PDcausahemólisisepisódicaintravascular y extravascular, que parececonllevarla secuenciasiguiente.Cuando los hematíesdeficientesen G6PDson expuestosa nivelesaltos de oxidantes,seproduceoxidaciónde grupossulfhidrilo reactivos y forman precipien lascadenasde globina,que sedesnaturalizan tadosunidosa la membrana,conocidoscomocuerposdeHeinz. Estosprecipitadosseobservandentro de los hematíesteñidoscon violetade cristalen forma de inclusionesoscuras(Fig.l3-8). Los cuerposde Heinz puedendañarla membranalo suficientepara El dañomenosgravede la memcausarhemólisisintravascular. branaconducea disminuciónde la capacidadde deformaciónde los hematíes.Cuandoun eritrocito con cuerposde inclusiónpasa los macrófagoslesarrancanlos a travésde los cordonesesplénicos, cuerposde Heinz.Debidoal dañodela membrana,algunasde esas célulasparcialmentedevoradasconservanuna forma anormal,y parececomo si lesfaltaseun mordiscodel citoplasma(ucélulas mordidas>)(verFig.13-8).Otrascélulasconmenordañorecuperan la forma de esferocitosdebido a la pérdidade áreade superficiede la membrana.Lascélulasmordidasy los esferocitosexhiben una alta tendenciaal atrapamientoen los cordonesesplénicosy a su eliminaciónrápidamedianteeritrofagocitosis. :; # @ff€ ry wffi #q 13-8 Deficiencia FIGURA de G6PD:efectosde la exposición a un Detalle'.hemafármacooxidante(extensión de sangreperiférica): t í e s c o n p r e c i p i t a d odse g l o b i n ad e s n a t u r a l i z a (dcau e r p o sd e H e i n z ) r, e v e l a d o sm e d i a n t et i n c i ó ns u p r a v i t a lC. o n f o r m el o s m a c r ó f a g oess p l é n i c oasr r a n c aens t a si n c l u s i o n esse p r o d u c e n < c é l u l acso nm o r d i s c o s cDo, m ol a o b s e r v a dean e s t ae x t e n s ¡ ó n . (Cortesía Department del Dr.RobertW. McKenna, of Pathology, of TexasSouthwestern MedicalSchool,Dallas, TX.) University por anemia,heLa hemólisisintravascularaguda,caracterizada y hemoglobinuria, suelecomenzar2 a 3 díasdesmoglobinemia puésde la exposiciónde los individuos con deficienciade G6PDa oxidantes.La hemólisistiende a ser mayor en los sujetoscon altamenteinestable. Puestoque sólolos heG6PDmediterránea matíesmásantiguosexperimentanriesgode lisis,el episodioes autolimitado,yaque la hemólisissedetienecuandoúnicamente quedanlas célulasmás jóvenes(a pesarde la administración mantenidadel fármaco).La fasede recuperaciónesanunciada por reticulocitosis. Puestoque algunosepisodioshemolíticosrelacionadoscon deficiencia de G6PDsóloocurrende forma intermitente, faltan la mayoríade las manifestacionesde las anemias hemolíticascrónicas(p. ej.,esplenomegalia, colelitiasis). Anemia drepanocítica La enfermedaddrepanocíticaesuna hemoglobinopatía hereditqria por producciónde importante,un tipo deenfermedad caracterizada hemoglobinas defectuosas. Como el lector recordará,la hemoglobina esuna proteínatetraméricacompuestapor dosparejassimilaresde cadenasde globina,cadauna con su propio grupo hemo. Los hematíesadultosnormalescontienenprincipalmenteHbA (crrB2), junto con pequeñascantidadesde HbA, (arñr) y hemoglobina fetal (atyt). Lashemoglobinopatíasclínicamentesignificativassedebena mutacionesen el gende la globinaB.La anemia drepanocíticaestácausadapor una mutación puntual en la sexta posición de la cadenade globina p, que conducea sustituciónde un residuovalina por un residuoácido glutámico.Laspropiedadesfisicoquímicasanormalesde la hemoglobinadrepanocítica resultante(HbS) son responsables de la enfermedaddrepanocít tica. Sehan identificadootros varios cientosde hemoglobinas anormalesque contienenmutacionespuntualeso delecionesen una de lascadenasde globina. Alrededordel 80/ode los negrosnorteamericanossonheterocigotosparala HbS.Si un individuo eshomocigotoparala mutación drepanocítica,casitoda la hemoglobinapresenteen sushematíesesHbS (crrp'r).Enlos heterocigotos,sólo alrededordel 40o/o de la hemoglobinaesHbS,y el restocorrespondea hemoglobinasnormales.En laszonasde África con paludismoendé- 13 €¡ E n f e r m e d a ddeesl o sh e m a t í evst r a s t o r n ohse m o r r á q i c o s 633 cAPTTUL0 eI rasgodrepanocítico, un estadode portador asintomático.En para la IIbS tienenanemia contraste,Iosindiyiduoshomocigotos drepanocíticacompleta.Lashemoglobinasdistintasde la HbA normal también influyen en la agregacióny polimerizaciónde ia HbS ¡ por tanto, en Ia gravedadde la anemiadrepanocítica. La hemoglobina fetal (HbF) inhibela polimerizacióndela HbSy, por tanto,losreciénnacidosno manifiestan la enfermedad hasta quellegana los 5 o 6 mesesde edad,cuandola cantidadde HbF en lascélulascaehastacercade los nivelesdel adulto.Otra hemoglobinamodificadoradel efectode la HbS esla HbC, que tieneuna mutaciónpuntual en la cadenade globinaB,con sustitución de una lisinapor glutamatoen la posición6. La HbC exhibemayortendenciaa formar agregados con la HbS desoxigenadaquela HbA. En consecuencia, los individuos con HbS y HbC tienenun trastornodrepanocíticosintomático(conocido HhSC),en generalmásleveque la anemia como enfermedad drepanocítica. AlrededordeI2aI30lode losnegrosnorteameriHbC/HbA asintomáticos, canossonheterocigotos y alrededor presentaenfermedad de 1 de cada1.250 HbSC. a La tasadepolimerimcióndela HbSdepende significativamenpor célula,esdecir,de la de hemoglobina te de lq concentración concentraciónde hemoglobinacorpuscularmedia(MCHC). Lasconcentraciones másaltasde HbS aumentanla probabilidad de agregacióny polimerizacióndurantecualquierperíodo Así pves,Ia deshidratación de desoxigenación. intracelular,que y la oclusiónyascuaumentala MCHC, facilita la drepanocitosis Iar (vermásadelante). A la inversa,lascondiciones que disminuyen la MCHC reducenla gravedadde la enfermedad.La situaciónseilustracon másclaridadcuandola anemiadreoanocíticahomocigotacoexistecon o,-talasemia. Esospacientes tienenenfermedadmásleve,debidoa quela talasemiareducela síntesis de globinay limita la concentración total de hemoglobinapor célula. u Una disminucióndelpH reducela afinidad de la hemoglobina por el oxígeno,conIo queaumentala fracciónde HbSdesoxigenadapara cualquierpresiónde oxígenodaday favorecela tendenciaa Ia drepanocitosis. e La duracióndelperíododuranteel que loshematíesestánexpuestosa unapresiónbaja de oxígenoesuna yariableimportanre.El tiempo de tránsitonormal paraloshematíesquepasana travésde los capilaresno essuficientemente prolongadopara que seproduzcaagregaciónsignificativade la HbS desoxigena- mico,hastael 30% de la poblaciónnativaesheterocigotaparala HbS.Seconsideraprobableque estaaltafrecuenciaestérelacionadacon la proteccióncontrael paiudismo/alciparumproporcionadapor la HbS,sobretodoen loslactantesr5. Patogenia.Cuandopierdeoxígeno,la moléculadeHbS experiy polimerización.lnicialmente, mentaagregación el citoplasmadel hematíepasade serdesdeun líquido muy fluido a un gelviscoso conformela HbS se agrega.Si continúa la pérdidade oigeno, Ias moléculasde HbS agregadas seensamblanen ñbraslargas,como 1oqueproduceuna forma de hoz agujas,dentrode los hematíes, o semiluna(Fig.l3-9). La transformacióndrepanocíticade los hematíesesun fenómeno inicialmentereversible; con la oxigenación, la HbS sedespolimerizay la forma de la célulasenormaliza.Sin embargo,al repetirselos episodiosde drepanocitosis, seproducedaño de la membranay lascélulasseconviertenirreversiblementeen drepanocitos,con persistencia de la forma anormalinclusocuandolos hematíesestáncompletamenteoxigenados. La precipitaciónde lasfibras de HbS también causadañopor oxidación,no sóIoen las céIulas convertidas irreversiblemente en drepanocitos sinotambién conaspecto normal.Con la lesiónde la membrana, en loshematíes loseritrocitossecargande calcio,queen condiciones normaleses expulsadocon vigor. Losionesde calcioactivanun canalde iones potasio,lo queconducea salidadepotasioy agua,deshidratación intracelulary aumentode la concentración dehemoglobinacelular media'6.Además,laslesiones producidaspor episodiosrepetidosde desoxigenación conviertena los hematíesdrepanocíticos en anormalménteadhesivoslT. Los cambiosde la membranason importantesen Ia patogeniade lasoclusionesmicrovasculares, descritasmásadelante. Variosfactoresinfluyenen la cantidady el gradode la deformacióndrepanocítica: m EI másimportantequizáseala cantidaddeHbSy su interacpresentes ciónconotrascadenas de hemoglobina en la célula.En losheterocigotos, aproximadamente el 400/o de la hemoglobina esHbS,y el restoesHbA, quesólo interactúadébilmentecon la HbS cuandopierdeoxígeno.La concentraciónrelativamente bajade HbSy la presenciade HbA tiendena prevenirIa agregación y polimerizaciónde la HbS,y por tanto los hematíesde los individuosheterocigotos no experimentandrepanocitosis exceptobajo condiciones de hipoxiaintensa.Talessujetostienen t,rHye=. _t-.!.qry- sW@ $ffiffi ;-ffffiffi ffiffi #m W.%ffiffiMwá.nnuo F¡GURA13-9 Anemia drepanocítica(extensiónde sangreperiférica). A, a poco aumentose apreciandrepanocitos.anisocitosisy poiquil o c i t o s i sB. , a m a y o ra u m e n t o s e o b s e r v a u n d r e p a n o c i t o i r r e v e r s i b l eceennet lr o . ( C o r t e s í a dDerl. R o b e r t W . M c K e n n a , D e p a r t m e n t o f Pathology,Universityof TexasSouthwesternMedicalSchool,Dallas,TX.) 634 UNIDAD l l @ E n f e r m e d a ddeess i s t e m aosr g á n i c o s da.Por tanto,la drepanocitosis de los hematíesestálimitadaa los lechosmicrovasculares dondela sangrefluyeientamente. Asísucedenormaimenteen ei bazoy la médulaósea,queestán por la enfermedad especialmente afectados drepanocítica. Dos factorestienenun papelpatogénicocon importanciaespecial en los episodiosoclusivosque afectana otroslechosvasculares: aumentadade loshematíes. la inflamacióny ia adherencia Como ya hemosdicho,el éxodode la sangredesdelos tejidosinflamadosesmáslentode 1onormal,debidoa la adherencia de losleucocitosy de loshematíesal endotelioactivado,y a la trasudacióndelíquidoa travésdelosvasosquehan perdidosuesloslechosvasculares tanqueidad.En consecuencia, inflamados tienentiemposde tránsitode los hematíesmáslargos,y están predispuestos al desarrollode drepanocitosis clínicasignificativa.Por razonesno claras,lascélulasdrepanocíticas también expresannivelesaumentadosde moléculasde adhesiónsobre De hecho,la adherencia sussuperficies. de 1ascélulasdrepanocíticasa lascélulasendoteliales cultivadasin vitro guardareladebidoa quela ción con Ia gravedadclínica,probablemente <adherencia> influyeen el tiempode tránsitoin vivorT. clínicasde la enfermedaddrepanocítica Lasmanifestaciones por la hemólisiscrónicay el dañotisularisquémiestándominadas (Fig.I 3-I 0). pequeños co debidoa oclusióndelosvasossanguíneos Lascélulasirreversiblemente drepanocíticas tienenmembraqueprovocandificultadparaatranasrígidas,pocodeformables, vesarlossinusoides esplénicos, y tendenciaal secuestro y a la fagocitosisrápida.Tambiénse puedeproducir algunahemólisis a causade la mayorfragilidadmecánicade iascéluintravascular dañadas.La supervivencia lasgravemente de loshematíes guarda relaciónconelporcentajededrepanocitos irreversibles en la circulación,loqueapoyael conceptode quela anemiahemolíticasedebe principalmentea la eliminaciónprematurade los hematíesque irreversible. han experimentado drepanocitosis microvasculares, La patogeniade lasoclusiones un componente clínicamente importantede la anemiadrepanocítica, esmenos cierta.No existecorrelaciónentreel número de drepanocitosirreyla frecuencia o gravedad delosepisodiosisquémicos,lo versibles que sugiereque ia oclusiónmicrovascular esiniciadapor los hematíescon drepanocitosisreversible.Como ya seha dicho,los reversibles expresan niveiessuperiores a losnormadrepanocitos y semuestrananormalmenteadhelesde molécu1as de adhesión, rentesen ciertosanálisis.In vivo,seha sugeridoque,la adhesividad aumentadaelevala probabilidadde que los drepanocitos reversibles quedenatrapadosduranteel tránsitopor la microvasculatura,sobretodo en lasáreascon flujo lento.Estatendencia espotenciadaprobablementepor la inflamación,que causaun aumentode 1aexpresiónde lasmoléculasde adhesiónsobrelas (Capítulo2), con mayorprobabilidadde adcélulasendoteliales herenciade los granulocitos, los monocitosy los hematíesque han experimentado drepanocitosis reversible. El papelimportante de 1osgranulocitosproinflamatoriosestáapoyadopor la demostraciónde quela leucocitosis guardarelacióncon1agraveEl apresamiento dadde la enfermedad''. de losdrepanocitos deninflamadoshipóxicosconducea una tro de los lechosvasculares exposiciónprolongadaa unapresiónbajade oxígeno,quetiende a producirdrepanocitosis y obstrucciónvascular. De hecho,parepuedeninducir por ellosmiscequelos hematíesdrepanocíticos mos la expresiónde moléculasde adhesiónsobreel endotelio'e. Una vezqueseiniciaesteproceso,esfácilimaginarcómosepone viciosode drepanocitosis, en marchael círcu1o obstrucción, hipoEn añoi recientes xiay másdrepanocitosisr". seha dedicado cada vezmásatenciónal papeldelóxidonítrico (ON) en la oclusiónde la microcirculación. Secreequeen lospacientes con anemiadre- Hematíesnormales Drepanoc¡to Mutación ^ n^^.44^^^ rvraur urdvu puntual Cordónesplénico Infarto(p Trasudación DreDanocitosis reversible Los cambios Prolongación del tiempo de la membrana de tránsitode los hematíes aumentanla adhesividad en los tejidosinflamados Oclusiónmicrovascular por célulasdrepanocíticas Oclusiónmicrovascular por célulasdrepanocíticas F I G U R A1 3 - 1 0 F i s i o p a t o l o g ídae l a a n e m i ad r e p a n o c í t i c a C A P í T U L103f f i i E n f e r m e d a ddeesl o sh e m a t í eyst r a s t o r n ohse m o r r á g i c o s 635 panocíticala hemoglobinaplasmática(procedente de los hematíeslisados)seune al ON y lo inactiva.Convienerecordarque el potentee inhibela agregación ON esun vasodilatador de lasplaquetas. TalreduccióndelON biodisponiblepredisponeal aumeny a la agregación to deltono vascular(estenosis) de lasplaquetas. Estasobservaciones proporcionanla baseracionalparae1tratamientoconON en la enfermedad dreoanocitica2r. Morfología.Lasalteraciones anatómicasestáncausadas por hemólisis y crónica,formaciónaumentada de bilirrubina estasisy trombosisen losvasospequeños. Lasconsecuencias y la anemiase han de la destrucción aumentada de hematíes generalde todaslasanemiashedetallado en la descripción molíticas. La médulaóseaes hiperplásica debidoa hiperplasia compensadora de losprogenitores eritroides. La expansión de la médulaoriginareabsorción óseay neoformación secundaria de hueso,lo queconducea prominencia de loshuesosmalaresy cambiosen el cráneoque recuerdan en lasradiografías a un cortede peloen cepillo(.,cráneo en cepillo").Tambiénpuede aparecerhematopoyesis extramedular. Enlosniños,durantela fasetemprana de la enfermedad, el bazosueleestaragrandado hasta500g. Elexamenhistológico revelaunamarcadacongestión de la pulparoja,debidaprincipalmente y al atrapamiento de drepanocitos en loscordones (Fig.13-11).Estaeritroestasis lossenosesplénicos en el bazo conducea hipoxiatisularmarcada, trombosls, infadoy fibrosis. progresivo Lacicatrización continuada causaun encogimiento delbazo,de formaquehaciala adolescencia o la primerapafte de lavidaadultasóloquedaun pequeñorestode tejidofibroso; (Fig.13-12).El el procesose conocecomoautoesplenectomía y la anoxiapueinfartosecundario a lasoclusiones vasculares den ocurrirtambiénen otrosmuchostejidos,comohuesos, encéfalo,riñones,hÍgado,retinay vasospulmonares. La afecpuedellegara producircor taciónde los vasospulmonares pulmonale. Elestancamiento de la sangreen lostejidossubcutáneosconduceconfrecuencia a úlcerasen laspiernasde los pacientesadultos;esta complicación es poco habitualen los niños,Comoen otrasanemiashemolÍticas, el catabolismo puedecausarlitiasisbiliarcon aumentado de la hemoglobina y todoslospacientes hipercálculospigmentados, desarrollan bilirrubinemia durantelosoeríodos de hemólisis activa. FIGURA 1 3 - 1 2 R e s t oes s p l é n i c oesn l a a n e m i ad r e p a n o c í t i c a . ( C o r t e s ídae l o sD r e s D . e n n i sB u r n sy D a r r e nW i r t h w e i nD, e p a r t m e n to f P a t h o l o g yU, n i v e r s i t oy f T e x a sS o u t h w e s t e rM nedical S c h o o lD, a l l a sT,X ) . Cursoclínico. De acuerdoconlo descritodela enfermedadhasta proceden de lospacientes ahora,estáclaroquelosproblemas de (1) la anemiagrave,(2) Iasclmplicac¡lnesde lasoclusiones vasculares, y (3) la bilirrubinemiacrónici). La susceptibilidad aumentadaa la infecciónpor microorganismos encapsulados, otra amenaza, tieEn primer luga¡ la funciónesplénica ne por lo menosdoscausas. afectada, en losniñospor congestión y flujo sanestágravemente guíneodeficiente,y en los adultospor infarto y autoesplenectomía.En segundolugar,los defectosen la vía alternativadel compiementoalteranla opsonización de lasbacterias encapsuladas, como los neumococos y Haemophilus influenzae. La septicemia y máscomunes la meningitispor esosdosgérmenessonlascausas de muerteen los niñoscon anemiadrepanocítica. La hemólisiscrónicainduceanemiamoderadamente intensa (hematocritoentreel l8 y el 30%) asociadacon reticulocitosis e hiperbilirrubinemiaimportantes.Losdrepanocitosirreversibles periféricas aparecen en lasextensiones con frecuencia variable entreel 5 y el 15%. Ei cursoprolongadoseveexacerbado confrecuencia por diverLascrislsoclusivas vasculares,llamadas sostipos de ocrisisu. tamrepresentan bién crisisdoloroids, episodiosdelesiónhipóxicae infarto asociados con dolor intensoen la regiónafecta.Aunquela infección,la deshidratación y la acidosis(quefavorecen 1adrepa- ffiffi.*'¿lir F.'iiforJffi - ,d*;;F*ffi .* *lx tb I t;. " ¡ * tro c€ :k *q¡;-r-'*. lf# ;*ilE"ii;"r* F f G U R A1 3 - 1 1 A , b a z o e n l a a n e m i ad r e p a n o c í t i c(aa b a j o a u m e n t o ) L . o s c o r d o n e sd e p u l p ar o j ay l o s s i n u s o i d e se s t á nm u y c o n g e s t i o n a d o s ;e n t r el a sá r e a sc o n g e s t i o n a d asse a p r e c i a nz o n a sp á l i d a sd e f i b r o s i sd e b i d a sa d a ñ o i s q u é m i c oB . , a g r a n a u m e n t o ,l o s s i n u s o i d e s (Cortesíadel Dr. DarrenWirthwein, Departmentof Pathology,Univeresplénicosaparecendilatadosy llenosde célulasdrepanocíticas. sitv of TexasSouthwesternMedicalSchool,Dallas,TX.) 636 l l @ E n f e r m e d a ddeess i s t e m aosr g á n i c o s UNIDAD nocitosis)actúana vecescomo desencadenantes, en la mayoría de los casosno seidentificancausas predisponentes. Loslugares afectados con mayorfrecuenciason los huesos,los pulmones,el hígado,el encéfalo,el bazoy el pene.En losniños,las crisisóseas sonextremadamente y muchasveces dolorosas difícilesde frecuentes diferenciardela osteomielitis aguda.Semanifiestancon frecuencia comosíndromedela manoy el pie,una dactilitisdeloshuesosde lasmanos,de lospieso de ambostt.Sonparticularmente peligrovasculares que afectana los pulmones,que saslascrisisoclusivas en los casostípicossepresentancon fiebre,tos,dolor torácicoy un infiltrado pulmonar. Conocidotambién como síndrometorácicoagudo,el cuadroesiniciado a vecespor una simpleinfección pulmonartn. Debidoa la inflamación,el flujo sanguíneo selentifi<espleniforme>, ca,haciéndose lo queconducea drepanocitosis y pulmonares. oclusiónvasculardentrode 1osIechosvasculares Estasituacióncomprometeaún másla funciónpulmonar,y crea el escenarioparaun ciclo fatalde empeoramientodela hipoxemia pulmonar y sistémica,drepanocitosis y oclusiónvascular.Entre por lascrisisoclusivasvasculares los demásórganosafectados se incluyenel sistemanerviosocentral,dondela hipoxiapuedeproo ictus,y los teiidoscutáneosde laspiernas, vocarconvulsiones conapariciónde úlceras. Aunquelascrisisdolorosasson1acausamáscomúnde morbilidad y mortalidaden los pacientescon anemiadrepanocítica, el cursode la enfermedadpuedeversecomplicadopor otroseventos agudos.Las crisisdesecuestrlocrfirenen los niños con un bazo masivode hematíesdrepanocíticos intacto.El secuestro conduce rápida,hipovolemia¡ en oiasiones, a esplenomegalia shock.Tanto lascrisisdesecuestro comoel síndrometorácicoagudopueden requerirtratamientocon exsanguinotransfusión para que el pacientesobreviva.Durante las risis aplásicas existeuna interrupción transitoriade la eritropoyesismedulara causade una infecciónagudade lascélulasprogenitoraseritroidespor parvovirus Bl9. Losreticulocitosdesaparecen de la sangreperiférica,Io quecausaun empeoramiento bruscode la anemia. Ademásde esascrisisespectaculares, la hipoxiatisularcrónica tambiénimponeuna cargasutil peroimportante.La hipoxiacrónica esresponsablede la afectacióngeneralizada del crecimiento asícomodel dañode órganos,con afectacióndel y del desarrollo, bazo,el corazón,losriñonesy lospulmones.El dañode la médula renalconducea hipostenuria(incapacidadparaconcentrarla orina),lo queaumentala tendenciaa la deshidratación y los riesgosconsiguientes. Convieneresaltarqueexisteunagranvariación clínicasde Ia anemiadrepanocítica. en lasmanifestaciones Alqupor lascrisiioclusivas nosindividuosquedaninvalidados vasiumientrasqueotrossólosufrensíntomasleves.No laresrepetidas, seconocela basede estaampliavariedaden la expresiónde la enfermedad,pero pareceprobableque intervengala variaciónde genesmodificadores aún no identificados. El diagnósticoessugeridopor loshallazgosclínicosy la presenciade drepanocitosirreversiblesen lasextensiones de sangreperiférica,yseconfirmamediantevariaspruebasparahemoglobina En general,estaspruebasconllevanmezclade la drepanocítica. muestrade sangreconun reactivoqueconsumeoúgeno,comoel metabisulfito,que induce drepanocitosisde los hematíessi existe HbS.La electroforesis de la hemoglobinaseusatambiénparademostraria presenciade HbS y excluirotros síndromesdrepanocíticos,como la enfermedadHbSC.Es posibleel diagnóstico Drenatalbasadoen el análisisdel DNA fetalobtenidomediante o biopsiacorial.El pronósticodeIospacientes ámniocentesis con anemiadrepanocítica ha mejoradodeforma considerable gracias a una mejor atenciónde soporte.Aproximadamenteel 900/o de los pacientessuperanlos 20 añosde edad,y cercadel 50%sobreviven más allá de la quinta década.Un avancerecientee importante paralospacientes con anemiadrepanocítica esel tratamientocon el fármacoantineoplásicohidroxiurea,que tienevariosefectos A travésde mecanismosinciertos,la hidroxiurea beneficiosos2s. causaun aumentosignificativode la concentraciónde HbF en los hematíesque,como ya seha dicho,interfierecon la polimerización de la HbS.Sin embargo,la respuesta terapéuticaa la hidroxiureaprecedecon frecuenciaal aumentode lasconcentraciones de HbR lo que implica la importanciade otros mecanismos, de los que sehan propuestovarios.En primer lugar,la hidroxiurea actúacomo fármacoantiinflamato¡io al inhibir la producciónde Ieucocitos, 1oque puedereducir la estasisy la drepanocitosis de los hematíesrelacionadas con la inflamación.En segundo Iuga¡ la hidroxiureaaumentael volumen eritrocitariomedio ¡ por tanto,disminuyela concentración de HbS.En tercerlugar,la hidroxiureapuedeseroxidadapor gruposhemo paraproducir ON. Seha sugeridoque todasestasaccionescontribuyena la capacidad dela hidroxiureaparareducirlascrisisdolorosas en los niñosy los adultosto'tt. Síndromes talasémicos Lossíndromes talasémicos formanun grupoheterogéneo detraspor lesionesgenéticas, tornoshereditarioscausados que conducena síntesisdisminuidade lascadenas de globinacro p de la HbA (orp,). La talasemiaB estácausada por síntesisdeficientedela cadenaB, mientrasquela tqlasemias sedebea defectos en la síntesisdeIa cadenaa. Lasconsecuencias hematológicas dela síntesis disminuidadeuna cadenadeglobinaproceden no sóIodela escasez de hemoglobina intracelular(hipocromía), sinotambiénde un exceso relatiyode la cadenadesapareada. Por ejemplo,en la talasemiaB, lascadenas a libresseagreganparaformarinclusionesinsolubles dentrode loshematíes y susprecursores, lo queconducea destrucciónprematurade los eritroblastos queestánmadurandoen la médula(eritropoyesis ineficaz)y lisisde los hematíesmaduros en el bazo(hemóIisis). B-talasemias La anomalíacomúnen todaslastalasemias dismi13esIa síntesis junto con nuidadecadenas deglobinaB estructuralmente normales, rx desapareadas. la síntesis decadenas La gravedadclínicade la anemia varía,dado el carácIerheterogéneode lasmutacionescausales.Comenzamos nuestraexposiciónconlaslesionesmoleculares de la talasemiap, y despuésrelacionamoslasvariantesclínicas con los defectosmoleculares subvacentes esoecíficos. Patogeniamolecular.La hemoglobinadál adulto (HbA) esun tetrámerocompuestopor doscadenas o,y doscadenasB, codificadaspor una parejade genesde la globinac, funcionalesen el cromosoma16y un sologende la globinaB en el cromosomaI I . (1) Los síndromesde B-talasemia seclasificanen dos categorías: por caracterizada ausencia total de cadenas de gloBu-talasemia, bina B en el estadohomocigoto,y (2) B*-talasemia,caracterízada por síntesisreducida(perodetectable)de globinap en el estado homocigoto.La secuenciación de los genesde la talasemiaB há reveladoaproximadamenteI 00 mutacionescausalesdiferentes2s. Lamayoria de las mutacionesson puntuales;a diferenciade la talasemiaq,, las delecionesgénicasson poco frecuentesen la B-talasemia. Lostextosespecializados describenlos detallesde estasmutacionesy susefectossobrela síntesisde globina B.Aquí citamosunospocosejemplosilustrativos(Fig.13-13): ry Múacionesde la regiónpromltora. Mutacionespuntuales promotorasimpidenla unión normal dentrode lassecuencias C A P I T U L103 @ E n f e r m e d a ddeesl o sh e m a t í eyst r a s t o r n ohse m o r r á g i c o s 6 3 7 lii Secuencia promotora I B+Thal Exón-1 !r IlIl¡:r !r !r r! ! rt tf ttt I I I t Exón-2 BoThal BoThal B+Thal Exón-3 * ---> * Defectode transcrioción Defectoen el emoalmedel RNA Defectode traducción FIGURA13-13 Representación esquemáticadel gen de la p-globina.Lasflechasindicansitiosdonde se han identificadomutacionespunt u a l e sc a u s a n t e d setalasemia. dela RNA polimerasay reducenla transcripciónen un 75 a80o/o. Sesintetizaalgode globinaB normal,queproducetalasemiaBt. * Mutaciones del terminadorde cadena. Dos tipos de mutacionescausanterminaciónDrematurade la traduccióndel RNAm. Una de ellascreaun nu.uo codón de oaradadentro de u n e x ó n ;e l s e g u n d o t i p o c o n s i s teen p . q u . n u ri n s e r c i o n eos delecionesquecambianlaspautasde lecturadel RNAm e introducencodonesde paradadistales,que terminanla síntesisde proteínas(nframeshiftmutations>; ver Capítulo5). En ambos la síntesis casos, de globinaB funcionanteesevitadapor terminaciónprematurade la cadena,lo queconducea talasemiap0. m Mutaciones queafectanal proceso de cortey empalme(nsplicing>).Lasmutaciones queproducenempalmes desecuencia aberrantesonIa causamásfrecuentedep-talasemia. La mayoríaafectan a los intrones;otrasestánlocalizadas dentrode los exones. Algunasde esasmutacionesalteranlos puntosnormalesde unión, de forma queel procesode cortey empalmadono ocurre en absoluto.El RNAm no cortadoy empalmadoexperimenta degradacióndentro del núcleoy seorigina una talasemiaB'). Otrasmutacionesocurridasen intronescreannuevossitiosde empalme(ectópicos)enlugaresanormales-dentro deun intrón, por ejemplo-.PuestoquepersistenlossitiosdeempalmenormaIes,seproducenempalmesnormalesy anormales,que dan lugar a RNAm de la globinaB normal y anormal.Estasmutaciones causantalasemiaB*. La síntesis alteradadeglobinap provocaanemiapor dosmecanismos(Fig.13-la). EI defectode la síntesisde HbA producehematíesmicrocíticoshipocrómicos<subhemoglobinizados)r, con capacidad de transportede oxígenopor debajode Io normal.Un factor másimportanteesla disminuciónde la supervivencia de loshematíesy susprecursores, debidaal desequilibrioen la síntesisde cadenas a y p. Lascadenas a libresprecipitandentrode los y forman inclusionesinsolubles. normoblastos, Estasinclusiones causanuna variedadde efectosindeseables, pero el daño de la membranacelularconstituyela causapróxima dela mayorparte de Ia patologíaeritrocitaria.Muchos normoblastosen desarrollo dentrode Ia médulasucumbena esaslesionesde la membrana,y experimentanapoptosis.En la p-talasemiagrave,seestimaque del 70 al 85%delosnormoblastos sufrenestedestino,lo queconducea eritropoyesisineficaz28. Los hematíesportadoresde inclusiones,derivadosde precursores que escapana la muerteintramedular,estánpredispuestos al secuestroy la destrucciónen el bazo,a causadel daño de la membranacelulary la disminución de la capacidadde deformación. En la talasemiap grave,la anemiaintensaproducidapor eritropoyesisineficazy hemólisisconducea problemasadicionales. La secreciónde eritropoyetinaen el contextode anemiadescom- pensadagraveconducea hiperplasiaeritroidemasivaen la médula y en los sitiosde hematopoyesis extramedular. La masaexpansivade médulaeritropoyética invadela corfezaósea,alterael crecimientode loshuesosy produceotrasanomalías esqueléticas, descritasmásadelante.La hematopoyesis extramedularafectaal hígado,albazoy a los ganglioslinfáticos,y en los casosextremos producemasasextraóseas en el tórax,el abdomeny la pelvis.Los progenitores eritroidesmetabólicamente activosrobannutrientes a otrostejidos,queya recibenoxígenoinsuficiente,lo que causa graveen lospacientes caquexia no tratados.Otra complicación desastrosa observada enIaP-talasemia grave(asícomoenotrosprocepor eritropoyesis soscaracterizados ineficaz)esla absorciónexcesiya de hierrode la dieta.Estaanomalía,junto con la acumulaciónde hierro a causade lastransfusiones de sangrerepetidasnecesarias paraestospacientes, conducea una estadode sobrecarga de hierro grave.La lesiónsecundaria de órganosparenquimatosos, en particularel hígadocargadode hierro,esfrecuentey en ocasiones (Capítulo18). provocahemocromatosis secundaria Síndromesclínicos.La clasificación clínicade lastalasemias B sebasaen la gravedadde Ia anemia,quea suvezdependedeltipo de defectogenético(0t o 0n)y Ia dosisgenetica(homocigotoo heterocigoto)2e. En general,los individuoshomocigotosparalos genesde p-talasemia(13*/13. o p"/p") sufrenanemiagravecon necesidad de transfusiones, lo que se conocecomo talasemia mayor.Losheferocigotos con un gende p-talasemia y un gennormal (pt/p o P'/P)tienenusualmente una anemiamicrocíticaleve que no causasíntomas.Estacondiciónesconocidacomo B-talasemiamenoro rasgo13-talasémico. Una terceravarianteclínicacon gravedad intermediaseconocecomop-talasemia intermedia.F,sta forma esgenéticamente heterogénea. Incluyevariantesmásleves de talasemia$t/13.o f3*/0",y variantesinusualmentegravesde heterocigota(p"/?o B*/?).De forma irónica,la preB-talasemia senciade un defectoen el gende la talasemiacr,disminuyecon frecuenciala gravedaddela p-talasemia mayor,puestoqueatenúael desequilibrioentreIa síntesisde lascadenas o y B; estacombinación tambiénpuedeconducira un fenotipoclínicoque recuerda a la B-talasemiaintermedia.Lascaracterísticas clínicasy morfológicasde la talasemiaintermediano sedescribenpor separado, perosepuedendeducirde lo dichoa continuaciónsobrelastalasemiasmayory menor (Tabla13-3). Talasemiamayor. La talasemiap esmáscomún en los países mediterráneosy en zonasde África y el sudesteasiático.En EstadosUnidos,la incidenciaesmásaltaentreIosinmigrantesprocedentesde esasáreas. Como indicala Thblal3-3, el genotipode los pacientes afectospuedeserPt/P-,l3u/0u o 0o/F-.Contodosesos genotipos,la anemiasemanifiesta6 a 9 mesesdespuésdel nacimiento, cuandola síntesisde hemoglobinacambiadesdeHbF hastaHbA. En los pacientesno transfundidos,lasconcentracio- 638 UNIDAD ll fdl E n f e r m e d a ddeess i s t e m aosr o á n i c o s NORMAL B-TALASEMIA -r,ffiH Síntesisdisminuidade globinap, Agregadosde o-globinainsoluble con exceso relativo de globinao HbA Eritroblastonormal Eritroblastoanormal I -- M v !w Quedanpocos hematíesañormales- Hematíesnormales La mayor parte de los eritroblastos muerenen la médulaósea (eritropoyesis ineficaz) G;, ''il-¡^ fr E' 1- TÉJ üÉry-HbA - Aqreqados ^r^ai-^ uE qtgul¡d ^. U normal Hematíe hioocrómico I * Destrucciónen el bazo de los hematÍes que contienenagregados rffi Transfusiones oe sangre *".1"".4 I Anoxiatisular tu% Aumentode eritropoyetina t Sobrecarga sistémica de hierro (hemocromatosis secundaria) Expansiónmedular e, Deformidades esqueléticas a a y o r .N ó t e s eq u e l o s a g r e g a d o sd e c a d e n a sd e c r - g l o b i ndae s a p a r e a d anso s o n v i s i b l e se n F I G U R A1 3 - 1 4 P a t o g e n i a d e l a p - t a l a s e m im l a se x t e n s i o n eds e s a n g r et,e ñ i d a sc o n t é c n i c a sh a b i t u a l e sL.a st r a n s f u s i o n edse s a n g r er e p r e s e n t aunn a e s p a d ad e d o b l ef i l o :c o r r i g e nl a a n e m i ay p o r t a n t o r e d u c e ne l e s t í m u l op a r al a e x p a n s i ó nm e d u l a r p, e r ot a m b i é na u m e n t a nl a s o b r e c a r g sa i s t é m i c ad e h i e r r o . nesde hemoglobinaoscilanentre3 y 6 gldl.La extensiónde sangreperíféricamuestraanomalíasmorfológicasgravesde los hematíes,entreellasmarcadasanisocitosis y poiquilocitosis(variacióndel tamañoy la forma,respectivamente), microcitosis (tamañopequeño)e hipocromía(hemoglobinización deficiente). Losdianocitos(asíllamadosporquela hemoglobinasecolecciona en el centrode la célula,queadoptael aspectodeuna diana),el punteadobasófilo y los hematíesfragmentadostambién son comunes.Lasinclusionesde cadenas cragregadas soneficazmente eliminadaspor el bazo,y no seencuentrancon facilidaden las extensiones de sangreperiféricas.EI recuentode reticulocitosestá aumentado,pero debido a la eritropoyesisineficazesinferior a io esperadopor la gravedadde la anemia.En sangreperiféricase observannúmerosvariablesdenormoblastos pocohemoglobiniy liberaciónanormalde zados,debidosa eritropoyesis de <estrés> progenitoresdesdelugaresde hematopoyesis extramedular. Los hematíespuedencarecerpor completode HbA (genotipop0/80) o contienencantidadespequeñas(genotipos0*/0n o Fo/F*).La HbF estámuy aumentaday de hechoconstituyela principal hemoglobinaeritrocitaria.Losnivelesde HbA, puedensernormales,bajoso altos. Morfología.Lasprincipales alteraciones morfológicas, ademásde laspresentesen todaslasanemiashemolíticas, afectan a la médulaóseay al bazo.Enel pacienteno transfundido existeunaexpansión notablede la médulahematopoyética activa,sobretodoen loshuesosfaciales.Estaexpansión erosiona el huesocort¡calexistente e inducela neoformación de hueso, lo que da lugaral aspectode ncráneoen cepíllouen las y trastornos hemorrágicos 639 de loshematíes 13 @j:Enfermedades CAPíTULO TABLA13-3 Clasificación clínicay genéticade lastalasemias Nomenclaturaclíníca Genétícamolecular Enfermedad Genotipo 13-talasemias Talasemia mayor Talasemia intermedia menor Talasemia (Bo/Bo) gohomocigota Talasemia (B-/8.) Talasemia B- homocigota F'/p pYf3. ltolp pYf3 de sangre Grave; requiere transfusiones perono requiere transfusiones Grave, perióoicas de sangre ligerao ausente; Asintomár caconanemia oe roshemates sevenano.nalías I t ( I .l genéticas Deleciones rarasen B0/80 Defectosen latranscripción, el procesamiento o latraducción del RNAmde laglobina B a-talasemías l-lrrirnnocia foiel Enfermedad HbH Rasgo a talasemia -/--/a Portador silente -lcl -/- crio(asiáticos) -/r-r-/n (negrosafrlcanos) qcl sintranstusiones Letaintraútero Grave; recuerda a talasemia B intermedia Asintomática, comotalasemia [3menor génicas Principalmente, deleciones de loshematíes Asintomático; sinanomalías debidaa hematopoyesis extraSueleexistirhepatoesplenomegalia de hierro promedular.La enfermedadcardíacapor sobrecarga secundaria(Capítulo18)esuna causa gresivay hemocromatosis quereciben de muerteimportante,sobretodo entrelospacientes La administraciónde quelantesdel hierro muchastransfusiones. Con transfusiones puederetrasaro prevenirestacomplicación. o hastala tercera quelacióndel hierro esposiblela supervivencia El trasel pronósticoglobalsiguesiendoreservado. década,pero plantede médulaóseade un hermanoHLA idénticoes en la actualidadla únicaterapiaque ofreceuna posibilidadde curación.Esposibleel diagnósticoprenatalmedianteanálisismolecular del DNA. Talasemiamenor.La talasemiamenor esmucho máscomún que la mayory, como erade esperar,afectaa los mismosgrupos mayoresbreve,a menosque El cursoclínicode la B-talasemia sonportadoresheterocigotos de sangre.Losniños no tratados étnicos.La mayoriade lospacientes seadministrentransfusiones de un gen13*o 0".EI rasgode talasemiapuedeofrecerresistencia sufrenretrasodel crecimientoy fallecena edadtempranapor los contrael paiudismo/a/ciparum,loque explicasu prevalenciaen de sangreno efectosde la anemiaprofunda.Lastransfusiones sólo mejoranIa anemia,sino que tambiénsuprimenmanifesta- partesdel mundo dondeel paludismoesendémico.Estospacieny la anemia,si existe,esleve. asintomáticos tessuelenpermanecer En relacionadas con la eritropoyesis excesiva. cionessecundarias La extensiónde sangreperiféricamuestraen los casostípicos 1oshuesosmalaresy lossujetosquesobreviven tiemposuficiente, deloshematíes, entreellashipocromía,microagrandados y distorsionados. algunasanomalías otrasprominenciasóseasaparecen citosis,punteadobasófiloy dianocitos.Seobservahiperplasiaeridela hemoglobina troideleveen la médulaósea.La electroforesis un aumentodela HbAr,hastaentre revelade forma característica Losniel 4 y el 8% de la hemoglobinatotal (normal,2,5 -r 0,3o/o). altos.El reconovelesde HbF puedensernormaleso ligeramente esimportanteen dosaspectos: cimientodel rasgode p-talasemia ( 1) diferenciación respectoa la anemiamicrocíticahipocrómica por deficienciade hierro,y (2) consejogenético.En general,la deficienciade hierro sepuedeexcluircomo causade anemiamitotalpara crocítica,conla medicióndelhierrosérico,la capacidad La unir hierroy la ferritinasérica(ver <Anemiaferropénica>). electroforesis en Ia hemoglobinaes una pruebaconfirmadora muy útil parael rasgoB-talasémico, sobretodo en individuos (como lasmujeresen edadfértil) con probabilidadde rasgode y de ferropenia. talasemia (Fig.13-15).Tantola hiperplasia de célulasfagocíradiografias ticasmononucleares comoIa hematopoyesis extramedular, que puedealcanzarun peso contribuyen a la esplenomegalia, d e 1 . 5 0 0g . y la hemocromatosis lasdos secundaria, La hemosiderosis 18),ocumanifestaciones de la sobrecarga de hierro(Capítulo transrrenen casitodoslosoacientes debidoa lasnumerosas del hierrode la fusionesde sangrey a la absorciónaumentada dañode vadieta.El deoósitode hierrocausacon frecuencia riosórganos,en particular delcorazón,el hígadoy el páncreas (Capítulo 18). a-talasemias FIGURA13-15 Talasemia:la radiografíade cráneo muestraneoformación ósea en la tabla externa,que produce radiacionesperpendicularesy recuerdaa un cortede pelo en cepillo.(Cortesíadel Dr. Jack Reynolds,Departmentof Radiology,Universityof Texas MedicaS l c h o o l ,D a l l a sT, X . ) Southwestern Lasq,-talasemias secaracterizanporsíntesisreducidao ausente de cadenasde globinaa. Normalmenteexistencuatrogenesde globina cr.La gravedadde la q,-talasemia varía mucho dependiendodel númerode genesde Ia globinacrafectos.Como en las la anemiaprocedede la faltade hemoglobinaadeB-talasemias, cuaday de los efectosdel excesode cadenasno cr (8, y, ó) desa- 640 UNIDAD l l @ ) E n f e r m e d a ddeess i s t e m aosr g á n i c o s pareadas. Sinembargo,la situaciónsecomplicaalgopor la síntesisde diferentescadenasno cx,en momentosdistintosdel desarrollo. Así,en el reciénnacidocon talasemiac, el excesode globina y forma tetrámerosya,conocidoscomohemoglobinaBarts, mientrasque en los adultosel excesode cadenasde globinaB forma tetrámerosBaconocidoscomoHbH. Puestoquelascadenaslibres p y y son más solublesque las cadenascrlibresy forman homotetrámeros bastanteestables, Ia hemólisisy la eritropoyesisinefícazson menosgravesque en lastalasemiasp. Una variedadde lesionesmoleculares conducena talasemiacr,perola causamáscomúnde síntesisreducidade cadenas a esla deleción de genesde la globinacr'n. Síndromesclínicos.Los síndromesclínicosson determinados por el númeroy la posiciónde losgenesde la globiy clasificados na a,eliminados.Cadauno de los cuatrogenesde globinaa,,que ocurrenen lasdosparejasde cadacopiadelcromosoma16,aporta normalmentealrededorde w 250/o de las cadenasde a-elobina.Los síndromesde talasemiao,procedende combinacio=nes de delecionesque eliminan entre una y cuatro copiasde genes de globinaa. Así,la gravedaddel síndromeclínicoesproporcional al número de genesde globinao,ausentes. Lascategorías de o,semuestranen la Tabla13-3,cue enumeralostértalasemias minosclínicos,junto con susequivalentes genéticos y lascaracterísticasclínicasprincipales. Estadodeportador silente.Eseestadoocurresi seelimina un sologende globinao..Seasociacon reducciónapenasdetectable de la síntesisde cadenas de o,-globina,insuficienteparaproducir anemia.Lossujetoscon estadoportadorpermanecen por completoasintomáticos. Rasgode a-talasemia.Se debea deleciónde dos genesde c-globina.Los dosgenesafectospuedenpertenecer al mismo cromosoma(crlo'-l-),o sepuededelecionarun gende globinac (o/- c/-) (verTábla13-3).El de cadauno delosdoscromosomas primergenotipoesmáscomúnen laspoblaciones y el seasiáticas gundoen diversas regionesdeÁfrica.Ambosgenotiposproducen deficiencias cuantitativas similaresde lascadenas de globinao,,y idénticos,perosólolasparejasen lasquepartisonclínicamente cipanindividuoscon el genotipocrlc -/- experimentan riesgode tenerdescendientes con talasemiao, grave(enfermedadHbH o hidropesíafetal).Como seevidenciaen la Tabla13-3,el rasgode talasemias seasociacon un genotipoctl-ctl- en laspoblaciones de negrosafricanos,y el emparejamiento de dos de talesindividuosno puedeconducira progeniecon enfermedadHbH o hidropesíafetal. El cuadroclínicoen el rasgode a-talasemiaesidénticoal descrito parala B-talasemia menor,esdeci¡ hematíes pequeños(microcitosis), anemiamínimao inexistente y ausencia de signosfísicosanormales. EnfermedaddelahemoglobinaH.Esfá causada por deleciónde tres genesde la globinac,. Como ya seha dicho,Ia enfermedad y esrara HbH seobservamásfrecuenteen poblacionesasiáticas en lasdeorigenafricano. Consóloün g.n norrulde la globinac, la síntesis de cadenas crdisminuyede forma marcaday seforman tetrámeroscon el excesode globinaB, llamadosHbH. La HbH tiene afinidadextremadamente alta por el oxígenoy, en consecuencia,no esútil parael intercambiode oxígeno,Io que conduce a hipoxiatisulardesproporcionada respectoal nivel de la hemoglobina.Además,laHbH tiendea la oxidación,loqueconduce a la formación de inclusionesintracelulares> que sepuedendemostrarmediantetinción con colorantes vitales.La inestabilidad de la HbH esuna causaimportantede anemia,como cuandose formanprecipitadosde HbH oxidadaen loshematíesmásviejos, que despuésson eliminadospor los macrófagosesplénicos. Esto produceuna anemiamoderadamente intensaque recuerdaa la intermedia. B-talasemia Hidropesíafetal.Estaforma másgravede talasemiaq estácausadapor deleciónde los cuatrogenesde la globinap. En el feto,el excesode cadenasde globinay forma tetrámeros(hemoglobina Barts)con una afinidadtan altapor el oxígenoque no suministran casiningún oxígenoa los tejidos.La supervivenciaduranteel desarrolloprecozsedebea la expresiónde cadenas f, una globina y paraformarun teembrionariaqueseemparejaconlascadenas trámero Hb funcional ((rr¡r).Los signosde sufrimientofetal se suelenhacerevidenteshaciael tercertrimestredel embarazo. En el pasado,la anoxiatisulargraveconducíainvariablemente a muertefetalintrauterina;con 1atransfusiónintrauterinasepuedensalvarmuchoslactantes. El fetomuestrapalidez intensa,edey hepatoesplenomegalia ma generalizado masivasimilara la observadaen la eritroblastosis fetal(Capítulo10). Hemoglobinur¡a paroxística nocturna A pesarde su rareza,la hemoglobinuriaparoxísticanocturna (HPN) ha fascinadoa los hematólogosdebidoa que esla única anemiahemolíticacausadapor un defectointrínsecoadcuirido en la membranacelular. Antesde describirsu basemolecular, es instructivorecordarquelasproteínasestánancladas en la bicapa lipídicade dosformas.La mayoríade ellastienenuna secuencia hidrofóbicaque selocalizaen la membranacelular(Fig.13-16); estasproteínasseconocencomo proteínastransmembrana. Las restantes estánconectadas a la membranacelularmedianteenlacecovalentea un fosfolípidoespecializado, llamadoglucosilfosfatidil inositol (GPI).Ia HPN sedebea mutaciones adquiridasen elfosfatidilinositolglucanoA (PIGA), queesesencialpara Ia síntePuestoqueel PIGAestáunido al cromosomaX sisdelanclaGP-Fo. y sometidoa lionización(verCapítulo5), sóloel genPIGAactivo necesitasermutadoparaproduciruna deficienciafuncional.Las mutacionessomáticas causales ocurrenen célulasmadrepluripotenciales; por tanto,todasuprogeniaclonal(hematíes, leucocitos y plaquetas)esdeficienteen cuantoa lasproteínasadheridasa la membranacelulara travésdelGPI.Variasproteínasunidasal GPI inactivanei complemento. Su ausenciaen la HPN conviertea las en inusualmente célulassanguíneas sensibles a la lisispor el complemento.Ño todaslascélulassanguíneas estánafecádasen los pacientescon HPN, lo que indica que el clon mutantecoexiste con la progeniede célulasmadrenormales. Proteína Proteínalioadaal GPI F I G U R A1 3 - 1 6 D o s c l a s e sd e o r o t e í n a sd e m e m b r a n a :t r a n s . asegunda m e m b r a n ay u n i d aa g l u c o s i fl o s f a t i d i il n o s i t o l( G P l ) L e s t áa n c l a d aa l a s m e m b r a n a sc e l u l a r e sa t r a v é sd e l a u n i ó nc o v a l e n t ea u n a m i t a d g l u c o s i fl o s f a t i d i il n o s i t o l E . n l a H P N( h e m o g l o b i n u r i ap a r o x í s t i c an o c t u r n a )n o s e p u e d es i n t e t i z a rG P l ,l o q u e c o n d u c ea u n a d e f i c i e n c i g a l o b a ld e p r o t e í n a sd e m e m b r a n au n i d a sa l G P l . r3 @ E n f e r m e d a ddeesl o sh e m a t í eyst r a s t o r n ohse m o r r á g i c o s 6 4 1 CAPíTULo En la HPN sondeñcientes tresproteínasligadasal GPI,queregulanla actividaddel complemento:factor aceleradorde la degradacióno CD55;inhibidor de membranade la lisisreactivao CD59,y una proteínade unión al C8. Entre ellas,la CD59 esla másimportante.Setratade un inhibidorpotentedela C3 convertasay, por tanto,previenela activaciónespontánea de la víaalternativadel complementoin vivo. Estosdefectosno selimitan a los hematíes, ya quelasplaquetas y los granulocitosdeficientes tama la lisispor el complemento. biénsonmássensibles y nocturna La hemólisisintravascular esrealmenteparoxística en sóloel25o/ode los casos.Resultamáscomúnla hemólisiscrónica sin hemoglobinuriaimportante.Duranteel cursode Ia enfermedad,la hemosiderinuria acabaconduciendoa deficiencia de hierro.Una manifestaciónclínicainconstante,pero grave,esla queafectacon frecuenciaa lasvenas trombosisvenosaepisódica, hepáticas, portaleso cerebrales; estatrombosisesfatalen e1500/o La disfunciónde lasplaquetas por ausencia deloscasos. de ciertas proteínasrelacionadas con el GPI contribuyeal estadoprotrombótico.Los pacientescon HPN tambiénexperimentanriesgo aumentadode leucemiamieloideaguda.No estáclarala basede tal asociación. De forma notable,ahorasabemos quelosindividuosnormales alberganun pequeñonúmerode célulasmedularescon mutacionesPIGA idénticasa lascausantes de HPN30.Seasumecue esas célulasaumentande número(y producenHPN clinica)ióloen casosmuy raros,cuandotienenuna ventajaselectiva. De acuerdo con esteconcepto,ia HPN aparececon frecuenciaen el contexto de la insuficienciaprimariade la médulaósea(anemiaaplásica), quepuedesercausada por destruccióninmunológicao supresión delascélulasmedulares, Sobrela basedeesasobservaciones, la inmunosupresión estásiendoevaluada comoun métodoterapéutico,quepuedepermitirla reconstitución de la médulaóseaconlos descendientes de lascélulasmadrenormalesrestantes. Anemia hemolítica auto¡nmune Lasanemiashemolíticasde estacategoría estáncausadas por mecanismosextracorpusculares. Aunqueseconocencomúnmente como anemiashemolíticasautoinmunes,seprefierela designaciónanemiasinmunohemolíticasya que en algunoscasosIa reaccióninmune esiniciadapor la ingestiónde tármacos3r. Los trastornosinmunohemolíticosseclasificande variasformas,la mayoríade ellascentradas en lascaracterísticas deIosanticuerpos (Tabla13-a). responsables El diagnósticode lasanemiasinmunohemolíticas requieredetecciónde losanticuerpos y/o el complementoen loshematíes de1 paciente. Con esefin seusala pruebaantiglobulina de Coombs. Paraestaprueba,loshematíesdelpacientesonmezclados con antisuerosheterólogosespecíficos paralasinmunoglobulinaso el complementohumanos.Si los hematíestieneninmunoglobulinas,son unidospor anticuerposmultivalentes,que causanformaciónde grumoso aglutinación. La pruebaantiglobulinade Coombsindirecta,en la queel suerodelpacienteesanalizadopor paraaglutinarhematíesdefinidos,sepuedeusar su capacidad despuésparacaracterizarladianadel autoanticuerpo. Estareacción dependede la temperatura, lo quetambiéncontribuyea deñnir el tipo de anticuerposresponsables. Tambiénsedisponede pruebasinmunológicascuantitativaspara medir directamente talesanticuerpos. Anemiainmunohemolíticapor anticuerposcalientes.Éstaes Ia forma máscomún (48 al70o/ode los casos)de anemiahemolíticainmune.Alrededordei 50% de los casosson idiopáticos (primarios);los restantes aparecen de forma secundarii,en el TABLA13-4 Clasificación de las anemiashemolíticas autornmunes Tipopor anticuerpos calíentes y semuestra fijarelcomplemento Elanticuerpo esdeltipolgG,nosuele activo a 37oC Prímaria {idiopática) Secundaria I in{nm¡c r¡ lo, rnamiac Otrasenfermedades neoplásicas (enparticular lupuseritematoso Trastorno autoinmune sistémico) Fármacos fipo por aglutininasfrías (crioaglutininas) Losanticuerpos máxima actividad in vitroentre0 sonlgMy muestran y 4 q C ,S ed i s o c i aan3 0q Co p o re n c i m aa; a g l u t i n a c rdóenl a sc é l u l a s porfijación de lgMy complemento sóloocurreen laspartesperiféricas frÍasdelcuerpo(p.el.,dedosde lasmanosy lospies,orejas) Aguda\infecciónpormicoplasmas, mononucleosis infecciosa) Crónica ldiooática Asociada conlinfoma Hemolisinas frías (hemoglobinuria paroxística a frigore) Losanticuerpos lgGse unena loshematÍes a temperatura baja,fijan y causan hemólisis latemperatura el complemento cuando sube qC porencimade30 (verTabla13-4)o de contextode una condiciónpredisponente exposicióna fármacos.La mayoríade los anticuerposcausantes pertenecen a la clasede inmunoglobulinas G (IgG);sóloa veces sonculpablesanticuerposIgA. La destrucciónde loshematíesen hemolíticaseproducesobretodo en el estaforma de enfermedad Loshematíesrecubiertos compartimentoextravascular. de IgG se unen a receptores Fc en los monocitosy los macrófagos esplénicos,lo queconducea la pérdidadela membranaeritrocitariadu<parcial>. rante1afagocitosis Comoen la esferocitosis hereditaria, Iapérdídade membranacelularconyierteloshematíes en esferociy eliminadosen el bazo,el sitio dondese tls, quesln secuestrodos producela mayorparte de la destrucción celularen estetrastlrno. Asípues,la esplenomegalia moderadaesuna característica de esta de anemia. forma Comoen otrasformasde autoinmunidad, la causade la formaciónde autoanticuerpos esen granpartedesconocida. En muchoscasos,los anticuerposestándirigidoscontralos antígenos del gruposanguíneo Rh.Losmecanismos de la hemólisisinducida por fármacosseconocenmejor.Sehan implicadodosmeca|: nismosinmunológicos predominantes' * Modelohapteno. Losfármacos-ejemplificados por Ia penicilina y las cefalosporinasactúancomo haptenosmediante unión a la membranaeritrocitaria.Los anticuerposdirigidos contralos fármacosunidos a célulasconducena la secuencia destructoracitadaantes.Estaforma de anemiahemolíticasuepor grandesdosisintravenosas le sercausada del antibiótico,y ocurre 1 a 2 semanasdespuésdel comienzode la terapia. A veces, los anticuerpos seunen sóloal fármaco,como en la anemiahemolíticainducidapor la penicilina.En otroi casos, como la hemólisisinducidapor quinidina,los anticuerpos reconocen un complejodelfármacoy unaproteínadeIa membrana.En lasanemiashemolíticasinducidaspor fármacos,la destruccióndeloshematíespuedeocurrir en el compartimento intravasculardespuésde la fijación dei complemento,o en el extravascuia¡en el sistemafagocíticomononuclear. x Modelodeautoanticuerpos. Estosfármacos, delosqueel prototipo esel hipotensora-metildopa,inician de algúnmodo la 642 UNIDAD l l @ E n f e r m e d a ddeess i s t e m aosr g á n i c o s producciónde anticuerposdirigidoscontraantígenosintrínsecosde los hematíes,en particularantígenosdel grupo sanguíneoRh. Alrededordel l0% de los pacientestratadoscon o,-metildopadesarrollanautoanticuerpos,a juzgarpor laprueba de Coombsdirecta.Sinembargo,sóloel 1% de esospacientesexperimentanhemólisisclínicamentesignificativa. Anemia inmunohemolítica por aglutininas frías. Estaforma de anemiainmunohemolíticaestácausadapor lasllamadasaglutininasfrías,anticuerposIgM que seunen con avideza los hematíesy los aglutinana temperaturas bajas(0 a 4"C)32.Es menos frecuenteque la anemiainmunohemolíticapor anticuerposcaIientes, y representa entreel 16y el 32o/o de loscasosde anemiainmunohemolítica.Talesanticuerposaparecende forma aguda durantela fasede recuperaciónde ciertosprocesosinfecciosos, comola neumoníapor micoplasmas y la mononucleosis infecciosa.En esoscontextos,el cursoesautolimitado y raravezllegana aparecermanifestaciones clínicasde hemólisis.Otros gérmenes relacionados con estaforma de anemiacomprendenel citomegalovirus,el virus influenzay el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Lasanemiasinmunohemolíticaspor crioaglutininascrónicasocurrenen asociacióncon ciertasneoplasiaslinfoides o como un cuadroidiopático.Los síntomasclínicosprocedende la unión de la IgM a los hematíesen zonascorporalesexpuestas, comolos dedosde lasmanosy lospies,y lasorejas,dondela temperaturapuedeserinferior a 30'C. La unión de IgM aglutina los hematíesy fija con rapidezel complementoen su superñcie. Cuandola sangresiguecirculandoy secalienta,la IgM esliberada conrapidez,en generalantesde que puedaocurrir la hemólisis mediadapor el complemento. Sinembargo,la interaccióntransitoria con la IgM essuficienteparadepositarcantidades sublíticas de C3b,una opsoninaexcelente, lo queconducea eliminaciónrápida de los hematíesafectadospor los fagocitosmononucleares en el hígadoy elbazo.La hemólisisesde gravedadvariable.La obstrucciónvascularcausada por los hematíesaglutinadosconducea palidez,cianosisde laspartesdel cuerpoexpuestas a temperaturasfríasy fenómenode Ral,naud(Capítulol l). Anemiahemolíticapor hemolisinasfrías.Lashemolisinasfrías sonautoanticuerpos responsables deuna entidadinusualconocida como hemoglobinuriaparoxísticaa frigore,y caracterizadapor hemólisisintravascular masivaintermitenteaquda,muchasveces con hemoglobinuria,despuésde la exposicidnal frío. Éstaesla forma menoscomún de anemiainmunohemolítica.La lisisesclaramentedependiente del complemento. Losautoanticuerpos son IgG y seunen al antígenodel grupo sanguíneoP en Ia superficie del hematíea temperaturas bajas.La lisisintravascularmediada por el complementono ocurrehastaquelascélulassiguencirculando y llegana regionescentralescalientes,ya quelasenzimasde la cascadadel complementofuncionan con mayor eficienciaa 37 'C.Los anticuerpos, conocidostambiéncomo de DonathLandsteiner,sedescribieronprimero en relacióncon la sífilis.Hoy dia,la mayoriade los casosde hemoglobinuria paroxísticaa frigoresiguena infeccionescomo la neumoníapor micoplasmas, sarampión, parotiditis y síndromesvíricosy gripalesmal definidos. los mecanismos Sedesconocen responsables de la producciónde talesautoanticuerpos. Anemia hemolítica por traumatismo de los hematíes Loshematíespuedenseralteradospor traumatismoffsicoen una variedadde circunstancias. Entre eIlas,lasanemiashemolíticas por prótesisvalvularescardíacas, causadas o por estenosis u obstruc- ción de Ia microvasculatura, sonlasmásimDortantes desdeeIDunto de vistaclinico.Laanemiahemolíticatraumáticasraveseásocia másfrecuentemente con válvulasmecánicasartificialesque con lasválvulasporcinasbioprotésicas. La hemólisisprocedeen ambos casosdelasfuerzasde arrastreproducidaspor el flujo sanguíneo turbulento y los gradientesde presiónanormales.La anemia hemolíticamicroangiopática, por otra parte,ocurrecuandolos hematíesson forzadosa travésde vasospequeñosanormalmente estenosados. La estenosis estácausada la mayoríade lasvecespor depósitode frbrinaen asociacióncon coagulaciónintravascular diseminada(descritamásadelanteen estecapítulo).Otrascausas de anemiahemolíticamicroangiopáticacomprendenla hipertensiónmaligna,el lupuseritematoso sistémico, la púrpuratrombótica trombocitopénica(PTT), el síndromehemolítico-urémico (SHU) v el cáncerdiseminado, la mayoríade lascualessedescriben en otroslugaresde estelibro.La característica comúna todos quecausalesiónmeestostrastornosesuna lesiónmicrovascular cánicade los hematíescirculantes. Esedanó esevidenteen las extensiones de sangreperiféricaen forma de fragmentoseritrocitarios(esquistocitos), crenocitos, célulasen cascoy célulastriangulares(Fig.13-17).Exceptoen la PTT y el SHU,la hemólisisno representa un problemaclínicograveen la mayoríade los casos. ü )r |¡p rt $ @tr 3#% 4^ tt FIGURA 1 3 - 1 7 A n e m i ah e m o l í t i cm a i c r o a n g i o p á t i cLaa.e x t e n siónde sangreperiférica de un paciente consíndromehemolítico(Cortesía urémicomuestravarioshematíes fragmentados. del Dr. RobertW. McKenna, Department of Pathology. University of Texas Southwestern MedicalSchool,Dallas, TX.) EÉ1,:,1,i i*f;}Íljlf:¡gfrl"':i:;"r" . i,t":i "4h.F'l#:lf * fli 8".'{:," [i ffiEY *, ¡1.:i fi¡{-¡"'ii"i: *! i iil Lasanemiassedebencon frecuenciaa deficienciasde nutrientes vitalesnecesarios parala formaciónde loshematíes. En estegrupo seincluyenlasanemiaspor deficienciade vitamina B,, y de folato,caracterizadas por síntesisdefectuosade DNA (anemiasmegaloblásticas), y lasanemiaspor deficienciade hierro,en lasque estáalteradala síntesisde hemo.Entre lasdemáscausasde eritropoyesisdisminuidaseincluyenla anemiade la enfermedadcróni- 13 €$ E n f e r m e d a ddeesl o sh e m a t í eyst r a s t o r n 0hse m o r r á g i c o s 643 CAPíTULo de células renaly la <insuficiencia ca,laanemiadela insuficiencia que abarcaprocesoscomola anemiaaplásica madremedulares>, y la aplasiapura de célulasrojas. Anemias megaloblásticas La siguienteexposiciónintenta caracterizarprimero lasmanifesy después describirlos dos tacionesprincipalesde estasanemias, (1) anemiaperniciotiposprincipalesde anemiamegaloblástica: devitaminaB't, y sa,la formaprincipalde anemiapor deficiencia (2) anemiapor deficienciade folato. constituyenun grupo de entidaLasanemiasmegaloblásticas desdiversas,que tienen en común el trastornode la síntesisde DNA y cambiosmorfológicosdistintivosen la sangrey la médula eritroidesy losheósea.Comoimplicael nombre,losprecursores matíessonanormalmentegrandesdebidoa defectosde la maduNo seconocebien la baseexactade racióny la divisióncelulares. estoscambios. de la algunasfuncionesmetabólicas Más adelantedescribimos vitamina B12y el folato,pero por ahorabastadecirque esassustanparala síntesisdetimidina, una deIas necesarias ciassoncoenzimas en el DNA. La deficienciade estasvitaminas cuatrobasespresentes o el trastornode su metabolismoconducena una maduración por síntesisalteradao inadecuadade DNA, con nucleardefectuosa retrasoo bloqueoconsiguientede la división celular.Sin embargo, la síntesisde RNA y proteínaspermanecerelativamentenormal,de precede a la nuclear,unasimodo quela maduracióncitoplásmica tuacióndescritacomo asincroníanuclear/citoplásmica. morfológicas soncomuMorfología.Ciertascaracterísticas El examen nesa todaslasformasde anemiamegaloblástica. ya queestán suelerevelarpancitopenia, de la sangreperiférica Existeunamarcadavaafectadostodoslos linajesmieloides. riaciónen el tamañoy la formade los hematíes(anisocitosis), que a pesarde todo son normocrómicos. Muchoshematíes con volúmeson macrocíticosy ovales(macroovalocitos), mediossuperioresa 100fl nes corpusculares(celulares) (normal,82a 98).Puestoqueson másgruesosde lo normaly la mayoríade los macrocitos estánbienhemoglobinizados, e inclunormales, carecende la palidezcentralde loshematíes *hipercrómicos,, pero no está la MCHC pueden aparecer so es bajo,y a vecesapareelevada.El recuentode reticulocitos cen célulasrojasnucleadasen la sangrecirculantede los pacientescon anemiagrave.Los neutrófilostambiénson e himás grandesde lo normal(macropolimorfonucleares) persegmentados; es decir,tienencinco,seis o más lóbulos nucleares(Fig.13-18).La médulasuelesermuyhipercelular mieloidebidoa un aumentode todoslostiposde precursores des,que puedensustituirpor completoa la médulagrasa.El es detectadoen todaslasfasesdeldecambiomegaloblástico (promegaloLascélulasmásprimitivas sarrolloeritrocitario. basófilo, intensamente con citoplasma songrandes, blastos) prominentes y un patrónde cromatina nuclearfino nucléolos distintivo(Fig.13-19,célulaA).Cuandoesascélulasse diferenel núcleoretienesu a acumularhemoglobina, ciany comienzan y portantono exper¡menta el cromatinafinamentedistribuida, Por de la cromatinatípicode los normoblastos. agrupamiento tienenunagran ortocromáticos ejemplo,los megaloblastos rosado,peroel cantidadde citoplasmabienhemoglobinizado relativamente núcleo,en lugarde ser picnótico,permanece grandee inmaduro.Puestoque la síntesisde DNAestáalteragranulolos precursores da en todaslascélulasproliferantes, w @ !t d F ffiffiffi ffiffi * % *=.of F I G U R A1 3 - 1 8 A n e m i a m e g a l o b l á s t i c aL.a e x t e n s i ó nd e s a n g r e p e r i f é r i c am u e s t r au n n e u t r ó f i l oh i p e r s e g m e n t a d oq,u e t i e n e u n núcleocon seis lóbulos.(Cortesíadel Dr. RobertW. McKenna,Departmentof Pathology.Universityof TexasSouthwesternMedical S c h o o l .D a l l a sT, X . ) FIGURA 1 3 - 1 9 A n e m i am e g a l o b l á s t i(caas p i r a ddoe m é d u l a Nóen variasfasesde diferenciación. ósea).A a C,megaloblastos (8)estáhemoglobinizado ortocromático tesequeel megaloblasto { c o m os e d e m u e s t rpao r e l c o l o rd e l c i t o p l a s m ap) ,e r o .e n c o n oo s r m a l e se,l n ú c l e o t r a s t ec o nl o sn o r m o b l a s t oosr t o c r o m á t i c n granulocíticos tambiénsongranLosprecursores no es picnótico. d e sy t i e n e nc r o m a t i naan o r m a l m e n<t ei n m a d u r a(>C. o r t e s ídae l University of Texas of Pathology, Department Dr.JoséHernández, TX.) MedicalSchool,Dallas, Southwestern nuclear-citoplásmica en cíticostambiénexhibenasincronía gigantesy formasen banda.Losmeformade metamielocitos grandesy pregacariocitos tambiénpuedenseranormalmente multilobulados. irregulares núcleos sentar medularquese sueleobservaren lasanemias La hiperplasia a losnivelesaumentados de es unarespuesta megaloblásticas Sinembargo, como la eritropoyetina. factoresde crecimiento, de lospredebidoaltrastornoen la síntesisde DNA,la mayoría apoptosisen la médula(otro experimentan cursoresmieloides 644 UNIDAD l l S r E n f e r m e d a ddeess i s t e m aosr g á n i c o s dadesde B12. Los microorganismos representan el origenúltimo de la cobalaminaen la cadenaalimentaria.Losvegetales contienen pocacobalamina, salvola aportadapor la contaminaciónmicrobiana;lasdietasvegetarianas estrictaso macrobióticas,por tanto,no proporcionancantidadesadecuadas de estenutriente esencial. El requerimientodiario esde 2 a 3 mg. Una dietaequilibradacontienencantidadessignificativamente mayores,y en condicionesnormalespermite1aacumulaciónde vitaminaB,, en cantidades suficientes parapor lo menosvariosaños. La absorciónde vitaminaB,, requierefactorintrínseco,segregadopor lascélulasparietalesde la mucosafúndica(Fig.13-20). En primer lugar,la vitaminaB,2esseparada de lasproteínasa las Anemias por deficiencia de vitamina 8.,2: que seencuentraunida en los alimentos,a travésde la acciónde anemia pern¡ciosa la pepsinaen el estómago. La vitaminaB,, libre seune despuésa unasproteínasde la saliva,llamadascobalofilinaso ligadoresR. Las principales causasde anemia megaloblásticase enumeran en En el duodeno,los complejoscobalofilina-vitamina B,, son desla Tabla 13-5. Como se dijo al principio, Ia anemia perniciosa es compuestos por la acciónde lasproteasas pancreáticas, y la vitauna causa importante de deficiencia de vitamina Brr. La anemia mina B12liberadaseasociadespuéscon el factorintrínseco.Este perniciosa esuna forma específicade anemia megaloblástica,c(rusanuevocomplejoestransportadohastael íleon,dondeexperimenda por gastritis atrófica y fracaso consiguiente de la producción de ta endocitosis por los enterocitosileales,que expresanen sussufactor intrínsecoque conducea deficienciade vitamina B,r. perficiesreceptores específicos parael factorintrínseco. Dentrode Ias ileales, células la vitamina B,, se asocia con una proteína por'Causas TABLA13.5 de anemia megaloblástica tadoraimportante,Ia transcobalamina II, y essegregada haciael Deficiencia de vitamina Bp plasma.La transcobalamina II suministravitaminaB,, al hígado y a otrascélulasdel cuerpo,en particulara lascélulasconprolifeDisminución de la ingesta Dietainadecuada, vegetarianos raciónrápidade la médulaóseay la mucosadel tracto gastroinAbsorción alterada testinal.Ademásde la vía dependiente del factorintrínseco,alguDeficiencia de factorintrínseco nos datosapoyanla existencia de un mecanismoalternativoque Anemiaperniciosa no dependede la disponibilidadde factorintrínseconi del Íleon Gastrectomía de malabsorción Síndromes terminalintacto.El mecanismoparticipanteno estápor compleEnfermedad intestinal difusa(p.ej.,linfoma, esclerodermia) to claro,perohastael 1%deuna dosisoralgrandesepuedeabsorResección ileal,ileitis por estavía,io que haceposibleel tratamientode Ia anemia ber parasitaria Captación competitiva perniciosa convitaminaB¡2oralis. porteniadel pescado(Diphvllobothrium lnfestación latum) Etiologíade la deficienciade vitamina 8,2.Sobreestefondo Sobrecrecimiento bacteriano en asasciegasy divertículos delintestino Requerimiento aumentado ahorapodemosconsiderarlasdistintascausasde deficienciade Embarazo, hipertiroidismo, cáncer diseminado vitaminaB', (verTabla13-5).La dietainadecuada esuna causa Deficiencia de ácido fólico obvia,pero debepersistirdurantemuchosañospara agotarlas reservas. La absorciónde vitaminaB,, puedesermodificadapor Disminución de la ingesta Dietainadecuada: la alteraciónde cualquierade los pasosdescritosanteriormente. alcoholismo, lactancia Trastorno de laabsorción En casode aclorhidriay pérdidadela secreción depepsina(como Estados de malabsorción ocurre en algunosancianos),la vitamina B,, no esliberadacon Enfermedad intestinal intrínseca facilidaddesdelasproteínasde la dieta.La gastrectomíaylaaneAnticonvulsivantes, anticonceptivos orales mia perniciosaimpidenla disponibilidadde factorintrínseco Aurnento de laspérdidas Hemodiálisis parael transportehastael íleon.Cuandosepierdela funciónpanAumentode lasnecesidades ceáficaexocrina,la vitaminaB12no puedeserliberadadesdelos lactancia, Embarazo, cáncer diseminado, marcado aumento complejos ligadorR-B,r.La resección ilealo Ia enfermedad difusa de la hematooovesis del íleonpuedeneliminaro dañarel sitio de absorcióndel comAlteración deluso Antagonistas plejofactorintrínseco-vitamina delácidofólico B12. La infestaciónpor tenias,debido que los parásitos a compiten por los nutrientesingeridos, Falta de respuestaal tratamiento con vitamina Bn o ácido fólico puedeinducir un estadode deficiencia.Bajo determinadascirlnhibidores metabólicos de lasíntesis de DNAy/oel metabolismo cunstancias, por ejernploel embarazo, el hipertiroidismo,el cándelfolato(p.ej.,metotrexato) cer diseminadoe infecciones crónicas,la demandade vitamiModif icado deBeckWS:Megaloblastic anemias. EnWyngaarden JB,Smith na B,, puedesertan grandequellegaa producir una deficiencia LH(eds): CeciTextbook of Medicine, l Bthed.Philadelphia, WBSaunders, relativa,inclusocon absorciónnormal. p.900. 19BB, ' Funcionesbioquímicasdela vitamina B,r.Seconocendosreaccionesen loshumanosquenecesitanvitamina B,r.La metilcobalaprimero el metabolismode la vitaminaB12, Revisamos ya que mina esun cofactoresencialparalametioninasintasa,una enzicontribuyea situar la anemiaperniciosaen perspectivarespectoa ma participanteen la conversiónde homocisteínaen metionina lasdemáscausas de anemiapor deficiencia (Fig.13-21).En el proceso,Ia metilcobalamina de B,r. entregaun grupo Metabolismonormal de la vitamina B,r. La vitamina Br2esuna metilo y esregeneradaa partir del ácidoN-metiltetrahidrofólico sustanciaorganometálica complejaconocidacomo cobalamina. (N-metil FHn),laformaprincipalde ácidofólicoen el plasma.En Bajo circunstancias normales,el serhumano dependepor comla mismareacción,el AF-metilFHnesconvertidoen ácidotetrahipletodelosproductosanimalesde la dietaparacubrir susnecesi- drofólico (FH4).El FHntieneimportanciacrucial,puestoque es ejemplode hematopoyesisineficaz),lo que conduce a pancitopenia. La anemia es agravada aún más por la destrucción hemolíticaaumentadade los hematíesen la periferia.La base de la hemólisisno está por completo clara; se ha sugerido la contribución tanto de un defecto intracorpuscularadquirido como de un factor plasmáticopoco caracterizado.Al igual que en otros estados asociados con eritropoyesisineficaz,si la deficiencia persistela captación aumentadade hierroen el intestino puede conducir a signos anatómicosde sobrecargade hierro entre leve y moderadaal cabo de varios años (Capítulo18). 0APÍTUL0 13@: E n f e r m e d a ddeesl o sh e m a t í eyst r a s t o r n 0hse m o r r á g i c o s 645 --ar+ Proteínas LigadorR Metionina s¡ntasa Células parietales gástricas Ns-metirFH4 r' \ -'/\-* ". Metionina FIGURA 1 3 - 2 1 R e l a c i óenn t r eM - m e t i lF H om , e t i o n i nsai n t a s a v t i m i d i l a t so i n t e t a s aE.n l a d e f i c i e n c d i ae c o b a l a m i n e a l,f o l a t oe s s e c u e s t r a cdo m oM - m e t iFl H 4E. s t aa n o m a l ípar i v aa l at i m i d i l a t o s i n t e t a sdae s u c o e n z i mfao l a t o( M , 1 0 - m e t i l eFnHo¿a) ,l t e r a n daos í l as í n t e s idse D N A . Factorintrínseco Páncreas L* ;:V.4 Proteasas Divisiónde los complejosR-B,, Fl-812 Vena pona Célula ileal Receptorde Fl FIGURA 1 3 - 2 0 l l u s t r a c i óens q u e m á t i cdae l a a b s o r c i ódne v i t a m i n a8 1 2 . (atravésde suderivadoM'r0-metileno necesario FHn)parala conversiónde desoxiuridinamonofosfato(dUMP) desoxitimidina monofosfato(dUTP), un precursorinmediato del DNA. Seha postuiadoquela causafundamentaldeltrastornode la síntesis de DNA en la deficiencia de B,, esla disponibilidadreducidade FHo, la mayorpartedel cuales<atrapado> como M-metil FH434. Además,el defectode FHopuedeseragravadopor una deficiencia de folato<internon,causada por faltade síntesis de formaspoliglutámicasmetabólicamente activas'5. Estaanomaliapuedeproceder del requerimiento de vitaminaB12parala síntesis de metionina, queaportaun grupocarbononecesario paralasreacciones metabólicascreadoras de poliglutamatos de folato (verFig. 13-21). Cualquieraqueseael mecanismode la deficiencia de foiatointerno, la faltade folatoesla causapróximade anemiaen la defrcienciadevitaminaBr, ya quela anemiasiempremejoraconla administraciónde ácidofólico Lascomplicaciones neurológicas relacionadas conla deficiencia devitaminaB,2sonun enigma'", puestoqueeltratamiento confolato no mejoralos defectos neurológicos. Ademásde la reacciónde transmetilacióndiscutidapreviamente, la segundareaccióndependientedela cobalaminaesla isomerización deIa metilmalonilcoenzimaA en succinilcoenzima A, cluerequiere adenosil-cobalamina comogrupoprostéticode la enzimqmetil-malonil-coenzima A mutasa.Así pues,la deñciencia de vitaminaB,, conducea niveles plasmáticos y urinarioselevados de ácidometilmalónico.La interrupción de la vía del succinilo,y la consiguiente acumulaciónde metilmalonatoy propionato(un precursor),puedeconducira la formacióny la incorporaciónde ácidosgrasosanormalesen los iípidosneuronales. Seha sugeridoqueestaanomalíabioquímica predisponea la destrucciónde la mielina,y que por tanto esla responsable de lascomplicaciones neurológicas de 1adeficiencia de vitaminaB,, (Capítulo28).Sinembargo,ciertosindividuos raroscon deficiencias hereditarias de metil-malonil-coenzi¡na A mutasa,aunquepresentan complicaciones relacionadas con la acidemiametilmalónica, no sufrenlasanomalías neurológicas observadas en la deficienciade vitamina B,rtt,lo que plantea dudassobreestaexplicación. Despuésde revisarel metabolismode la vitaminaB,r,ahora nosocupamosde 1aanemiaperniciosa. Incidencia.Aunquealgomásprevalenteen Escandinavia y las poblaciones<anglófonas>, 1aanemiaperniciosaocurreen todos losgruposraciales, entreellos,dentrode EstadosUnidos,los ne- 646 l l $ E n f e r m e d a ddeess i s t e m aosr g á n i c o s UNIDAD grosy los hispanos.La enfermedadafectaa personasmayores,y en generalsediagnosticaentrelasdécadasquinta a octavade la perono genética, confuerzaunapredisposición vida.Sesospecha seha identificadoningúnpatróngenéticode transmisiónhereditaria.Comoveremosa continuación,esprobablequelospacientesafectostengantendenciaa Ia formaciónde anticuerposcontra múltiplesautoantígenos. Secreequela anemiaperniciosasedebea destrucPatogenia. ción dela mucosagástricapor un mecanismoinmunológico,posiblementeautoinmune.La gastritisatróficatónica resultantese caracterizaporpérdidade célulasparietales,un infiltrado promiy cambiosmeganentea basede linfocitosy célulasplasmáticas, en los enlascélulasmucosassimiiaresa losobservados loblásticos precursoreseritroides.Variasreacciones inmunológicasseasopacientes conaneEn muchos .iun conesoscambiosmorfológicos. perl no en todos,existentrestiposde anticuerpos. miaperniciosa, tipo I, delossujetosafectostienenanticuerpos Alrededordel75o/o quebloqueanla unión de la vitaminaB12al factorintrínseco.Los anticuerpostipo I seencuentrantanto en el plasmacomo en el jugo gástrico.Losanticuerpostipo II evitanla unión del complejo factorintrínseco-vitamina B12a su receptorileal.Estasinmunoglobulinasseencuentrantambiénen una granproporciónde El tercertipo de anticuerpos, con anemiaperniciosa. lospacientes presenteen el 85 aI90o/o reconocelassubunidade los pacientes, quenormalmente d.r o y B de la bombade protonesgástricars, delsistemacanalicularde estálocalizadaen iasmicrovellosidades la célulaparietalgástrica.Losanticuerpostipo III no son especíautoinficosde la anemiaperniciosani de otrasenfermedades de los ancianoscon munes,yaqueseencuentranen hastael 50o/o a anemiaperniciosa.Cogastritiscrónicaidiopáticano asociada mo veremosa continuación,lo másprobableesque representen y no una causa,de la lesióngástrica. una consecuencia, no estáclaro de estosautoanticuerpos, A pesarde la presencia gástricas. Secreeque queseanla causaprimariadelasalteraciones inicia la lesiónde Ia de célulasT autorreactivas una respuesta que mucosagástricay provocala formaciónde autoanticuerpos' puedenagravarla lesiónepitelial.Cuandola masadecélulassecretorasde factorintrínsecocaepor debajode un determinadoumseprodevitaminaB'2almacenada), bral (y seagotanlasreservas duce anemia.En un modelo animal de gastritisautoinmune un patrónde autoantimediadapor célulasT CD4+,sedesarrolla lo que enla anemiaperniciosa, cuerposquerecuerdaal observado apoyala primacíadela autoinmunidadmediadapor célulasTtt. La baseautoinmunedela enfermedadtambiénesapoyadapor la asoautoinmunes, ciaciónde la anemiaperniciosacon otrosprocesos en particularcon la tiroiditis y la adrenalitisautoinmunes.A la inversa,los pacientesque se presentancon otrasenfermedades autoinmunesestánpredispuestosal desarrollode anticuerpos contrael factor intrínseco. de la anecambiosespecíficos Morfología.Losprincipales en la médulaósea,el tubodigesse encuentran miaperniciosa de la médutivoy el sistemanerviosocentral.Lasalteraciones la óseay la sangreson similaresa lasya descritasparatodas lasanemiasmegaloblásticas. Porlo que respectaal sistemadigestivo,se encuentran La en la lenguay en el estómago. anomalías con regularidad (glositisatrófica).Las lustrosay (carnosa> lenguaes brillante, a unagastritiscródel estómagocorresponden alteraciones máscaracnicadifusa(Capítulo17).La alteraciónhistológica fúndicas,queafectatanto terísticaes laatrofiade lasglándulas estasúltimas comoa lasparietales, a lascélulasprincipales prácticamente ausentes.El epiteliodel tapizadoglandulares secretoras de mocoqueresustituidoporcélulascaliciformes cuerdana lasdel tapizadodel intestinogrueso,unaformade Eltamañode alconocidacomointestinalización. metaplasia gunasde estascélulasy el de sus núcleospuedeaumentar hastael dobledelnormal,unaformade cambio"megaloblástien la médula.Comose análogoal observado co" exactamente lospacientes con anemiaperniciosa másadelante, explicará elevadade cáncergástrico.Loscambios sufrenunaincidencia delestómagose debena laautoinmuatróficosy metaplásicos B'z;portanto,la admide vitamina nidady no a la deficiencia de vitamina812corrigelos cambiosde la nistraciónparenteral médulaósea,peropersistenla atrofiagástricay la aclorhidria. Se encuentranlesionesdel sistemanerviosocentral en lastrescuartaspartesde loscasosde aneaproximadamente fulminante,peroa vecesse encuentraafectamia perniciosa franca. de anemiamegaloblástica en ausencia ciónneuronal Las principalesalteracionesafectana la médulaespinal, donde existedegeneraciónde la mielinaen los fascículos seguidapor pérdidade axones. dorsaly lateral,en ocasiones espástica,ataxiasenEstaslesionesdan lugara paraparesia gravesen losmiembrosinferiores. Conmesorialy parestesias en losgandegenerativas ocurrenalteraciones nosfrecuencia y en los nerviosperiféricos gliosde las raícesposteriores (Capítulo 28).Puestoque se afectanlasvÍastantomotoras se utilizael términoudegeneen ocasiones comosensoriales, (enfermedad para combinada" o subaguda> racióncombinada con la defirelacionadas lesiones neurológicas las describir Brz. cienciade vitamina Curso clínico.La anemiaperniciosatiene un comienzoinsidioso,por 1oquela anemiasueleserya bastanteintensacuandoel pacientesolicitaatenciónmédica.El cursotienecarácterProgresivo,a menosqueseadetenidopor el tratamiento. incluyen( 1) anemiamegaloblástidiagnósticas Lascaracterísticas congranulocitoshiperca entremoderadae intensa,(2) leucopenia (3) trombocitopenia entreletey moderada,(4) icsegmentados, ineficazy hemólisisperifericade los tericia ligerapor eritropoyesis (5) alteraciones conla afectación relacionadas neurológicas hematíes, (6) aclorhidriainclusodesplsterolaterales, espinales de losfascículos puésde la estimulaciónconhistamina,(7) incapacidaddeabsorber una dosisoral decobalqmina(evaluadapor Ia excreciónurinaria de administradapor vía oral,quese radiomarcada cianocobalamina conoceclmo pruebadeSchilling),(8) nivelesséricosbajosdevitamiácidometilmalóaltasdehomocisteínay naBu, (9) concentraciones quelosnivelesséricos nicoen eIsuero(esteparámetroesmássensible reticulocíticallamativay mejoría de yitamina B,t), y (10) respuesta dela delascifrasdehematocrito,quecomienzanunos5 díasdespués séricos parenteraldevitamina Btt.Losanticuerpos administración dela anemiapercontraeIfactorintrínsecosonaltamenteespecíficos devitamiexplicalacausadela deficiencia niciosa.Supresencia na 8,2,y no Iapresenciao ausenciadecobalamina. séricasde homocisComo ya seha dicho,lasconcentraciones en los pacientescoir teínay ácidometilmalónicoestánelevadas deficienciade vitamina Brr,y los nivelesaltosde homocisteína y trombosis. constituyenun factor de riesgopara aterosclerosis Todavíano seha aclaradosi tal elevaciónen los pacientescon deficiencia de folato o de vitamina B12aumentael riesgode encitológicasen la mucosa fermedadvascular.Lasaberraciones gástricaseasociancon un riesgoaumentadode cáncergástrico (CapítuloI 7). Con dosisparenterales, o dosisoralesaltasdevitaneusepuedecurarla anemiay corregirlasalteraciones mina B12, C A P I T U L1O y trastornos 3 rSi Enfermedades de loshematíes hemorrágicos rológicasperiféricas,o al menosdetenersu progresión,pero las alteraciones de la mucosagástricano seafectan.La longevidad globalsepuederestaurarhastaprácticamentela normal. 647 talesverdes,como lechuga,espinaca,espárragoy brócoli.Algunas frutas (p. ej.,limones,plátanos,melones)y productosanimales (p. ej.,hígado)contienencantidades menores.El ácidofólico de esosalimentosseencuentraen granparte como folilpoliglutamatos.A pesardesu abundanciaen losalimentoscrudos,lospoliglutaAnemia de la deficiencia de fotato matos(dependiendo de laforma específica) sonsensibles aI calor;el La deficienciadeácidofólico,o másexactamente deácidopteroilmococinadode losalimentosmediantehervido,al vaporofritura duprovocauna anemiamegaloblástica noglutámico, conlasmismas rante5 a l0 minutosdestruyehastael 950/odel contenidodefolato. características quela causada por Ia deficienciade vitamina Brr.Sin Lasconjugasas intestinales dividenlos poliglutamatosen monoembargo,no seproducenlasanomalíasneurológicas obseryadas en eI glutamatos,que son absorbidoscon facilidaden el yeyunoprodéficitdeB,r.El ácidofólico (o, másespecífrcamente, los derivados ximal.Durantela absorciónintestinal,son modificadoshasta del tetrahidrofolatoIFHn]) actúacomo un intermediarioen la 5-metiltetrahidrofolato,la forma de transportenormal del folato. transferenciade unidadesmonocarbono,tal como los gruposforLasreservascorporalesde folato son relativamentemodestas,y se (Fig. 13-22).Enel proceso,el FHn milo y metilo,a variassustancias puedeproducir una deficienciatras mesesde balancenegatitambién sirvecomo aceptorde fragmentosmonocarbonoprocevo. Existentrescausasprincipalesde deficienciade ácidofólico: dentesde sustancias (1) ingestadisminuida;(2) aumentode los requisitos, como la serinay el ácidoformiminoglutámiy (3) alteco (FIGlu). Losderivadosdel FH, asígeneradosceden,a suvezlos racionesdel uso (Tabla13-5). fragmentosmonocarbonoadquiridospara la síntesisde varios La disminuciónde la ingestapuedeproducirsepor una dieta metabolitos.El FHnpuedeconsiderarse, por tanto,el (intermediainadecuadadesdeel punto <levistanutricional o por alteraciónde rio> biológicoen una seriede truequescon participaciónde uniIa absorciónintestinal.Una dietadiarianormal contienefolatopor dadesmonocarbono.Losprocesos metabólicos másimportantes encimadel requerimientomínimo diario de losadultos.La ingésta dependientes de talestransferencias monocarbonoson It ) la síndietéticainsuficienteguardarelaciónde forma casiinvariablecon tesisde purina; (2) la conversiónde homocisteínaen metionina, dietasmuy deficientes, en particularcon dietascarentesdevitamiunareacciónquetambiénrequierevitaminaB1r,y(3) la síntesis de nasdel <grupoB>.Talesinadecuaciones dietéticas seencuentrancln desoxitimidilmonofosfato.En lasdosprimerasreacciones, el FH,, másfrecuenciaen alcohóIicos crónicos,indigentes y sujetosmuy anesregeneradodesdesusderivadosportadoresmonocarbono,y cianos,Enlos alcohólicos con cirrosissehan implicadootrascauquedadisponiblepara aceptarotro fragmento monocarbono sasdedeficienciade folatocomo atrapamientode folatodentrodel yvolvera entraren el compartimentodonante.En la síntesis detihígado,pérdidaurinariaexcesiva y alteraciones del metabolismo midilato seproduceun dihidrofolato,que debeserreducidopor la del folato.Bajoestascircunstancias, la anemiamegaloblástica se dihidrofolato reductasaparavolvera entrar en el compartimento acompañacon frecuencia de desnutricióngeneraly manifestaciode FHa.El pasode la reductasa esimportante,puestoqueIa enzinesde otrasavitaminosis,incluyendoqueilitis,glositisy dermatima essusceptiblea la inhibición por variosfármacos.Entre las tis. Lossíndromesde malabsorcióntalescomo el esprúetropical y moléculasbiológicamenteactivascuyasíntesisdependede los fono tropical,puedenconducira la absorcióninadecuadade este latos,el timidilato quizá seael más importante.Como ya seha nutriente,y lo mismo sucedecon lasenfermedades infiltrativasdidicho al hablarde la anemiaperniciosa,el desoxitimidilmonofosfusasdelintestinodelgado(p. ej.,linfoma).Además,ciertosmedifato esnecesariopara la síntesisde DNA. Por lo expuestodebe camentos, en particularel anticonvulsivante fenitoínay los antiquedarclaroquela supresiónde la síntesisde DNA, denominador conceptivosorales,interfierencon la absorción. comúnde la deficiencia de ácidofólicoy vitaminaB12, esla causa A pesarde la ingestaadecuada de ácidofólico,sepuedeenconinmediatade la megaloblastosis. trar una defcienciarelativaen estadosde aumentode lasnecesidades,como embarazo,lactancia,alteraciones hematológicas asociadascon hematopoyesis hiperactiva(anemiashemolíticas)y cáncer diseminado.En todosesoscasos,las demandasde síntesisactivade DNA puedenconvertiren insuficienteuna ingestanormal. (Compartimento Fragmentosmonocarbonos Los antagonistasde ácidofólico, como el metotrexato,inhiben usadosen la síntes¡sde de donantes I I la dihidrofolato reductasay conducena deficienciade tetrahidromonocarbono) dTMP folato.La inhibición del metabolismodel folato afectaa todaslas Purinas, I| metionina* célulascon crecimientorápido,1oque conducea lesionesulceraV -1/ dasdentrodeltractogastrointestinal, ademásde anemiamegalo}\ blástica.Otrosmuchosfármacosquimioterápicos dañanel DNA Fragmentos (aceptor o inhibenla síntesisde DNA a travésde otrosmecanismos; tammonocaroonos monocarbono) bién puedencausaralteraciones megaloblásticas de lascélulasen derivados división rápida.Debido a susaccionesinhibidorasdel crecimiende serina,FlGlu to, los antimetabolitosseempleanen el tratamientodel cáncer. FIGURA 13-22 Papelde losderivados delfolatoen latransferencia Como secomentóal principio, la anemiamegaloblásticq origiparala síntesis de fragmentos monocarbonos de macromoléculas deácidofóIicoesidénticaala encontrada b i o l ó g i c a sF.H oá: c i d ot e t r a h i d r o f ó l i cFoH; 2á: c i d od i h i d r o f ó l i c o ; nadapor una deficiencia FlGlu: formiminoglutamato; dTMP:monofosfato devitaminaB,r.Asípues,el diagnósticodela defide desoxiti midila- enla deficiencia to. *Lasíntesis de metionina tambiénrequiere vitamina8.,. cienciade folato sólo sepuedeestablecermediantedemostración de concentraciones de folato disminuidasen el sueroo en los hematíes.Como en la deficiencia devitaminaB,r,estánaumentados Etiología.Loshumanosdependenpor completode lasfuentes losnivelesséricosde homocisteína. dietéticaspara cubrir susnecesidades de ácidofólico, que oscilan Aunquela administraciónde ácidofólico,produceun respuesentre 50 y 200 mg diarios.La mayoríade lasdietasnormalesconta hematológica rápida,precedidapor reticulocitosis, sedebe tienencantidades abundantes. Lasfuentesmásricassonlosvegeteneren cuentaquelos síntomashematológicos de la anemiapor r l' '--*l€ 648 l l $ , E n f e r m e d a ddeess i s t e m aosr g á n i c o s UNIDAD deficienciade vitamina Bp tambiénrespondena la administración de folato.Sin embargo,el folato no evita (e inclusopuede típicosde los agravar)la progresiónde los defectosneurológicos excluirel defecde B1r.Asípues,esesencial estadosde deficiencia antesde iniciar el to de vitaminaB12en la anemiamegaloblástica tratamientocon folato. Anemia ferropénica seael trastornonutriciode hierroprobablemente La deficiencia nal másfrecuenteen el mundo. Aunque la prevalenciade la aneesta mia ferropénicaesmásalta en los paísessubdesarrollados, forma de anemiatambiénescomún en EstadosUnidos,sobre y lasmujeresen laschicasadolescentes todo entrelos preescolares, de hierro que a la deficiencia Los factores subyacen fértil3e. edad sonalgodistintosen losvariosgruposdepoblación,y espreferible en el contextodelmetabolismonormaldelhierro, considerarlos dadala preMetabolismodel hierro. Como podríaesperarse huvalenciamuy altade deficienciade hierro en laspoblaciones evolutivashan proporcionadovíasde metamanas,laspresiones del haciala conservación sesgadas bolismodelhierrofuertemente hierro.No existeunavíareguladaparala excrecióndelhierro,que de selimita a la pérdidade I a2 mg diariospor desprendimiento célulasepitelialesmucosasy cutáneas.EI balancedel hierro,por de Ia absor' tanto,esmantenidoengranpartemedianteregulación cióndelhierrode Ia dieta.La dietaoccidentaldiarianormal conde 10 a 20 mg de hierro,Ia mayorparte tieneaproximadamente en forma de hemo en los productosanimales,y el restocorresAlrededordel200lo del pondeal hierroinorgánicoenlosvegetales. hierro hemo (en contrastecon el I al2o/odeIhierro no hemo) es absorbible,de modo que la dietaoccidentalmediacontienehierro suficienteparasustituirlaspérdidasdiariasfijas.El contenido de hierro corporaltotal oscilanormalmentealrededorde 2 g en lasmujeres,y llegahastalos 6 g en los hombres.Como indicaIa Tabla13-6,estacantidadtotal estádivididaen un compartimendel Alrededordel 800/o to funcionaly otro de almacenamiento. la mioglobinay hierrofuncionalseencuentraen la hemoglobina; y el citocromo,contienen lasenzimasconhierro,comola catalasa por representado el resto.El compartimentode almacenamiento, la hemosiderinay la ferritina,contienealrededordel 15 aI20o/o del hierro corporaltotal.Lasmujeresjóvenessanastienenresermenoresque los hombres,sobre vasde hierro sustancialmente Este todo debidoa la pérdidade sangredurantela menstruación. balancede hierroprecarioseinclinacon facilidada la deficiencia, con el aumentode laspérdidaso con el de lasdemandasimpuesrespectivamente. tosDorla menstruacióny el embarazo, sobretodo en el hígado,el bazo,la médulaóseay losmúsculosesqueléticos. En el hígado,la mayorpartede la ferritinaestáalmaen otros tejidos, cenadadentro de lascélulasparenquimatosas; en las comoelbazoy la médulaósea,seencuentraprincipalmente procede EI hierrohepatocítico mononucleares. célulasfagocíticas dela transferrinadelplasma,mientrasqueel hierro de almacena(células mononucleares mientopresenteen lascélulasfagocíticas de Kupffer)procedede la destrucciónde loshematíes(Fig. 13-23). La ferritinaintracelularestálocalizadaen el citosoly en los lisosomas,dondela cubiertade proteínasparcialmentedegradadas Conunatindela ferritinaseagregaen gránulosde hemosiderina. apareceen lascéción de hematoxilinay eosina,la hemosiderina lulascomo gránulosde coloramarillodorado.El hierro de la hemosiderinaesquímicamentereactivoy sevuelvenegroazuladoal contactocon el ferrocianurode potasio,queproporcionala base de hierro son paralatinción con azulde Prusia.Si iasreservas mínimasdehemosiderinormales,sóloseencuentrancantidades monona en el cuerpo,principalmenteen lascélulasfagocíticas de la médulaósea,el bazoy el hígado.En lascélulas nucleares de hierro,la mayorpartede él seencuentraalmasobrecargadas cenadoen forma de hemosiderina. Normalmentecirculancantidadesmuy pequeñasde ferritina en el plasma.Puestoque la ferritina plasmáticaprocedeen gran sus delhierrocorporal, dealmacenamiento partedelcompartimento dehierrocorporales. nivelesguardanbuenarelaciónconlasreservas En la deficienciade hierro,la ferritinaséricasiempreesinferior a de hierrosepuedenencon12 pgll,mientrasqueen la sobrecarga trar valoresaltos,próximosa los 5.000pg/I.Lo quetieneimporde tanciafisiológicaesqueel compartimentode almacenamiento hierropuedesermovilizadocon facilidadsi aumentanlos requede Ia pérdidade sangre. rimientosde hierro,por ejemplodespués de El hierroestransportadoen el plasmapor unaglucoproteína unión al hierro llamadatransferrina(ver Fig. 13-23)'que essintetizadaen el hígado.En losindividuosnormales,el 33%dela transferrinaestásaturadade hierro,lo queproporcionaconcentraciodehierrode 120¡rg/dlen loshombresy 100pg/dlen las nesséricas TABLA13-6 Distribucióndel hierroen los adultos jóvenessanos{mg} Hombres Muieres Total 3,450 2.450 I Funciona Hemoglobina Mioglobina Enzimas 2.100 300 50 1.750 250 50 Almacenam¡ento hemosiderina Ferritina, 1.000 400 Compartimento El hierro libre esaltamentetóxico,y el hierro almacenadoestá Laferritina unido a la ferritinao a la hemosiderinaa0. fuertemente presenteen todoslos tejidos,pero esun c\mplejoproteína-hierro FIGURA13-23 Ciclointernode hierro.El hierroplasmáticounido a l a t r a n s f e r r i n ae s t r a n s p o r t a d oa l a m é d u l a ,d o n d e e s t r a n s f e r i d o a los hematíesen desarrolloe incorporadoen la hemoglobina.Los h e m a t í e sm a d u r o sp a s a na l a c i r c u l a c i ó ny, d e s p u é sd e 1 2 0d í a s s o n f a g o c i t a d o sp o r m a c r ó f a g o se n e l s i s t e m ar e t i c u l o e n d o t e l i a l ( S R E )A. l l í e l h i e r r oe s e x t r a í d od e l a h e m o g l o b i n ya d e v u e l t oa l p l a s m a ,c o n l o q u e s e c o m p l e t ae l c i c l o .( D eW y n g a a r d e nJ B , e t , 9 t hP h i l a d e l p h i aW, B S a u n a l [ e d s ] :C e c i lT e x t b o o ko f M e d i c i n e 1 d e r s , 1 9 9 2p.. 8 4 1 . ) CAPÍTUL0 13 €i E n f e r m e d a ddeesl o sh e m a t i evst r a s t o r n ohse m o r r á o i c o s 6 4 9 mujeres. Asípues,Ia capacidad totalparaunir hierro delsuerooscila entre300y 350 ¡rg/dl.La principalfunción de la transferrina plasmáticaessuministrarhierro a lascélulas,entreellaslos precursoreseritroides,dondeel hierro esnecesario parala síntesis de hemoglobina.Las céiuiasrojasinmadurasposeenreceptores de alta afinidadparaIa transferrina,y el hierro estransportadoen por endocitosis loseritroblastos mediadapor receptor. La absorciónde hierro y su regulaciónsehan conocidomejor a lo largo de los últimos añosao. La mayorpartedel hierro seabsorbeen el duodeno,dondela captacióndel hierro hemoy la del no hemoocurrena travésde dosvíasdistintas(Fig.13-2a).EI hierro no hemo atraviesalasmembranasapicaly basolateralde los enterocitosde lasvellosidades a travésde la acciónde dostransportadoresdistintos.Despuésde la reduccióna hierro ferroso (Fenn)por un citocromoB asociadoa la membrana,el transportador 1 de metalesdivalentes(DMTI) mueveprimero el hierro no hemo a travésde la membranaapical.Despuéssenecesitan por Io menosdosproteínasparala transferencia basolateraldel hierro a la transferrinaen el plasma:ferroportina,un transportador,y hefaestina, una oxidasadel hierro.Tantoel DMTt como la ferroportinaseencuentranampliamentedistribuidosen el cuerpo,1oquesugieresu participación en el transportede hierroen otrostejidos.Por ejemplo,el DMTI tambiénpareceserimportanteparala captaciónde hierro en los eritroblastos. EI hierro hemo de la dietaesabsorbidoa travésde un transportadordiferentetodavíano bien caracterizado. La eficaciade la captaciónpor los enterocitosdel hierro hemo y delno hemodifierede formaespectacular. Aproximadamente el 25o/odelhierro hemo derivadode la hemoglobina,la mioglobina y otrasproteínasanimalesesabsorbido.La absorcióndel hierro no hemo esmásvariable,y estáinfluenciadapor sustancias presentesen la dietaqueinhiben(fitatos,tanatosy fosfatos)o potencian (ácidoascórbicoy aminoácidos)la captación,pero con frecuenciaesinferioral 5o/odelconsumido. Después dela absorción, tantoel hierrohemocomoel no hemoDarecen entraren un compartimentocomún en la célulamucos;.En condicrones normales,partedel hierro queentraen la célulaessuministradocon rapideza la transferrinadelplasma.La mayorpa¡te,sin embargo,es depositadacomo ferritina,una parteestransferidacon máslentitud a Ia transferrinadel plasma,y parte sepierdecon la exfoliaciónde lascélulasmucosas. La extensiónen la oue el hierro mucosoesdistribuidoa 1olargode estasdistintasvíai dependede los requerimientosde hierro del cuerpo.Cuandoel cuerpoestá repletode hierro.la formaciónde ferritina dentro de lascélulas mucosasesmáxima,mientrasqueel transportehaciael plasmase potenciaen casode deficiencia de hierro. Puestoque laspérdidascorporalesde hierro sonlimitadas,e1 balancede hierro esmantenidomedianteregulaciónde la ingesta por absorción.Losmecanismos queregulanla absorcióndel hierro disponibleen la célulamucosaseconocentodavíamalat.La demostraciónde quela velocidady la intensidadde la absorción dependendel contenidode hierro corporaltotal y la actividaderitropoyética,o más específicamente de lasnecesidades de hierro delosprecursores proporcionaindiciosimportantes. eritroides, Al aumentarlasreservas corporalesdisminuyela absorcióndehierro, y viceversa.En presenciade eritropoyesisineficaz,por ejemploen la B-talasemia, la absorciónde hierroaumentaa pesarde un exceso de hierro corporalalmacenado. La celula-uioru deberecibir algunaseñal,quemodificasu captacióny transferencia de hierro. para <hormonareguladoradelmetabolismo Un candidatoexcelente del hierro>negativaesla hepcidina,un pequeñopéptidoplasmático procedente delhígado.La hepcidinainhibela captaciónde hierro en el duodenoy la liberaciónde hierro desdelos macrófagosn2. La concentración de hepcidinacaecuandoseagotanlasreservas del hierro,y los ratones<knockout> sin hepcidinadesarrollanhemocromatosis. A la inversa, la sobreexpresión dehepcidinaen ratones transgénicos causaanemiapor deficienciade hierro.Estosdatos sugierenla existencia de un receptorde hepcidinaen los enterocitosduodenales. El genHF\ quecodificaunaproteínatransmembranasimilaral HLA, tambiénparticipaconclaridaden la regulación dela absorcióndehierroar . Comosediscuteen el Capítulo18, la mutaciónde estegenconducea una absorciónexcesiva delhierro dietéticoy eventualhemocromatosis, unaenfermedad caracterizadapor sobrecarga sistémica de hierro. Etiología.Paraconservarun equilibrio de hierro normal, se debeabsorberaproximadamente I mg de hierro de la dietacada día.Puestoquesóloseabsorbedel 10al l.5o/o delhierroingerido, ei requerimientode hierro diario esde 7 a 10mg en el hombre adulto,y de 7 a20 mgen la mujer adulta.Dadoquela ingestadietéticadiariamediade hierro en el mundo occidentaloscilaalrededorde t5 a 20 mg,la mayoríade loshombresingierenuna cantidad de hierro superiora la adecuada, mientrasque muchas mujeresconsumencantidades de hierro estrictamente necesarias o en el límite. La biodisponibilidadde hierro dietéticoestan importante comoei contenidototal.El hierrohemoesmuchomásabsorbible queel hierro inorgánico.La absorciónde esteúltimo estáinfluenciadapor otroscomponentes de la dieta.El ácidoascórbico, el Ferropodina1 no nemo e Sangrepodal Fer+ -+Q- Hefestina plasmática Médula eritroide FIGURA13-24 Representación esq u e m á t i c ad e l a a b s o r c i ó nd e l h i e r r o . S e m u e s t r al a c a p t a c i ó ne n l a m u c o s ad e l h i e r r oh e m oy d e l n o h e m o . C u a n d ol o s l u g a r e sd e a l m a c e namientodel cuerpo están repletos de hierroy la actividaderitropoyética es normal,la mayor partedel hierro absorbidose pierdeen el intestin o p o r d e s c a m a c i ó nd e l a s c é l u l a s e p i t e l i a l e sP. o r e l c o n t r a r i oc, u a n d o aumentanlas necesidades coroorales de hierroo la eritropoyes¡s es est i m u l a d a ,u n a f r a c c i ó n m a y o r d e l hierroabsorbidopasaa la transferrin a p l a s m á t i c ac, o n l a c o n s i g u i e n t e d i s m i n u c i ó nd e l a p é r d i d ad e h i e r r o a travésde la ferritinade la mucosa. 650 ll ffii Enfermedades de sistemas orgánicos UNIDAD y los azúcares de la dietapotencian ácidocítrico,los aminoácidos la absorcióndehierroinorgánico,mientrasquelostanatos(como los oxalatosy los fosfatos en el té), los carbonatos, los presentes inhibensu absorción. La deficienciade hierrosepuededebera (1) bajoaporteen la (3) aumentodelasnecesidades dieta,(2) trostlrnl dela absorción, o (4) pérdidadesangrecrónica. La deficiencia dietéticaesuna causarara de deficienciade hiequecuentancon abundanciade rro en lospaísesindustrializados alimentos(entreelloscarne),y dondealrededorde lasdosterceraspartesdel hierro dietéticoseencuentranen forma hemo asimilible con facilidad.La situaciónesdiferenteen los paísessubdondelos alimentosabundanmenosy lasdietas desarrollados, vegetarianas, con pocohierro inorgánisonpredominantemente A pesarde la disponibilidaddehierro,1adietapueco absorbible. privilegiadas, de seguirsiendoinadecuadadentrode sociedades en los grupossiguientes: m Los lactantes experimentanun alto riesgode ferropenia, puestoque la dietalácteacontienecantidadesmuy pequeñas de hierro.La lechehumana,por ejemplo,sóloproporciona alrededorde 0,3mg/l de hierro.La lechede vacacontieneunas dosvecesmáshíerroque la humana,pero el hierro de la ieche biodisponibilidad. de vacatieneescasa ffi Los niñls, en especialdurantelos primerosañosde vida, aumentadas de hierro paracubrir experimentannecesidades el desarrolloy 1aexpansión del crecimiento, lasnecesidades delvolumensanguíneo. acompañante m Laspoblaciones pobres,de cualquieredad,puedenconsumir dietassubóptimaspor razonessocioeconómicasm Los ancianos con recibencon frecuenciadietasrestringidas, pocacarne,a causade los ingresoslimitadosy la denticióndeficiente. alteradaseencuentraen el esprúe,en otrascausas La absorción intestinaly en la diarreacrónica.La gastrectomía de esteatorrea alterala absorciónde hierro al disminuirel ácidoclorhídricoy el espetiempo de tránsitoa travésdel duodeno.Los componentes cíficosde la dieta,segúnseevidenciaen 1aexposiciónprevia,también puedenafectara la absorción. esuna causapotencialimportanEl aumentodelasnecesidades losadoy losniñosen crecimiento, te de ferropenia.Loslactantes (en particularlasemy lasmujerespremenopáusicas lescentes mucho mayoresde hierro que las barazadas)tienen necesidades Experimentan un riesgopartimujeresadultassin menstruación. numecularlasmujeresde niveleconómicobajo,con embarazos rososy frecuentes. La pérdidacrónicadesangreesla causamáscomún de ferropenia en el mundo occidental.Si Ia hemorragiaocurreen tejidoso del cuerpo,el hierro hemopuedeserpor completorecavidades cuperadoy reciclado.Sin embargo,la hemorragiaexterna,por ejemploa travésdel tracto gastrointestinal(p. ej.,úlceraspépticas, gastritishemorrágica,carcinomagástrico,carcinomade colon, hemorroideso parasitosispor uncinariasu oxiuros),el tracto urinario (p. ej.,tumoresrenales,de la pelvisrenal o vesicales)o el tractogenital(p.ej.,menorragia,cáncerde útero),agotalasreservasde hierro. Mientras seevalúantodaslas causaspotencialesde deficiencia de hierro, laferropeniaen hombresadultosy mujeresmenopáusicas en el mundooccidentalsedebeatribuir a pérdidade sangregasqueno sedemuestrelo contrario.EI atribuirpretrointestinalhasta maturamenteIa deficienciadehierrode talesindividuosa cualc1uier ltra causaconllevael riesgodepasarpor alto un cáncergastrointestinal ocuhou otra lesióncausantede hemorragia. Cualquieraqueseasu causa,la deficienciade hierro induceaneAl mismo tiempo,la depleciónde mia microcíticahipocrómica. con hierro en lascélulasde todo el cuerpopueenzimasesenciales como coiloniquia,alopecia,lesiones de causarotrasalteraciones, atróficasen la lenguay en Ia mucosagástrica,y malabsorciónincon deficiencia testinal.Estasanomalíasseobservanen pacientes de hierro intensay prolongada.Raravezaparecenmembranas que completanla tríadade los signosimportantesen el esofágicas, ( 1) anemiahipocrómicamicrocítidePlummer-Vinson: síndrome (3) (Capítulo17). (2) membranas esofágicas glositis atrófica y ca, Al principio de la hemorragiacrónicao de otros estadoscon en forma de ferritinay equiiibriode hierro negativo,lasreservas paraconservarconcentrahemosiderinapuedenseradecuadas cionesnormalesde hemoglobinay hematocrito,asícomohierro séricoy saturaciónde transferrinadentrode límitesnormales.El disminuyeprimero los agotamientoprogresivode estasreservas nivelesde hierro séricoy la saturaciónde transferrinasin producir anemia.En estafasetemprana,existeactividaderitroide aumentadaen la médulaósea.La anemiasóloaparececuandolas por completo,acompañada de reservas de hierro estánagotadas caídadel hierro,de la ferritinay de la saturaciónde transferrina séricos. Morfología.La médulaósearevelaun aumentoentrelevey (normoblastos). eritroides Un moderadode los progenitores es la desaparición del hieno diagnóstico signocon significado mononucleares de la médula teñibleen lascélulasfagocíticas ósea,que se puedeevaluarmediantetincióncon azulde PruEn lasextensiosia en la médulaóseaaspiradao seccionada. (microloshematíes son pequeños nesde sangreperiférica, Los hematíesnormalesbien cíticos)ypálidos(hipocrómicos). tienenunazonade palidezcentralquemide hemoglobinizados de alrededor de un terciodeldiámetrocelular.En la deficiencia la hela zonade palidezestáaumentada; hierroestablecida, estrecho moglobina sólose puedeveren un rebordeperiférico (Fig.13-25).También es característica la poiquilocitos¡s, enforpequeñosy alargados (células en lápiz). ma de hematíes yya Lasmanifestaciones clínicasde la anemiasoninespecíficas sehan descrito.Los signosy síntomasdominantesguardanrelade la anemia,por ción muchasvecescon la causasubyacente la malnuo ginecológica, ejemplola enfermedadgastrointestinal trición, el embarazoy la malabsorción. En último término,el diagnósticode anemiaferropénicasebasaen estudiosde laboratorio.La hemoglobinay el hematocrito estándisminuidos,de modo generalhastanivelesmoderados, junto con hipocromía,microcitosisy algunapoiquilocitosis.El hierroy Iaferritina séricossonbajos,y Ia capacidadtotalplasmátide transferrina)es capara unir hierro (quereJlejala concentración para alta.Lq caídadelhierroséricoconaumentl dela capacidad unir hierro conducea una reducciónde la saturaciónde transferrina hastapor debajodel l5o/o.Ladisminución de las reservasde hierro inhibe la síntesisde hepcidina,y caensusnivelesséricoq. Como ya seha dicho, el receptorde transferrina,expresadoen la parael transportecelusuperficiede muchascélulas,esnecesario lar del hierro. El nivel de receptoresde transferrinasolubles,en su de progenitoreseritroidesmedulares, mayor parteprocedentes estáelevadoen la deficienciade hierro,debidoa una exoansión ligerade los progenitoreseritroidesy a una tasaaumentadade de transferrina.La síntesisreducidade hesiembrade receptores mo conducea una elevaciónde la protoporfirina eritrocitaria libre. El clínico avezadoque investigauna anemiaferropénicain- r¡ .é cnpÍruLo Hffi 1+.t ''",1# -"=.¡tt1i"t+ u,sniY.,ffi ,4. '- i ,j "1.,.,' ,,* ',¡1,.; !: ffi,.,= J.. # ilh#: '#% l- 'i* "1 Anemia aplásica o"& qqw tt i Estascitocinas inflamatoriacrónicao neoplásicaan. subyacente, estimulantambiénla síntesisde hepcidinaen el hígado,1oque a su vezinhibe la liberaciónde hierro desdeel compartimentode La anemiasueleserleve,y ios síntomasdomialmacenamiento4z. subyacente. Loshematíes pueden nantessonlosdela enfermedad sernormocíticosy normocrómicos,o hipocrómicosy microcítide cos,como en la anemiaferropénica.La presenciade reservas en losmacrófagos medulares, un nivelaltodefehierroaumentadas para unir el hierro total reducida, rritina séricay una capacidad descartanconfacilidad Ia deficienciade hierrocomocausade la anemia.Só1oel tratamientocon éxitode la condiciónsubyacente corrigede modo fiablela anemia.Sinembargo,muchospacientes sebeneficiande 1aadministraciónde eritropoyetina. % s".! MTI E n f e r m e d a ddeesl o sh e m a t í eyst r a s t o r n ohse m o r r á g i c o s 6 5 1 W,¡ €r' ,|r-r5 nn"*¡u rn¡.rocítich a i p o c r ó m i c af e r r o p é n i c a( e x ,,OU*O ) . ó t e n s el o s h e m a t í e sp e q u e ñ o sq u e t e n s i ó nd e s a n g r ep e r i f é r i c a N . onc o n t i e n e nu n r e b o r d ee s t r e c h od e h e m o g l o b i n ap e r i f é r i c aC t r a s t a nl a sc é l u l a st o t a l m e n t eh e m o g l o b i n i z a d aasi s l a d a sd, e b i d a s d e l D r .R o b e r tW . a u n a t r a n s f u s i ó nd e s a n g r er e c i e n t e(. C o r t e s í a , n i v e r s i t yo f T e x a sS o u t h M c K e n n a ,D e p a r t m e n to f P a t h o l o g y U w e s t e r nM e d i c a S l c h o o l ,D a l l a sT, X . ) esun términohastaciertopunto erróneoaplicaAnemiaaplásica medularque cursacon pando a un síndromede insuficiencia y trombocitopenia). El fracaso citopenia(anemia,neutropenia o la desaparición de células medularprocedede la insuficiencia multipotentes. madren-rieloides Etiología.Lasprincipalescircunstancias bajolasque puede en la Tablal3-7. la anemiaaplásica seenumeran aDarecer TABLA13-7 Principales causas de anemia aplásica Adquirida ldiopática f)cfc¡tn nrinarin dc las nÁl¡l¿5 n¿f¡g D em e c a n i s mi nom u n e S u s t a n c iqausí m r c a s ñncic explicadadescubriráen ocasionesuna hemorragia o un cáncer ocultos,y de esemodo salvaráuna vida. dononrlionlo Agentes alquilante Antimetabol¡tos Benceno C oranfenrco Arconi¡elo< Anemia de la enfermedad crónica relacionada con enferLa alteracióndela produccióndehematíes rnedades crónicasquizáseala causamáscomún de anemiaentre hospitalizados de EstadosUnidos.Estaanemiase los pacientes asociacon proliferacióneritroidereduciday alteraciónde la utiIizaciónde hierro,y por tanto puedeimitar a la ferropeniat'.Las con estaforma de anemiapueenfermedades crónicasasociadas en trescategorías: den agruparse ' Infecciones endomicrobianas crónicas, comoosteomielitis, pulmonar. y absceso carditisbacteriana ¡, Trastornos inmunescrónicos,como artritisreumatoidey enteritisregional. . Neoplasias, de comoel linfomadeHodgkiny loscarcinomas pulmón y mama. la anemiaen estosdiverLosrasgoscomunesquecaracterizan soscontextosclínicosson hierroséricobajoy capacidadde unir abunconhierroalmacenado hierrototal reducida,en asociación Esta mononucleares. combinación danteen lascéIulas fagocíticas de hierro desdeel sugierealgúnimpedimentoen la transferencia a los precursores eritroides. compartimentode almacenamiento Además,los progenitoreseritroidesmedularesno proliferande forma adecuadadebido a que los nivelesde eritropoyetinason bajosparael gradode anemia.La reducciónde inapropiadamente Ia generaciónrenalde eritropoyetinaestácausadapor la acción dela interleucina1,el factorde necrosistumoral (TNF) y el interpor la enfermedad feróny, cuyassecreciones sonpotenciadas nnrninienc ldiosincrásica C l o r a en nf i c o l Fenlbutazona Arsenrcales orgánicos Metilfenletiihidantoína Estreptomicina Clorpromazina (p.el.,DDT,paratrón) Insecticidas Agentes f ísicos(p ej.,irradiación corporaltotal) Infeccrones víricas -epatrtis (vi'usdescorocido) l- [p^einnes n nr n | ' vcy n v e l \g y j ¡ ¡ 5 v | Li vr |n m vv| porel virrsde Epste,r-Ba'r lrfecciones f.lornoc rieri¡ol¡-zÁcf or Miscelánea químicas y sustancias fármacos Rara vez,otrosmuchos Hereditaria Anemia deFanconi \conoLa mayoríade loscasos deanemiaaplásicacon etiología a sustancias r¡uímicas y cida>guardanrelaciónconIa exposición el dañomedularespredecible, Con algunassustancias, fármacos. guardarelacióncon la dosis¡ en ia mayoríade los casos, tiene carácterreversiblesi se interrumpe el contacto con el agente de dosismejor agresor.Entre las mielotoxinasdependientes conocidas,seincluyenel benceno,el cloranfenicol,los agentes vincrisalquilantesy antimetabolitos(p. ej.,6-mercaptopurina, sin embargo,Ia pancitopenia tina y busulfano).En otroscasos, 652 l l @ E n f e r m e d a ddeess i s t e m aosr g á n i c o s UNIDAD idiosincrásica frente aparececomo una reacciónaparentemente a dosismuy pequeñasde mielotoxinasconocidas(p. ej.,cloranmecomofenilbutazona, fenicol)o de fármacosno mielotóxicos> tilfeniletilhidantoína,estreptomicinay clorpromazina.En tales idiosincrásicas, la aplasiapuedeserintensa,irreversireacciones ble y letal. La irradiacióncorporaitotal esotra lesiónquepuededestruir de una forma dependientede la célulasmadrehematopoyéticas o que son dosis.Laspersonasquerecibenirradiaciónterapéutica nucleares(p. ej.,Chera la radiaciónen accidentes expuestas esteriesgo. nobyl)experimentan puedeaparecer después de unavariedadde La anemiaaplásica infeccionesvíricas,muchasveceshepatitisvíricasde los tipos no A, no B, no C y no G. No seconocela causade queciertosindividuos desarrollenestacomplicación,pero no guardarelación con la gravedadde la infección. La anemiadeFanconies un raro trastornoautosómicorecesivo causadopor defectosen un componentede un complejomultiproteíniconecesarioparala reparacióndel DNAas(Capítulo7). La hipofunciónmedularen la anemiade Fanconiseponede manifiestoen fasestempranasdela vida,y seacompañade múltiples congénitas, comohipoplasiadelriñón y el bazoy lesioanomalías de los huesos,que muchasvecesafectana los neshipoplásicas pulgareso los radios. no sepuedeidentificar A pesarde todasesasposiblescausas, de los casosde anemiaapláningún factorprovocadoren el 650/o sica,quesonagrupadosen la categoríaidiopática. La patogeniadela anemiaaplásica no seconocepor Patogenia. completo.De hecho,no esprobablequetodosioscasostenganun Sehan invocadodos etiologías mismo mecanismosubyacente. una supresiónmediadainmunológicamente y una principales: anomalíaintrínsecade lascélulasmadre(Fig.13-26). Estudiosrecientessugierenque la anemiaaplásicasedebela mayoríade lasvecesa supresiónde la función de lascélulasmadre por célulasT activadasno. Seha postuladoque las célulasmadre por Ia exposicióna fármasonprimero alteradasantigénicamente no infecciosos u otraslesionesmedioambientales cos,agentes El cambioantigénicoprovocauna respuesta inmuidentificadas. producencitocine celular,durante1acuallascélulasT activadas nas,como el interferóny y el TNF,que impiden el crecimientoy desarrollonormalesde lascélulasmadre.Esterazonamientoestá El tratamientoinmunosupreapoyadopor variasobservaciones. sorcon globulinaantitimocitocombinadocon fármacoscomola en el 60 al70o/ode los pacientes, ciclosporinaproducerespuestas y el éxito del trasplantede médulaósearequiere<acondicionamiento>con dosisaltasdefármacosmielotóxicoso radiación.En amboscasos,seha sugeridoque estasterapiasactúanpor supreLosantísión o muertede los clonesde célulasT autorreactivas. genosdianaparael ataquedelascélulasT no estánbiendefinidos. En algunoscasos,lasproteínasunidasal GPI podríanserlasdialo queposiblemente expiique nasparalascélulasT sensibilizadas, hacia el hechode quela anemiaaplásicaevolucioneen ocasiones nocturna. la hemoglobinuriaparoxística la noción de que la anemiaaplásicasedebe Como alternativa, a una anomalíafundamentalde lascélulasmadreestáapoyada por 1apresencia cariotípicas en muchoscasosy la de aberraciones mieloide, transformaciónocasionaldela aplasiaen una neoplasia Posio a leucemiamieloideagudano. típicamentea mielodisplasia blemente,algunalesiónmedularcausaun daño genéticoque lide lascélulas mita la capacidadde proliferacióny diferenciación extenso, seproduceanemia madre.Si el daño essuficientemente aplásica.Estosdos mecanismosno seexcluyenmutuamente,ya genéticas podríanexpresar quelascélulasmadrecon alteraciones <neoantígenos) capaces de actuarcomo dianasparael ataquede lascélulasT. hipocelular Morfología.La médulaóseamarcadamente muchasvecareceen granpartede célulashematopoyéticas; estromafibrosay focosdispersos cessóloquedanadipocitos, y célulasplasmáticas. El aspirado de linfocitos o agrupados pocomaterial (,,punción confrecuencia medularproporciona seca").Portanto,la aplasiamedularse apreciamejoren una biopsiade médulaósea(Fig.13-27).Un númerode alteracioque acompañan con frecuencia a la insufinespatológicas, y la con lagranulocitopenia cienciamedularestánrelacionados mucocucomoson infecciones bacterianas trombocitopenia, anormal,respectivamente. El fármacoo táneasy hemorragia otrostelidos.El agentetóxicotambiénlesionaen ocasiones en el hígadoy benceno,por ejemplo,puedecausaresteatosis transfusiones múltiples. losriñones.Si la anemiarequiere es posiblela apariciónde hemosiderosis sistémica. fficéruramadre I lesiOn medioambiental (virus,fármacos,etc.) | Célulasmadre genét¡camentealteradas ffi\ffi qw a (|||G¡xn]l ¿ Expresaantígenosnuevos Capacidadreducidapara proliferary \@ F I G U R A1 3 - 2 6 F i s i o p a t o l o g ídae l a a n e m i aa p l á s i c aL. a sc é l u l a s m a d r e d a ñ a d a sp u e d e n p r o d u c i r d e s c e n d i e n t e sq u e e x p r e s a n n e o a n t í g e n o sc,a p a c e sd e p r o v o c a ru n a r e a c c i ó na u t o i n m u n e o , d a r l u g a ra u n a p o b l a c i ó nc l o n a lc o n c a p a c i d a dp r o l i f e r a t i v rae d u c i d a .C u a l q u i e r d a e l a sd o s v í a sp u e d ec o n d u c i ra a p l a s i am e d u l a r . Curso clínico.La anemiaaplásicapuedeocurrir a cualquier El comienzosueleserinsidioso.Lasmaniedady en ambossexos. festacionesinicialesvaríandependiendode la líneacelularpredo-, La anemiapuedecausardebilidadprominantementeafectada. gresiva,palidezydisnea.Laspetequiasy las equimosispueden procederde la trombocitopenia.La granulocitopeniasepuede manifestarpor infeccionesbanales,frecuentesy persistentes, o el fiebreyprostración. Escaracteríscomienzosúbitode escalofríos, si existe,sedebecuestionarcon tica la ausenciade esplenomegalia; seriedadel diagnósticode anemiaaplásica.Los hematíesson típicamentenormocíticosy normocrómicos,aunqueen ocasiones esla regla. existeuna ligeramacrocitosis.La reticulocitopenia C A P Í T U L103 @ , E n f e r m e d a ddeesl o sh e m a t í eyst r a s t o r n ohse m o r r á g i c o s 653 ffi; - -i *tt+ .*#,i 4sf I hb. l-f l ,*¡. ¡..,{:.fl" I ,;lij . , É ?=f' ü 1 trrt ¿t€ ., #:p' 4i tv p .* *t 1 *" "*t 4 tl* t t**- '*!' ? -"*". ^ ,t" Ú t ü , ** 1', ! ii :t sü w,". *"&I É. I 3; .,$ "**s q ,n o rru { . a m é d u l am u y h i p o c e l u l acro n t i e n ep r i n c i p a l m e n taed i p o c i t o sA. , a p e q u e ñ o F I G U R A1 3 - 2 7 A n e m i aa p l á s i c a( b i o p s i ad e m é d u l aó s e a ) L aumento.B, a gran aumento.(Cortesíadel Dr.StevenKroft,Departmentof Pathology,Universityof TexasSouthwesternMedicalSchool, Dallas,TX.) El diagnósticosebasaen el examende la biopsiade la médula óseao dela extensiónde sangreperiftrica.Esimportantedistinguir entreanemiaaplásicay otrascausasde pancitopenia,como leu(Capítulol4), y síndromesmielodisplásicos cemia<aleucémica> quesepuedenpresentarcon manifestaciones clínicasidénticas.En la anemiaaplásica,la médulaeshipocelular(y usualmentede formieloidesseasociancon ma intensa),mientrasquelasneoplasias médulahipercelular,Ilenade progenitoresmieloidesanormales.El pronósticode la anemiaaplásicaesimpredecible. Como ya seha dicho,la supresiónde fármacostóxicospuedeconducira recuperaDesgraciadamente, la remisiónespontánea ción en algunoscasos. espoco frecuenteen los casosidiopáticos.En los pacientesmásjóvenes,el trasplantede médulaóseaalogénicaofreceuna esperanza de curación.Lospacientesmayoreso aquellossin donantesadecuadosrespondenbien muchasvecesa lasterapiasinmunosupresoras (globulinaantitimocitoy ciclosporina). Aplasia pura eritrocitaria La aplasiapura eritrocitariaesuna forma rara de insuficienciamedular,caracterízadaporhipoplasiamarcadade los elementoseriy trombopoyetroidesmedularesen el contextode granulopoyesis La aplasiaeritrocitariapura puedeserprimaria,sin sisnormalesaT. ningunaenfermedad asociada, o secundaria a neoplasias, en particular tumorestímicos (timomas)y leucemialinfocíticacon gránulos grandes(Capítulo14),exposiciones a fármacoso trastornos autoinmunes. La asociación con el timoma olanteaIa cuestiónde inmunológicosrelacionados con el timo; de algunosmecanismos hecho,en alrededorde Ia mitad de los pacientesla reseccióndel tumor tímico sesiguede mejoríahematológica. Con todaprobabilidad, la forma primaria estárelacionadatambién con autoinmunidad contralos precursoreseritroides,y el tratamientoinmunoLa plasmaféresis supresorpuedeserbeneficiosoen talespacientes. seha empleadocon algúnéxito en los casosrefractarios. Otras formas de insuficiencia medular Las lesionesocupantesde espacioque destruyencantidadessignificativasde médulaóseao alteranla arcuitecturamedular disminuyen su capacidadproductiva.Estaforma de insuficiencia medular seconocecomoanemiamieloptísica. Como eslógico suponer, se afectantodos los elementosformes de la sangre.De los progenitoreseritroidesy mieloidesapaforma característica, Lasenfermerecenen Ia sangreperiférica(leucoeritroblastosis). dadesinfiltrativasde la médulacausantípicamentefibrosisreactiva y distorsiónde la arquitecturamedular;esprobableque esas normalesque restringenla lianomalíasalterenlos mecanismos beraciónde célulaseritroidesy mieloidesinmadurasa la sangre oeriférica.La causamáscomún de anemiamieloptísicaesel cánla mayoríadelasvecescarcinomaide mama,pulcermetastásico, món y próstata.Sin embargo,cualquierprocesotumoral o infilque afectea la médula trante(p. ej.,enfermedadgranulomatosa) puedeproducirsignosidénticos.La anemiamieloptísica seobserva tambiénen la mielofibrosisy otrostrastornosmieloproliferativos(Capítulo14),todoslos cualescausancon frecuenciafibrosismedular. La hepatopatía difusa,seatóxica,infecciosao cirrótica,seasocia con anemiaatribuidaa hipofuncióndela médula.La deficienciade folato simultáneayla deficienciade hierro debidaa pérdida (varices, hemorroides), puedencontride sangregastrointestinal los progenitobuir tambiéna Ia anemia.La mayoríade lasveces, la depresióndel rereseritroidesseafectande modo preferente; cuentode leucocitosy de lasplaquetasesmenoscomún,pero se ha descrito.La anemiaescon frecuencia ligeramente macrocítica con la insufidebidoa lasanomalíasde los lípidosrelacionadas cienciahepática,por lo quelasmembranaseritrocitariasadquieren en la periferiafosfolípidosy colesterol. La insuficienciarenalcrónica,cualquieraque seasu causa,se asociacasiinvariablementecon anemia,que tiendea sermás o menosproporcionala Ia gravedaddela uremia.Labasede la anemia esmultifactorial. Existenindicios de un defectoextracorpuscularque inducehemólisiscrónica.Algunospacientes tienen una deficienciade hierro secundariaa la tendenciahemorrágica que seencuentracon frecuenciaen la uremia.Al mismo tiempo, eitá reducidala producciónde hematíes, debidoa la destrucción avartzada de los riñonesy la síntesisinadecuadade la eritropoyetina,quepareceserla causadominantedela anemia.De modo no por tanto,la administraciónde eritropoyetinaresorprendente, combinanteproporcionauna mejoríasignificativade la anemia aunquela respuesta asociadacon la insuficienciarenalas, óptima puederequerir tratamientosustitutivointensivocon hierro. Policitemia La policitemia, o eritrocitosis, denotauna concentraciónanormalmentealta de hematíes,en generalcon un aumentocorrespon- 654 UNIDAD l l " $ E n f e r m e d a ddees i s t e m aosr g á n i c o s dienteen la concentraciónde hemoglobina.El aumentode los hematíespuedeserrelativo,cuandoexistehemoconcentración debida a volumen plasmáticodisminuido,o absoluto,cuandoexiste aumentode la masaeritrocitariatotal.La policitemiarelatiyase comodeprivación originapor cualquiercausade deshidratación, diarreao abusode diuréticos. Tamde agua,vómitosproiongados, bién seasociacon un procesooscurode etiologíadesconocida, llamadopolicitemiade estréso síndromede Gaisbóck.Losindiviobesosy ansiosos(<estresaduosafectossuelenserhipertensos, esprimariacuandosedebea una dos>).La policitemiaabsoluta anomalíaintrínsecade lascélulasmadremieloides,ysecundaria cuandolos progenitoreseritroidesestánrespondiendoa niveles de eritropoyetina. La policitemiaprimaria (policiteaumentados procedentes delascélulasmadre mia vera)esunadelasneoplasias en el Capítulo14).Otra forma mucho mieloides(consideradas menoscomúnde policitemia<primaria>sedebea mutacionesen quecausanhiperrespuesta a la eritroel receptorde eritropoyetina poyetina.Los individuosafectostienenpolicitemiacongénitan'. Uno de talesindividuosganóuna medallade oro olímpicaen esde ¡esaformade dopajenatural!'".Las quí de fondoal beneficiarse puedenestarcausadas por un aumento policitemiassecundarias apropiado de la secreciónde eritropoyetinafisiológicamente (Tabla13-8). (patológico) (p. ej.,hipoxiacrónica)o inapropiado 13-8 Clasificación fisiopatológica de laspolicitemias TABLA (PFA-100),queproporcionanuna medidacuantitativadeiafunción de lasplaquetasbajo condicionesdefuerzadearrastrealta, comosustitutosparala pruebadeltiempode hemorragias'. deplaquetas. Estaspruebassehacenen sangreanti" Recuento coagulada con un contadorde partículaselectrónico.El rango Lascifrasalejadas de referencia esde 150a300 X 101/prl. de ese rangosedebenconfirmarmedianteinspecciónvisualde una extensiónde sangreperiférica,puestoquela formaciónde grupuedecausar<trombocitopeniao falsadumos de plaquetas ranteel recuentoautomático,y lascifrasaltaspodríanindicar un trastornomieloproliferativo. * TiemPodeprotrombina(TP).Estapruebaevalúalasvíasde y común.La coagulación coagulación extrínseca del plasma despuésde la adiciónde una fuenteexógenade tromboplastina tisular(p. ej.,extractode encéfalo)e ionesCar*semide en La prolongacióndel TP sepuededebera deficiensegundos. cia o disfunciónde los factoresV VII o X, la protrombinao el fibrinógeno. * Tiempodetromboplastina parcial( TTP).Estapruebaevalúa intrínsecay común.La coagulación 1asvíasde coagulación del plasmadespuésde la adiciónde caolín,cefalinae ionescalcio El caolínsirveparaactivarel factorXII semide en segundos. dependiente delcontacto,y la cefalinasustituyelosfosfolípidos La prolongacióndel TTP sepuededebera de 1asplaquetas. deficienciao disfunciónde los factoresV VIII, IX, X, XI o XII, la protrombinao el fibrinógeno. paramedir los niveSedisponede pruebasmásespecializadas Voiumenplasmáticoreducrdo(hemoconcentración) lesde factoresde la coagulación específicos, el fibrinógeno,los Absoluta productosde degradación dela fibrina,la presencia de anticoaguPoliciter"ia vera,muraciones r¿ras en eLreceptor Primarla lantescirculantesy la funciónplaquetaria.Trasestarevisiónnos (eritropoyetina de eritropoyetina baja) de trastornoshemorrágicos. ocupamosde lasvariascategorías alta Secundana Eritropoyetina Relativa pulmonar, Apropiada: vidaa grana tura enfermedad cardiopatía c¡anótrca Inaprop'ada. rumo'esseceto'esde e'itropoyetira (p.ej.,carcinoma renales, decólulas hepatocarcinoma, hemangiobLastoma cerebeloso) hemorrág lcos: Trastornos hemorrágicas diátesis sepuededebera (1) fragilidadaumenLa hemorragiaexcesiva o disfunciónde lasplaquetas, tadade los vasos,(2) deficiencia (3) alteraciónde ia coagulación, y (4) combinaciones delosfactoresanteriores. Antesde describiresasanomalíashemorrágicas específicas, es normal (Capítulo4) y laspruebasde laútil revisarla hemostasia de una diátesis hemorrágica. En boratoriousadasen 1aevaluación hemostásica normal el Capítulo4 secomentóque la respuesta lasplaconllevaparticipacióndela pareddelosvasossanguíneos, quetasy la cascada de la coagulación. Laspruebasutilizadaspara aspectos dela hemostasia sonlassiguientes: evaluarlosdiferentes +, Tiempodehemorragia. Estapruebamide el tiempo quetarda Ia hemorragiade una puncióncutáneaestandarien detenerse zada,yproporcionauna evaluaciónin vivo de la respuestaplaquetariaa 1alesiónvascularlimitada.El rangode referenciadeyvaríaentre2y 9 minutos.La pendedelmétodorealempleado, prolongación,en general,indica un defectodel número y El tiempo de hemorragiatienelos la función de lasplaquetas. reproducibilidad.Por inconvenientes de variabilidady escasa tanto,seestánevaluandonuevossistemasde análisisbasadosen instrumentos,como el analizadordela función plaquetaria100 llamadosavecespúrLostrastornosincluidosen estacategoría, purasn0 trombocitopénlcas, sonrelativamente frecuentes, perono graves.La mayoríade las suelencausarproblemashemorrágicos pequeñas(petequias vecesinducenhemorragias y púrpura)en Ia piel o en lasmucosas, sobretodo en lasencías. En ocasiones, sin másimportantesen Ias embargo,puedendarlugara hemorragias los músculosy en localizaciones subperiósticas, articulaciones, o hemorragiagasadoptarla forma de menometrorragia, epistaxis, el tiempodehetrointestinalo hematuria.EI recuentodeplac¡uetas, (TR TTP) de laspruebasde coagulación morragiay losresultados suelensernormales. pueLosdiversosprocesosclínicosen los quelashemorragias de la paredvascularincluyen denguardarrelacióncon anomalías los siguientes: . Muchasinfecciones petequiales inducenhemorragias y purla meningococemia, púricas,especialmente otrasformasde la endocarditisinfecciosay variasrickettsiosis. El. septicemia, radiqueen el daño mecanismoparticipantepresumibiemente o Ia coagulación microbianodela microcirculación(vasculitis) intravascular diseminada(CID). El no reconocerla meningoy púrpurapuede cocemiacomouna posiblecausadepetequias paraei paciente. tenerconsecuencias catastróficas a fármacosinducena vecespetequiasy púrpu" Lasreacciones ra cutáneassin causartrombocitopenia.En muchoscasos,la lesiónvascularestámediadapor anticuerposinducidospor f,írmacosy depósitode complejosinmunesen lasparedesvascula- 13fg. E n f e r m e d a ddeesl o sh e m a t í eyst r a s t o r n ohse m o r r á g i c o s 655 cAPiTUL0 res,que conducena vasculitispor hipersensibilidad(leucocitoclástica)(Capítulo1l). * EI escorbuto seasociancon hey el síndromedeEhlers-Danlos morragiamicrovascularpor anomalíasen la formación del coEl lágenonecesariopara soportede lasparedesvasculares. dela púrpuraesponmismomecanismopuedeserresponsable La predisposición táneafrecuenteen los sujetosmuy ancianos. a lashemorragiascutáneasen el síndromedeCushingen el que de cortide la producciónexcesiva los efectosantiproteínicos causanpérdidade tejido de soporteperivascular, costeroides tieneuna etiologíasimilar. por hi* La púrpuradeHenoch-Schónlein esuna enfermedad persensibilidadsistémicade causadesconocida,caracterizada por exantemapurpúrico,dolor cólicoabdominal(presumiblementedebidoa hemorragiasfocalesen el tracto gastrointestiaguda(Capítulo20).Tonal),poliartralgiay glomerulonefritis depósito de inmunocomplejos dasestasanomalíassedebenal circulantesdentrode los vasosde todo el organismoy dentro glomerulares. de lasregionesmesangiales n La telangiectasia hemorrágicahereditariaesun trastorno por vasossanguíneosdiautosómicodominante caracterizado latadosy tortuosos,con paredesfinas,que sangranfácilmente. La hemorragiapuedeocurrir en cualquierlugar del cuerpo, pero esmásfrecuentedebajode lasmucosasde la nariz (epistaxis), la lengua,la bocay los ojos,y a travésdel tracto gastrointestinal. n Infltración amiloidedelosvasos La amiloidosississanguíneos. de amiloidey Ia contémicaseasociacondepósitoperivascular Se siguientedebilidadde lasparedesde los vasossanguíneos. de célulasplasmátiobservacon másfrecuenciaen lasdiscrasias mucocutáneas. cas(Capítulo14),y semanifiestacon petequias Ia hemorragiararavezponeen peligrola En estosprocesos, vida del paciente,a excepciónde algunoscasosde telangiectasia debe1lede lossíntomaspresentes El reconocimiento hereditaria. un diagnósticoespecífico. var a másestudiosparaestablecer MEMOHMAGII\ RELACIONADA CON DI$MINUCIÓN DEt NÚMERO nF P[-l[0tJHTA$: TROM BOCITOPENIA La reduccióndel número de plaquetasconstituyeuna causaimportante de hemorragiageneralizada.Lacifra normal de plaqueEn generalseconsideraque tasoscilaentre150.000y 300.000/¡11. trombocitopenia. Sin constituye un recuentoinferiora 100.000/pl no aparecehastaque el reembargo,Ia hemorragiaespontánea Lascifrasde plaquetasentre cuentocaepor debajode 20.000/¡-rl. puedenagravarIa hemorragiapostraumática. 20.000y 50.000/¡rl La hemorragiadebidasóloa trombocitopeniacursacon un tiempo de hemorragiaprolongadoy normalidaddelTP y el TTP. sedescrien la hemostasis El importantepapelde lasplaquetas repetiraquíque estascélulas be en el Capítulo4. No esnecesario ya que formantaponestemporasoncríticasparalahemostasia, lesque detienenla hemorragiacon rapidezy favorecenreacciones fundamentalesen la cascadade la coagulación.La hemorragiaespontáneaasociadacon trombocitopeniaafectala mayoríade las comunes vecesa losvasosde pequeñocalibre.Laslocalizaciones detal hemorragiasonla piely lasmucosasdelostractosgastrointestinaly genitourinario.La hemorragiaintracranealesuna ameíaza paracualquierpacientecon un recuentode plaquetasfuertementedisminuido. Lasnumerosascausasde trombocitopeniasepuedenclasificar en cuatro categoríasprincipales,enumeradasen la Tablal3-9. : .,. , i:::iii:.: ,: TABfj4 ¡f3;g taüsAs .de tromboc¡topéfiia: 1: : . ,:- Producción disminuida de plaquetas generalizadas de la médula ósea Enfermedades (verTabla13-7) y adquirida Anemia aplásica: congénita diseminado medular: leucemia, cáncer lnfiltración de plaquetas de laproducción Afectación selectiva porfármacos: fármacos tiazidas, citotóxicos alcohol, Inducida (VlH) humana vrrusde la inmunodeficiencia sarampión, Infecciones: inefectiva Megacariopoyesis Anemiamegaloblástica mielodisplásicos Síndromes Disminuciónde Ia vida media de las plaquetas inmunológica Destrucción púrpura lupuseritematoso idiopática, trombocitopénica Autornmune: slstémico y neonatal postransfusiÓn lsoinmune: quinidina, heparina, sulfamidas Relacionada confármacos: porVlH, infección infecciosa, mononucleosis Infecciones: citomegalov¡rus no inmunológica Destrucción rntravascular drseminada Coagulación trombocitopénica Púrpura trombÓtica g¡gantes Hemangiomas microangiopáticas hemolíticas Anemias Secuestro Hioeresolenlsmo Dilucional t Producción Puedeacompañara las disminuidadeplaquetas. generalizadas de la médulaósea,comola anemia enfermedades que afectan o debersea enfermedades aplásicay lasleucemias, En de modo hastaciertopunto selectivo. a los megacariocitos la deficiencia devitaminaB,' o de ácidofólico,existenun desay una destrucciónacelerada de megacariocitos rrollo escaso ineficaz),puesto dentrode ia médulaósea(megacariopoyesis cue la síntesisde DNA estáalterada. Estacausa t Disminuciónde la supervivencia de lasplaquetas. importantede trombocitopeniapuedeteneruna etiologíainlos procesosinmunes,Ia o no inmunológica.En munológica destrucciónde plaquetasestácausadapor anticuerposcontra por compleo' con menorfrecuencia, lasplaquetascirculantes jos inmunes.Losanticuerposantiplaquetarios sepuedendiride lasplaquetas(autoanticuerpos) gir contraun autoantígeno plaquetarios quedifierenentredistintosino contraantígenos comunesde Lasdianasantigénicas dividuos(aloanticuerpos). y los aloanticuerpos son los complejosde los autoanticuerpos glucoproteínas de membranaplaquetariaIIb-lIIa y Ib-IX. Las trombocitopeniasautoinmunescomprendenpúrpura trombocitopénicaidiopática,ciertastrombocitopeniasinducidas por fármacos,y la trombocitopeniarelacionadacon el VIH. LastrombocitopeNos ocupamosde todasellasmásadelante. niasaloinmunesaparecencuandoun individuo esexpuestoa plaquetasde otra persona,como puedeocurrir despu(sde la transfusiónde sangreo duranteel embarazo.En el segundo caso,la trombocitopenianeonatalo inclusofetal seproduce fetals2. por un mecanismoanálogoal dela eritroblastosis La destrucciónno inmunológicade las plaquetaspuede análogaa la destrucciónde estarcausadapor lesiónmecánica, los hematíesen la anemiahemolíticamicroangiopática.Los también son similares,e incluyenválvuprocesossubyacentes lascardíacasprotésicasy estenosisdifusade la microvasculatura (p. ej.,hipertensiónmaligna). : 656 l l @ E n f e r m e d a ddeess i s t e m aosr g á n i c o s UNIDAD x Secuestro. La trombocitopenia,usualmentede gravedadmoderada,puedeapareceren cualquierpacientecon esplenomea vecescomohiperesgaliamarcada,una anomalíadesignada normalmentedel plenismo(Capítulo14).Elbazosecuestra de lasplaquetascorporales,que permanecenen 30 al 40o/o la equilibriocon el compartimentocirculante.Si esnecesario, sepuedemejorar mediante trombocitopeniahiperesplénica esplenectomía. m Dilucional.Lastransfusiones masivaspuedenproducir una durante trombocitopeniapor dilución.La sangrealmacenada no contieneplaquetasviables; másde 24horasprácticamente asípues,e1volumenplasmáticoy Ia masaeritrocitariason reconstituidospor la transfusión,pero el número de plaquetas disminuyerelativamente. circulantes Púrpura trombocitopénica inmune (PTl) La PTI puedeocurrir en el contextode una variedadde procesos (PTI secundaria) o en ausencia de cualquierfactor y exposiciones de riesgoconocido(PTI primariao idiopática).Existendossubtipos clínicosde PTI primaria,uno agudoy otro crónico;los dos sontrastornosautoinmunesen los quela destrucciónde lasplaantiplaquetaquetassedebea la formaciónde autoanticuerpos rios.Describimosprimero la forma crónica,máscomún,de PTI primaria;la PTI aguda,una enfermedadautolimitadade los niños,sedescribemásadelante. por mecanismoinmune(tromboLa destrucciónde plaquetas entre citopeniainmune) ocurreen muchoscontextosdiferentes, elioslupus eritematososistémico,síndromede inmunodeficiencia adquirida(sida),despuésde infeccionesvíricas,y como una Estasformassecuncomplicacióndel tratamientofarmacológico. inmunepuedenimitar a veces a Ia vadariasde trombocitopenia riedadautoinmuneidiopática,ypor tanto el diagnósticode este trasla exclusiónde otrascausas trastornosólosedebeestablecer A esterespectotieneuna imporconocidasde trombocitopenia. sistémico, una enfermedad tanciaparticularel lupuseritematoso autoinmunemultisistémica(Capítulo6) que sepuedepresentar con trombocitopenia. Patogenia.La PTI crónicaestácausadapor Ia formación de contralasglucoproteínas de la membranade las autoanticuerpos IIb-IIIa o Ib-IXs3. Losanticuerpos mayoríadelasveces plaquetas,la de la membranasepueden reactivoscontraestasglucoproteínas demostraren el plasmay unidos a la superficiede lasplaquetas (inmunoglobulinasasociadas a lasplaquetas)en aproximadamenEn la gran mayoríade los casos,los antide los pacientes. te el 800/o cuerposcontralasplaquetaspertenecena la claseIgG. El mecanismode la destrucciónde plaquetasessimilar al observadoen lasanemiashemolíticasautoinmunes.Lasplaquetas por las seconviertenen susceptibles a la fagocitosis opsonizadas célulasdel sistemafagocíticomononuclear.Alrededor deI75 aI consiguenuna mejoríanotableconIa esple80%delospacientes nectomía,lo que indicaque el bazoesel sitio principalde elimiPuestoqueel bazotambién nación de lasplaquetassensibilizadas. los esun lugar importante parala síntesisde autoanticuerpos, dela esplenectomía puedenprocederen parefectosbeneficiosos Aunquela te de la eliminaciónde la fuentede autoanticuerpos. esel principal mecadestrucciónde lasplaquetassensibilizadas de la trombocitopenia,existenalgunosindinismo responsabie puedenserdañadospor los autociosde que los megacariocitos anticuerpos,lo que conducea trastornode la producciónde las En la mayoríade los casos,sin embargo,la lesiónmeplaquetas. gacariocíticano essuficientementesignificativapara disminuir el númerode plaquetas. lesionesmorfológicas Morfología.Lasprincipales de la púrpuratrombocitopénica se encuentran en el bazoy en la méduSe puedenhallarcambios la ósea,perono sondiagnósticas. relacionados con la diátesishemorrágica en cualsecundarios quiertejidoo estructura delorganismo. El bazoes de tamañonormal.Enel examenhistológico se y agrande lossinusoides e hiperactividad observacongestión quese manifiestan por la damientode losfolÍculosesplénicos, prominentes. En muchoscaformaciónde centrosgerminales dispersosdentrode lossinusos se observanmegacariocitos puederepresentar una soidesy susparedes.Estaobservación extramedular, impulsada formamuylevede hematopoyesis por lasconcentraciones elevadas de trombopoyetina. Estas para no sonsuficientemente distintivas anomalías esplénicas d iagnósticas. considerarlas La médulaósearevelaun aumentomodestodel númerode Algunossonaparentemente inmaduros, megacariocitos. con no son núcleosúnicosgrandesno lobulados.Estoshallazgos de la púrpuratrombocitopénica autoinmune, sino específicos que simplemente y se reflejanla trombopoyesis acelerada, en la mayoría de lasformasde trombocitopenia oriencuentran ginadaspor aumentode la destrucción La imde plaquetas. las oodanciadelexamende la médulaósearadicaen descartar por insuficiencia de la médula trombocitopenias originadas excluyeel ósea.Un númerodisminuidode megacariocitos guardanrelación de PTl.Laslesionessecundarias diagnóstico portodoel organismo. dispersas con lashemorragias Manifestaciones clínicas.La PTI crónicaocurrecon másfrecuenciaen mujeresadultasmenoresde 40 años.La relaciónmujer:hombreesde 3:1.Estetrastornoesconfrecuencia de comienzo insidiosoy se caracfeizaporhemorragiaen la piel y lassuperficies mucosas. La hemorragiacutáneaadoptala forma de hemorragias (petequias), puntiformes sobretodo en lasáreaspendientes, donde puedenconfluirpara esmásaltala presióncapilar.Laspetequias Con frecuencia existeunahistoriadehemadar lugara equimosis. gingivorragia y hemorragias en lostejidos tomasfáciles,epistaxis, La enfermedad banales. blandospor traumatismosrelativamente se puedJ manifestarprimero con melenas,hematuriaso flujo La hemorragiasubaracnoidea y la intraceremenstrualexcesivo. gravesde Ia púrpura trombocitopénica, bral son consecuencias pero por fortuna resultanrarasen los pacientestratados.La esplenomegaliay la linfadenopatíason frecuentesen la PTI primaria,y su presenciadebeconducira la consideraciónde otrosposibles diagnósticos. Los signosy síntomasclínicosrelacionados con la PTI son y másbien reflejanla trombocitopeinespecíficos de esteproceso, nia.La destrucciónde plaquetascomo causade trombocitopenia esapoyadapor el hallazgode cifrasbajasde plaquetas,y megacariocitosnormaleso aumentadosen la médulaósea.La trombopoyesisaceleradaconducecon frecuenciaa la formación de plaquetasanormalmentegrandes(megatrombocitos),detectadas con facilidad en una extensiónde sangre.El tiempo de hemorra-, gia estáprolongado,mientrasque el TP y el TTP son normales. Laspruebasparaautoanticuerpos contralasplaquetasno seencuentrandisponiblescon facilidad.Asípues,el diagnósticode PTI después dehaberdescartado otrascausas de sólosedebeestablecer plaquetaria,comolasenumeradas en Ia Tabla13-9. deficiencia Casitodoslos pacientesrespondena dosisinmunosupresoras pero muchosacabanpor recidivary ser de glucocorticoides, mayoríade los pacientesconsersometidosa esplenectomia.La de la esplenectomía y no van cifrasde plaquetassegurasdespués y trastornos hemorrágicos 657 de loshematíes t3 €il Enfermedades CAPiTUL0 requierenmásterapia.Una minoría significativa,sin embargo' presentaformas refractariasde PTI, que puedensermuy difíciles de tratar. En talespacientescabeensayardiversasestrategias inmunosupresoras. Púrpura trombocitopénica inmune aguda Como la PTI crónica,esteprocesoestácausadopor autoanticuerclínicasy su pos contra lasplaquetas,pero susmanifestaciones curso son distintos.La PTI agudaesuna enfermedadde la niñez que ocurre con la misma frecuenciaen ambossexos.El comienzo dela trombocitopeniaesbrusco,y en muchoscasosestáprecedido por una enfermedadvírica.El intervalo entrela infeccióny el coA diferenciade la forma mienzode la púrpura esde 2 semanas. crónicaadultade PTI, la enfermedadinfantil esautolimitada,y usualmenteseresuelvede modo espontáneoantesde 6 meses'El tratamientoesteroideosóloestáindicadocuandola trombocitopenia esgrave.Alrededor del2}o/ode los niños,habitualmenteaquede llos sin un pródromo vírico, muestrancifrasbajaspersistentes plaquetasdespuésde los 6 meses'y parecensufrir una PTI crónica a la enfermedaddelos adultos. similaren la mayoríadeIosaspectos Trombocitopen¡a ¡nducida por fármacos: trombocitopen¡a inducida por heparina Comola anemiahemolítica,la trombocitopeniasepuededebera inmunodestrucciónde lasplaquetasmediadapor mecanismos Losfármacospartidela ingestiónde fármacossn. lógicosdespués cipantescon másfrecuenciasonla quinina,la quinidina,lassulfamidasy la heparina.La trombocitopeniainducidapor heparina (TIH) tieneuna importanciaparticula¡puestoque esteanticoagulanteseusamucho y la falta de un diagnósticocorrectopuede graves. Seproducetrombocitopeniaen alretenerconsecuencias pacientes tratadoscon heparina.La mayoría de los dedor del 5% de ellosdesarrollanla llamadatrombocitopeniatipo I, que aparececon rupidezdespuésdel comienzodel tratamiento,esde inimportancia clínica,y sepuede tensidadmodesta,tiene escasa resolveraunquesecontinúe el tratamiento con heparina.Probablementesedebea un efectodirecto agregantede lasplaquetasde la heparina. Litrombocitopeniatipo II esmásgrave.Ocurrede 5 a 14días despuésde comenzarel tratamiento (o a vecesantes,si el pacienpreviamentea la heparina),¡ de forma te ha sido sensibilizado parudójica,puedeconducir a trombosisvenosay arterial potenLa TIH estácausadapor una reaccióninmune cialmenteletal5a. dirigida contra un complejode heparinay facror4 de lasplaquetas,un componentenormal de los gránulosplaquetariosque se a la heparina.Al parecer,la unión a la heparina une estrechamente modifica la conformacióndel factor 4 de lasplaquetas,y lo con' La unión del vierte en susceptibleal reconocimientoinmuness anticuerpoal factorplaquetario4 produceclmplejosinmunesque activqnlasplaquetasy favorecenla trombosis,inclusoenpresencia marcada.No seconoceel mecanismode actide trombocitopenia vación de las plaquetas.A menosque el tratamiento sesuspenda inmediatamente,los coágulosdentro de arteriasgrandespueden conducir a insuficienciavasculary pérdidadel miembro,y los de la trombosisvenosaprofundapueden émbolosprocedentes causartromboemboliapulmonar fatal. Trombocitopen¡a relacionada con el VIH La trombocitopeniaquizáseala manifestaciónhematológicamás tantola alteracomún de la infecciónporVIH. Sonresponsables ción de la producciónde plaquetascomo el aumentode la destrucción. El CD4, el receptordel VIH en las célulasT, también se y permite que estascélulas ha demostradoen los megacariocitos, seaninfectadaspor el VIH56.Los megacariocitosinfectadosestán predispuestosa la apoptosisy alteradosen lo que respectaa la producciónde plaquetas.La infecciónporVIH tambiéncausahiperplasiay disregulaciónde las célulasB, que predisponenal desarrollode trombocitopeniade mecanismoinmune. En el suero de algunospacientessedetectananticuerposdirigidos contra IIb-III de la membranade lasplacomplejosde glucoproteínas que a vecesproducen quetas,Secreeque estosautoanticuerpos, con elVIH, actúancomo reaccióncruzadaconla gp120asociada opsoninas,y favorecenasíla fagocitosisde lasplaquetaspor los Algunos estudiostambién implican depósifagocitosesplénicos. como de complejosinmunessobrelasplaquetas, to inespecífico un factor parasu destrucciónprematurapor el sistemafagocítico mononucrear. Microan giopatías trombóticas: púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) y síndrome hemolítico-urém¡co (SHU) El término microangiopatíatrombóticaabarcaun espectrode síndromesclínicos,entreellosla PTT y el SHU.De acuerdocon por la péntadade frela definiciónoriginal,la PTT secaracteriza bre, trombocitopenia,anemiahemolíticamicroangiopática, defectosneurológicostransitoriose insuficienciarenal.EI SHU y tromtambiéncursacon anemiahemolíticamicroangiopática bocitopenia,pero sediferenciade la PTT por la ausenciade sínla prominenciade la insuficienciarenal tomasneurológicos, aguday la afectaciónfrecuentede niños.Estudiosrecientes,sin clínicas.Muchos embargo,han tendidoa borrar esasdistinciones pacientes adultoscon <PTT>carecende uno o variosde Ioscinco criterios,y algunospacientescon <SHU>tienenfiebrey disfundamentalcomún en función neurológica.La característica de tromboshialiambosprocesosesla formacióngeneralizada en de plaquetas, principalmentepor agregados nos,compuestos El consumodeplaquetasconducea trombola microcirculación. proporcionanun mecacitopenia,ylos trombosintravasculares Ia nismo probableparala anemiahemolíticamicroangiopáticay manifestacioque las generalizada. Se cree orgánica disfunción nesclínicasvariadasde la PTT y el SHU guardanrelacióncon la tendenciaa la formaciónde trombosen lechosmicrovasculares específicos. Durantemuchosañosla patogeniade la PTT fue un enigma, aunqueel tratamientocon intercambiode plasma(iniciado al principio de la décadade 1970)cambióun procesocasiuniformementefatal en otro que cedeal tratamientoen másdel 80o/ode los casos.Recientementese ha aclaradola causasubyacente de muchoscasos,aunqueno de todos,de PTT.En resumen,los pacientessintomáticospresentanmuchasvecesdeficienciade una enzimallamadaADAMTS 13.Estaenzimaseconocecomo <metaloproteasa FvW>,y normalmentedegradamultímeroscon pesomolecularmuy alto de factorvon Willebrand(FvW)s7.(La tisue¡AUfS 13" no estárelacionadacon otrasmetaloproteasas laresque degradanlamafriz extracelular.)En ausenciade esta enzima,losmultímeros de pesomolecular muy alto del FvW se favoacumulanen el plasma¡ bajo determinadascircunstancias, recenla formación de microagregadosde plaquetasen la microcirculación,y conducena los síntomasde PTT.La superposición por algúnotro proceso)puede delesióncelularendotelial(causada e iniciar o predisponeraún mása la formaciónde microagregados, agravarasíla PTT clínicamentemanifiesta. 658 UNIDAD ll $ Enfermedades de sistemas orgánicos La deficienciade ADAMTS 13puedeserheredadao adquiridatu.En muchospacientessedetectananticuerposque inhiben la FvW57.Con mucha menosfrecuencia,el paciente metaloproteasa ha heredadouna mutación inactivadoraen el gen codificadorde parececlaroque debenparestaenzima.A pesarde estosavances, ticipar factoresdistintos a la deficienciade metaloproteasaFvW de la PTT completa,puesioque los sínen él desencadenamiento tomasson episódicosinclusoen pacientescon deficienciahereFvW Es importante considerarla ditaria de la metaloproteasa posibilidad de PTT en cualquierpacienteque sepresentacon trombocitopeniay anemiahemolíticamicroangiopática,ya que el retrasodel diagnósticoy del tratamientopuedetenerconsecuenciasfatales.El intercambiode plasmapuedesersalvadoral suministrarla enzimadeficitaria. En contrastecon la PTI la mayoríade los pacientescon SHU presentannivelesnormalesde metaloproteasa FvW,lo que indica que el SHU sueletener una patogeniadiferentese. Una causaimportante de SHU en los niños y los ancianosesla gastroenteritis infecciosacausadapor E. coli cepa}l57:H7uo.Estacepa elaborauna toxina similar a la de Shigaabsorbidadesdela mucosagastrointestinalinflamada.Seune a las célulasendoteliales y las dañaen el gloméruloy otros lugares,iniciandoasíla activación y la agregaciónde lasplaquetas.Los niños afectosseprey unos pocosdíasmás tarde sentancon diarreasanguinolenta, aparcceel SHU. Con cuidado de soporteapropiado,los niños afectosserecuperanpor completocon frecuencia,pero en los casosmás gravesson posiblesel daño renal irreversibley la muerte.El SHU sepuedeobservartambiénen adultosdespués qué producendañosde lascélulasendoteliales de exposiciones (p. ej.,ciertosfármacos,radioterapia).El pronósticode Iosadulya que la mayoríade lasvecesseentos con SHU esreservado, cuentraen el contextode otrosprocesoscrónicospotencialmente letales. Aunquela CID ylas microangiopatíastrombóticascomparten como la oclusiónmicrovasculary la anemiahemocaracterísticas lítica microangiopática,son distintasdesdeel punto devistapatogénico.En la PTT y el SHU (a diferenciade la CID),la activación de la cascadade la coagulaciónno tiene una importancia primaria, y por tanto los resultadosde pruebasde coagulacióncomo el TP y el TTP suelensernormales. TRASTORNOS HEMORRÁGICOS RELAGIONADOS CON ANOMALÍAS FUNCIONALES DE LI\S PtAüi.IHTIhS Los defectoscualitativosde la función de lasplaquetaspuedenser congénitoso adquiridos.Sehan descritovariostrastornoscongépor tiempo de hemorragiaprolongadoy nitos caracterizados recuentode plaquetasnormal. Estájustificadauna descripción rarasdebido a que proporcionan brevede estasenfermedades modelosexcelentespara investigarlos mecanismosmoleculares de la funciónplaquetaria6r. Los trastornlscongénitos de la función de lasplaquetassepueden clasificaren tres grupos sobrela basede la anomalíafuncio(2) defectos de la adherencia, nal específica:(l) defectos de la agregacióny (3) anomalíasde la secreción desdelasplaquetas(reacción deliberación). r La hemorragiaoriginadapor adherenciadefectuosade las plaquetasa la matriz subendotelialesilustradapor un trastorno autosómicorecesivo,el síndromede Bernard-Soulier,causado por una deficienciahereditariadel complejoIb-IX de glucoproteínasdela membranade laspaquetas.Estaglucoproteínaesun receptorpara el FvW,y tiene una importancia esencialpara la adherenciade lasplaquetasnormalesalamatriz subendotelial (Capítulo4). n La hemorr agiapor agregacióndefectuosa de lasplaquetases ilustradapor la trombasteniqde Glanzmann,tambiénheredada como un rasgoautosómicorecesivo.Lasplaquetastrombasténicasno seagreganen respuestaal adenosíndifosfato (ADP), al colágeno,a la adrenalinao a la trombina, debido a deficiencia o disfunción de la glucoproteínaIIb-IIIa, un complejoproteínico que participa en la formación de <puentes>entrelas plaquetasmedianteunión de fibrinógenoy FvW. ü Los trastornosde Ia secreción deplaquetassecaracterizanpor agregacióninicial normal con colágenoo ADP,pero estánalteradaslas respuestas subsiguientes, como la secreciónde tromboxanosylaliberacióndeADPunido alosgránulos.Losdefectos bioquímicos subyacentesde estosllamados trastornosdel compartimentodealmacenamiento sonvariados,complejosy se sitúan másallá del ámbito de nuestraexposición. Entre los defectos adquiridosde la función plaquetariados son clínicamentesignificativos62. El primero sedebe ala ingestiónde aspirinayotros fármacosantiinflamatoriosno esteroideos, que prolongande forma significativael tiempo de hemorragia.La aspirina esun inhibidor potentee irreversiblede la enzimaciclooxigenasa,necesariapara Ia síntesisde tromboxanoA, y prostaglandinas (Capítulo 2). Estosmediadorestienen papelesimportantes en la agregaciónde lasplaquetasy lasreacciones de liberaciónsubsiguientes(Capítulo4). Losefectosantiplaquetariosde la aspirina proporcionan la basepara su uso en la profilaxis de la trombosis (Capítulo 12).Lauremia(Capítulo20) esla segundacondiciónque ilustra un defectoadquirido en la función plaquetaria.Aunquela patogeniadela hemorragiaen la uremiaescomplejay no por completo conocida,seencuentranvariasanomalíasen la función de las plaquetas. D |ÁTr s Is ¡-tEMro RRÁG:c th mmLAf, |$ F,t/,$ m.&, CON I\NOMAü-iASE¡UL$$ FAffiT$MMS DE CCI,AGULAfi'OI\I Seha descritouna deficienciade cadafactor de la coagulacióncomo causade algún trastornohemorrágico,con la excepciónde la deficienciadel factor XII, que no causahemorragia.La hemorragia por defrcienciasde factoresdifiere de la relacionadacon deficienciasde plaquetas, en cuantoa que laspetequiaso la púrpura espontáneasonpoco frecuentes. Por el contrarío,lahemorragiase manifiestapor grandesequimosiso hematomaspostraumáticos,o hemorragiaprolongadadespués de una heridao cualquierforma de procedimiento quirúrgico.Esfrecuente la hemorragiaen lostractos gastrointestinaly genitourinario,y particularmenteen lasarticulacionesque soportan peso.Las historias típicas incluyen al pacienteque continúa sangrandovarios díasdespuésde una extraccióndental,o quedesarrollauna hemartrosisdespuésde traumatismosrelativamentebanalesen una rodilla. El cursode la historia quizá hayasido cambiadopor un defectohereditario de la coagulación,presenteen lasfamiliasrealesendogámicasde Gran Bretañay otrospaíseseuropeos.Lasanomalíasadquiridasde la coagulaciónpuedenapareceren muchosprocesosdiferentes. Los trastlrnos adquiridossesuelencaracterizarpor múltiples anomalíasde la coagulación.La deficienciade vitamina K (Capítulo 9) conducea trastorno de la síntesisde los factoresII,VII, IX y X, y proteínaC. Puestoque el hígadoproduceprácticamente todos los factoresde la coagulación,variasenfermedades hepáticasparenquimatosas sepuedenasociarcon diátesishemorrágica. La coagulaciónintravasculardiseminadaproduceuna deficiencia de múltiples factoresde coagulación. ytrastornos hemorrágicos 659 de loshematíes 13 S Enfermedades CAPÍTULO hereditariasde cadauno de los Sehan identifi cadodeficiencias factoresde la coagulación.Lasdeflcienciasde factor VIII (hemofrliaA) y de factor IX (enfermedadde Christmaso hemofiliaB) se ligadosal cromosomaX. La transmitencomo trastornosrecesivos mayoriade los demástrastornoshereditariostienen patrones autosómicosde transmisión En loscasostípicos,estlstrastornos hereditariosafectana un solofactor de la coagulación. Deficiencias del complejo factor Vlll-FvW La hemofiliaA y la enfermedadde von Willebrand,dosde Iostrastornoshemorrágicoshereditariosmáscomunes,estáncausados por defectoscualitativoso cuantitativosque afectanal complejo factorVIII-FvW Antesde ocuparnosde esostrastornosesesencial revisarla estructuray la función de lasproteínasafectadasu¡6n. El complejoplasmáticofactorVIII-FvW estáconstituidopor (factorVIII y FvW) que puedencaracdosproteínasseparadas bioquímicose interizarsede acuerdocon criteriosfuncionales, factorVIII, o factorVIII La proteínaprocoagulante munológicos. (Fig.13-28;ver tambiénCapítulo4) esun componentede la vía intrínsecarequeridoparaactivacióndel factorX. La deficiencia de factorVIII da lugar a la hemofiliaA. El factorVIII circulante estáunido de forma no covalentecon multímeros FvW muy la masamolecular quecontienenhasta100subunidades; grandes, puedesuperarlos20x 100daltons. delosmultímerosindividuales El FvW interactúatambiéncon otrasvariasproteínasparticipanheparinay glucoproteíentreellascolágeno, tesen la hemostasia, nasde la membranade lasplaquetas(Ib-IX y IIb-IIIa). La glucoproteínaIb-IX actúacomo receptorprincipalparael FvW La función másimportantedel FvW in vivo espromocionarla adhelo que seconsirenciade lasplaquetasalamatriz subendotelial, por lascélulasendoguede dosformas.Partedel FvW segregado telialesesdepositadonormalmenteen la matriz subendotelial, si el tapizadoendode lasplaquetas la adherencia dondefavorece y las telial estáalterado(ver Fig. 13-28).Lascélulasendoteliales plaquetastambién liberan FvW haciala circulación,y en casode lesiónvascularestesegundocompartimentode FvW esadsorbido a la matriz subendotelialexpuestay aumentatodavíamásla adherenciade las plaquetas.Los multímeros de FvW también de lasplaquetasmediante puedenpromocionarla agregación de GpIIb/IIIa activados;estaactividadpuede unión a receptores teneruna importanciaparticularbajo condicionesde fuerzasde en losvasosde pequeñocaarrastregrandes(comolasexistentes parael procesode la hedel FvW crucial La importancia libre). mostasianormal (Capítulo4) estáapoyadapor la existenciade devon Wiuna diátesishemorrágicaconocidacomoenfermedad por la deficienciade estefactor. llebrandcausada Losmultímerosde FvW tambiénactúancomo portadorespara La semivida el factorVIII y son importantesparasu estabilidad. del factorVIII en la circulaciónesde I 2 horassi losnivelesde FvW sonnormales,perode sólo2,4horassi el FvW esdeficienteo anorde von Willebrand). con enfermedad mal (comoen los pacientes El FvW sepuedemedir mediantetécnicasinmunológicaso la análisis,que llamadapruebade aglutinaciónconristocetina.Este puedeser realizadocon plaquetasfijadascon formal, mide la cacomo un antibiótico)para pacidadde la ristocetina(desarrollada Ib de la memla interacciónentreFvWy glucoproteína favorecer dependiente de la La unión multivalente plaquetas. de las brana y conduce ristocetinadel FvW crea(puentes>entrelasplaquetas, asía formaciónde grumosde plaquetas(agiutinación),un evento medido con facilidadmedianteun dispositivollamado agregómetro.Así pues,el gradode aglutinaciónde lasplaquetasdependientede la ristocetina,causadopor la adicióndel plasmadel paciente, proporcionaun bioanálisisparael FvW. del complejofactorVIII-FvW estáncoLosdoscomponentes por célulasdiferentes. dificadospor genesdistintosy sintetizados y megacariocitos, y El FvW estáproducidopor célulasendoteliales Lascépuedeserdemostradoen los gránuloso, de las plaquetas. y f u n c i ó nd e l c o m p l e j of a c t o rV l l l - f a c t ovr o n W i l l e b r a n d( F v W ) .E l f a c t o rV l l l e s s i n t e t i z a d oe n e l h í g a d oy e l F I G U R A1 3 - 2 8 E s t r u c t u r a r i ñ ó n ,y e l F v W e s f a b r i c a d oe n l a s c é l u l a se n d o t e l i a l eys l o s m e g a c a r i o c i t o sL .o s d o s s e a s o c i a np a r af o r m a r u n c o m p l e j oe n l a c i r c u l a ción. Ei FvWtambién está presenteen la matrizsubendotelialde los vasossanguíneosnormalesy los gránulosalfa de las plaquetas.Después de la lesiónendotelial,la exposicióndel FvW subendotelialcausaadhesiónde las plaquetas,sobretodo a travésdel receptorde la g l u c o p r o t e í nlab d e l a s p l a q u e t a sE. l F v W c i r c u l a n t ey e l F v W l i b e r a d od e s d el o s g r á n u l o sa l f ad e l a s p l a q u e t a sa c t i v a d a s e p u e d e nu n i r á la matrir subendotelialexpuesta,lo que contribuyeaún más a la adhesióny la activaciónde las plaquetas.Las plaquetasactivadasforman agregadoshemostáticos;el fibrinógeno(y posiblementeel FvW) participaen la agregacióna travésde las interaccionesde puentes con eliecéptor de las plaquetasGpllb/llla.El factor Vlll toma parte en la cascadade la coagulacióncomo un cofactoren la activacióndel factor X sobre la superficiede las plaquetasactivadas. 660 UNIDAD l l @ E n f e r m e d a ddees i s t e m aosr g á n i c o s lulasendoteliales constituyenla principalfuentedeFvW subendotelial y plnsmático.El factorVIII esfabricadoen diversostejidos;Ias célulasendoteliales sinusoidales ylas célulasde Kupfferdel hígado, y lascélulasepitelialestubularesy glomerularesdel riñón, parecen serlugaresde síntesisespecialmente importantes.En resumen,/os doscomponentesdel complejofactor VIII-FvW, sintetizadospor separadl,seuneny circulaneneIplasmacomouna unidadquesirve parafayzrecerla coagulación, asícomolasinteraccilnesplaquetasparedvascularnecesarias para asegurarIa hemostasia. Con esos ahorapodemosdescribirlasenfermedades antecedentes, originadaspor deficienciasdel complejofactorVIII-FvW. En resumen,lospacientescon Ia enfermedadde yon Willebrand tienenun defectocompuesto queafectaa lafunción delasplaquetas y a la vía de la coagulación.Itcluso dentro de lasfamiliasen las que un soloalelodefectuosoessegregado, existecon frecuencia una amplia variabilidaden la expresiónclínicade la enfermedad de von Willebrand.Estaobservaciónparecedebersea factoresgenéticosadicionalesque influyen en los nivelescirculantesde FvW quevaríanmucho en laspoblacionesnormalesut. Sinembargo,exceptoen lospacientesafectadosmásintensamente por el tipo 3, las complicacionesadversasde la deficienciade factorVIII, como lashemorragiasarticulares,sonpoco frecuentes. Enfermedad de von Willebrand Hemofilia A (deficiencia de factor Vlll) Con una frecuenciaestimadadel Io/o,secreeque la enfermedad de von Willebrand esuno de los trastornoshemorrágicoshereditarios másfrecuentesen los humanos.Desdeel punto de vistaclínico se caracteizapor hemorragiasespontáneás en las mucosas, de lasheridas,menorragiay tiempo de hemosangradoexcesivo rragiaprolongado,en presencia de un recuentode plaquetas normal. En la mayoríade los casosseheredacon carácterautosómico dominante,pero sehan identificadovariantesautosómicas rarasut. recesivas Sehan descritomásde 20 variantesde la enfermedadde von Willebrand,que sepuedenagruparen dos categoríasprincipales: '* Lostipos I y 3 dela enfermedaddevon Willebrandseasocian La hemofiliaA eslaenfermedad hereditariaasociadaconhemorragiasgravesmás común.Sedebea reducciónen la cantidado la actividad de factorVIII. Estaproteínaactúacomo cofactordel factor IX en la activacióndel factorX en la cascadade la coagulación (Capítulo4). La hemofiliaA seheredacon carácterrecesivoligado al cromosomaX, y por tanto seencuentraen varonesy en las hembrashomocigotas.Sin embargo,seha descritohemorragia excesiva en mujeresheterocigotas, presumiblementedebidoa lionización extremadamentedesfavorable(inactivacióndel cromosomaX normal en la mayoríade lascélulas).Aproximadamenteel 30o/o de los pacientesno tienenhistoriafamiliar;su enfermedad presumiblemente estácausada por mutacionesnuevas. La hemofiliaA exhibeuna ampliagamadegravedadclínica,que guardabuenarelacióncon el nivel de actividaddel factorVIII. Los individuoscon menosdel 1% de la actividadnormal desarrollan enfermedad grave;IosnivelesentreeI2 y el5o/odelacifranormal seasociancon enfermedadmoderada,y los pacientescon el 6 al 500/ode actividad experimentanenfermedadleve.Los grados variablesde deficienciade factor VIII sepuedenexplicaren gran partepor la heterogeneidad de lasmutacionescausales68. Como en lasB-talasemias, sehan documentado variaslesionesgenéticas (deleciones, mutaciones sin sentidoquecreancodonesdeparada, erroresde empalme).Lasdeficiencias másgravessedebena una inversióninusual en el cromosomaX, que abolepor completola síntesis defactorVIII.Con menosfrecuencia, la hemofiliaAgrave seasociacon mutacionespuntualesen el factorVIII que alteranla función de la proteína.En talescasos,los nivelesde faitor VIII parecennormalesmedianteinmunoanálisis.Lasmutacionescue permiten la síntesisde algo de factorVIII activoseasociancon enfermedadentrelevey moderada.La enfermedadpuedesermodificadaen talespacientespor otros factoresgenéticosque influyen en los nivelesde expresióndel factorVIII, quevaríanampliamenteinclusoen los individuos normales6e. En todos los casossintomáticosexisteuna tendenciaa los hematomasfácilesy a la hemorragiamasivadespuésde traumatismoso intervenciones quirúrgicas.Además,son frecuentes las hemorragias<espontáneas> en regionesdel cuerposujetasnormalmenteal traumatismo,en particular lasarticulaciones,donde seconocencomo hemartrosls. La hemorragiarecurrenteen lasarticulacionesconducea deformidadesprogresivasque pueden causarinvalidez.Escaracterística la ausenciade oeteauias. En los casostípicos,los pacientescon hemofiliaÁ tienennormalesel tiempo de hemorragia,Iacifrade plaquetasy el TP,con prolongacióndel TTP.Estaspruebasapuntana una anomalíade la vía de coagulaciónintrínseca.El diagnósticorequiereanálisis específicos parael factorVIII. Dado que una rama de la cascadade la coagulación,la vía extrínseca,estáintacta en la hemofiliaA, parecerazonablepreguntarse¿porqué sangranestospacientes? Naturalmente,los análisis con una cantidadreducidadeFvW circulante.Eltípo1,un trastorno autosómicodominante,representaaproximadamenteel de todoslos casosy esrelativamente 70o/o leve.La penetrancia reduciday la expresividadvariablecaracterizana estetipo, y por tanto lasmanifestaciones clínicassonvariadas.El tipo 3 (autosómicorecesivo)seasociacon nivelesextremadamente bajosde FvW funcional,y lasmanifestaciones clínicasson correspondientementegraves,Puestoque una deficienciaintensade FvW tiene un efectomarcadosobrela estabilidaddel factorVIII, algunasde lascaracterísticas hemorrágicasrecuerdana lasobservadasen la hemofilia.Estámal definidala naturalezade las mutacionesen la granmayoríade lospacientescon enfermedad tipo l. En algunoscasossehan encontradomutacionesde sentido alterado(missense).En otrossesospecha quelosdosalelos por mutacionesdistintas(heterocigotos estánafectados compuestos),Io que produce una herenciaaparentementedominante.La enfermedadtipo 3 seasociacon delecioneso mutacionescon cambiode pautade lectura(frameshi.ft)66, m La enfermedadde von Willebrand tipo 2 se caracterizaoor defectoscualitativosen el FvW;existenvariossubtipos,de los que el tipo 2A esel máscomún.Seheredacon carácterautosómico dominante.Debido a lasmutacionesde sentidoalterado, el FvW formado esanormal,lo que conducea ensambladode multímerosdefectuosos. Los multímerosgrandese intermedios,que representanlasformas másactivasde FvW faltan en el plasma.El tipo 2 representa el25o/odetodoslos casosde enfermedadde von Willebrand,y seasociacon hemorragiade levea moderada. Lospacientescon enfermedadde von Willebrand exhibenprodeltiempodehemorragiaa longación pesardeun recuento noimal deplaquetas.El nivel plasmáticode FvW activo,medido comoactividad cofactorristocetina,estáreducido.Debido a que el FvW estabilizael factorVIII al unirsea é1,la deficienciade FvW da lugar a una disminuciónsecundariade los nivelesde factorVIII. Estedescenso sepuedereflejarpor prolongacióndel TTP en la enfermedadde von Willebrand tipos 1 y 3. CAPíTULO 13 6 de la coagulaciónen tubo de ensayo(descritosbrevementemás adelante,en la seccióndedicadaa la CID) son sustitutosimperfectosde lo que ocurre in vivo, y en presenciade deficienciáde factor VIII el depósitode fibrina debeser inadecuadopara proporcionar una hemostasiafiable. No esposiblediscutir aquí ese temacon detalle,pero estudiosrecientessugierenlo siguienteT0: en primer lugar,parecequeel papelprincipal de la vía extrínsecaen la hemostasiaesproducir un brote inicial limitado de activaciónde la trombina sobrela lesióntisular.Estebrote esreforzadoy amplificadopor una vía de retroalimentación,en la que la trombina activalos factoresXI y IX de la vía intrínseca.Además,se requierennivelesaltosde trombina para activarel TAFI (thrombin activatable fibrinolysisinhibl¿or,inhibidor de la fibrinólisis activado por la trombina), un factor queaumentael depósitode fibrina medianteinhibición de la fibrinólisis.Así pues,la coagulación inadecuada(fibrinogénesis)y la eliminación del coáguloinapropiada (fibrinólisis) contribuyena la diátesishemorrágicaen la hemofilia.Aún no existeuna explicaciónconvincenteparala tendenciade los pacienteshemofílicosa sangrarpor sitiosparticulares(articulaciones,músculosy sistemanerviosocentral). El tratamiento de la hemofilia A conllevainfusión de factor VIII Alrededor del 15% de los pacientescon factor recombinante; VIII bajo o ausentedesarrollananticuerposque se unen al factor VIII y lo inhiben. El desarrollodeinhibidoresesmásprobable en pacientescon deficienciagravede factorVIII (posiblemente debidoa quela proteínaespercibidacomoextraña,al no habersido <vista>nuncaantespor el sistemainmune),y planteaun reto terapéuticomuy diffcil de superar.Existenotros peligrosrelacionados con la terapiasustitutiva,el m¡ísseriode los cualesha sido el riesgo víricas.Hastamediadosdela décadetransmisióndeenfermedades dela sangrepara dade 1980,antesdeinstitui¡ el cribadosistemático anticuerposcontraelVIH, milesde hemofflicosrecibieronconcentradosde factorVIII procedentes de plasmacon\¡IH, y muchosde ellosdesarrollaronsida(Capítulo6). Con la introduccióndel factor VIII recombinanteseha eliminado el riesgodetransmisióndelVIH, perotrágicamentedemasiadotardeparatoda una generacióndehemofflicos.Thmbiénseestiínhaciendoesfuerzoscon el fin de conseguir unaterapiagenéticasomáticaparala hemofilia. Hemofilia B (enfermedad de Christmas, deficiencia de factor lXl La deficienciaintensade factor IX produceun trastorno clínicamenteindistinguiblede la deficienciade factorVlll (hemofiliaA). no essorprendente, puestoquelos factoresVIII y IX La semejanza actúanjuntos para activaral factor X. En la hemofilia B seencuentrauna ampliagamade mutacionesque afectanal gendel factor IX68.Como la hemofilia A, seheredacon carácterrecesivo ligado al cromosomaX, y muestragravedadclínicavariable.En alrededordel l4o/ode estospacientes,el factor IX estápresente pero no esfuncional.Como en la hemofiliaA, el TTP estáprolongadoy el TP esnormal, asícomo el tiempo de hemorragia.La identificaciónde la enfermedadde Christmas(quedebesu nombre al primer pacienteen el que sedescribióel trastorno) sólo es posiblecon medición de los nivelesdel factor.Parael tratamiento seempleael factor IX recombinante. COAGULAGIÓN INTRAVASCULAR T}ISEMINADA {CID} La CID esun trastorno trombohemorrágicoagudo,subagudoo crónico,que ocurrecomo una complicaciónsecundariaen diversasenfermedades. Secaracterizaporactivaciónde la secuenciade y trastornos Enfermedades de loshematíes hemorrágicos 661 la coagulación,que conducea la formación de microtrombos en la microcirculación del organismo,muchasvecescon distribución por completoimprevisible.A veces,la coagulopatíaselocaliza en un órgano o tejido específico.Comoconsecuencia de Ia diátesistrombótica,seproduceconsumodeplaquetas, fibrina y factores y, deforma secundaria, deln coagulación, activaciónde losmecanismosfibrinolíticos.Así pues,la CID sepuedepresentarcon signosy síntomasrelacionadoscon la hipoxia tisular y el infarto, causados por la miríada de microtrombos,o como un trastorno hemorrágico relacionadocon el agotamientode los elementosnecesarios parala hemostasia(por Io que a vecesseutiliza el término <coagulopatíapor consumo>para describirla CID). La activacióndel mecanismofibrinolítico agravaladiátesishemorrágica. Etiologíaypatogenia. Convieneresaltardesdeel principio quela CID no es una enfermedadprimaria. Es una coagulopatía queocurreen el cursode una variedadde trastornosclínicos.Al describir los mecanismosgeneralessubyacentes a la CID, esútil revisar con brevedadel procesonormal de la coagulaciónde la sangrey la eliminacióndelcoágulo.La coagulaciónpuedeseriniciadapor dos que comienzacon la liberaciónde factor vías:( 1) la vía extrínseca, tisular (<tromboplastinatisularn),y (2) la vía intrínseca,que presuponeactivacióndel factorXII por contactosuperficialcon colágenou otras sustanciasde carganegativa.Ambasvías,a travésde una seriede pasosintermedios,conducena la generaciónde trombina,que a su vezconvierteel fibrinógenoen fibrina. Una vez actívadaen el sitio de la lesión,la trombina aumentael depósito de fibrina local a travésde la activaciónpor retroalimentación de la vía intrínsecae inhibición de la fibrinólisis.El excesode trombina eseliminado de la sangreen los sitiosde lesióntisula¡ y Al unirsecon una proteínade convertidoen un anticoagulante. superficiellamada trombomodulinasobrecélulasendotelialesintactas,la trombina seconvierteen capazde activarla proteínaC, un inhibidor de los factoresprocoagulantes V yVIII. Otrosfactoresinhibidoresdela coagulaciónimportantes comprendenla activaciónde la fibrinólisispor Ia plasmina,y la eliminaciónde los factoresde la coagulaciónactivadospor el sistemafagocíticomononucleary el hígado.Éstosy otros factorescompensadores aseguran normalmenteque sólo seproducela coagulaciónsuficiente en el lugar y el momento correctos. De acuerdocon lo dicho en estabreveexposición,estáclaro quela CID sepuededebera la activaciónpatológicade lasvíasextrínsecay/o intrínsecade la coagulación,o a trastorno de las influenciasinhibidorasde la coagulación.Puestoque esteúltimo raravezconstituyeel mecanismoprimario de la CID, centramos nuestraatenciónen la iniciación anormal de la coagulación7r. principales:( 1) liberación La CID esactivadapor dosmecanismos defactor tisular o sustancias tromboplasticas haciaLacirculación,y (2) Iesióngeneralizadade las célulasendoteliales.Las sustancias tromboplásticastisularespuedenprocederde una variedadde fuentes,por ejemplode la placentaen pacientescon complicacionesobstétricas(Tabla13-10),o delos gránulosde célulasleucémicasen la leucemiapromielocíticaaguda.El moco liberadopor ciertosadenocarcinomas tambiénpuedeactuarcomo una sustancia tromboplástica,al acfivardirectamenteel factor X, con fndependenciadel factorVll. En la sepsispor gramnegativos(una causaimportante de CID), lasendotoxinasbacterianashacenque los monocitosactivadoslibereninterleucina-I y TNF, sustanciasque aumentanla expresiónde factortisularsobrelasmembranasdelas y al mismo tiempo disminuyenla expresiónde célulasendoteliales El resultadoneto esuna desviacióndel balantrombomodulinaT2. cehaciala procoagulación. La lesiónendotelial,elotro desencadenante importante,puede iniciar la CID al causarliberaciónde factortisular,favoreciendola 662 l l @ E n f e r m e d a ddees i s t e m aosr g á n i c o s UNIDAD TABLA13-10 Trastornosmayoresasociados con coagulaciónintravasculardiseminada Com plicacion es o bstétricas placentario Desprendimiento Fetomuertofetenido Abortoséptico de liquido amniótico Embolia Toxemia Infecciones porgramnegativos Sepsis Meningococemia Rocosas manchada de lasMontañas Fiebre Histoplasmosis Aspergilosis Paludismo Neoplasias pulmóny estómago próstata, de páncreas, Carcinomas Leucemia agudapromielocitica Lesióntisular masiva Traumática Ouemaduras extensa Cirugía Miscelánea hemangioma intravascular aguda, mordedura de serp¡ente, Hemólisis gigante, shock,choque térmico, vasculitis, aneurisma aórtico, hepática enfermedad agregaciónde lasplaquetasy activandola vía intrínsecade la coaimportantede gulación.El TNF esun mediadorextremadamente en el shockséptico. inflamacióny lesióndelascélulasendoteliales previamente, el TNF produce Ademásde losefectosmencionados de lasmoléculasde adhesiónsobrelascélulasensobreexpresión y favorece delosleucocitos, lo quea su asíla adherencia doteliales, medianteliberaciónde radicales vez dañalascélulasendoteliales preformadastt. Incluso libresderivadosdel oxígenoy de proteasas actividadprocoagula lesiónendotelialsutil puededesencadenar lante,al aumentarla expresiónen Ia membranade factortisular. puedeserproducidapor depósiLa lesiónendotelialgeneralizada (p.ej.,lupuseritematoso sisto de complejosantígeno-anticuerpo (p.ej.,choquetérmico,quemaduextremas témico),temperaturas (p. ej.,meningococos, rickettsias). ras)o microorganismos La Tabla13-10enumeravariostrastornosrelacionados con la altaen CID. Entreellos,la probabilidadde CID esespecialmente obstétricas, neoplasias malignas,sepsisy casosde clmplicaciones traumatismograye.Losfactoresdesencadenantes son con frePorejemplo,sobretodo en cuenciamúltiplese interrelacionados. por bacteriasgramnegativas, lasendotoxinas libelasinfecciones al producirleradaspuedenactivarlasvíasintrínsecay extrínseca y liberaciónde tromboplastinas sión de las célulasendoteliales desdecélulasinflamatoriasrademás,lasendotoxinasinhiben la actividadanticoagulantede la proteínaC al suprimir la expresión de trombomodulina sobreel endotelio.El daño celularendotelial tambiénpuedeserproducidodirectamentepor meningococos, y virus.Loscomplejosantígeno-anticuerpo formados rickettsias duranteIa infecciónpuedenactivarla vía clásicadel complemento, y los fragmentosdel complementopuedenactivarde fórma secundariatanto a lasplaquetascomo a los granulocitos.Lasendotoxinas,asícomo otros productosbacterianos,también son de activardirectamenteel factorXII. En casosdepolitraucapaces graves,secreeque el mematismos,cirugíaextensao quemaduras ticanismoprincipaldela CID esIa liberacióndetromboplastina tromboplastinas derivadas sular.En los trastornosobstétricos,las de la placenta,del feto muerto retenidoo del líquido amniótico, puedenentraren la circulación.Sinembargo,la hipoxia,la acidocon los trastornos sisy el shock,que coexistenfrecuentemente quirúrgicosy obstétricos, tambiéncausanlesiónendotelialgeneralizada.La infecciónsobreañadidapuedecomplicaraún máslos problemas. Entrelasneoplasias malignas, la leucemiapromielocídepulmón,páncreas, colony estómaticaaguday loscarcinomas con CID. Estostugo sonlos queseasocianmásfrecuentemente tromboplásticas, entre moresliberanuna variedadde sustancias mucina,y otrosproenzimasproteolíticas, ellasfactorestisulares, ductostumoralesaún no conocidos. de la CID sondobles.En primer lugar,exisLasconsecuencias generalizado defibrina dentro de la microcirculafe un depósito ción.Estedepósitopuedeconducira isquemiadelosórganosmás afectadoso másvulnerables,y provocar anemiahemolíticapor fragmentaciónde los hematíescuandointentanpasarpor la mi(anemiahemolíticamicroangiopátiestenosada crovasculatura ca).En segundolugar,el cuadroclínicopuedeestardominado Estosedebeal consumode plaquepor una diátesis hemorragica. asícomo a la activacióndel plastasy factoresde la coaguiación, minógeno.Lasplasminano sólopuedeescindirla fibrina,sino quetambiénpuededigerirlos factoresV y VIII, con lo quereduAdemás,la fibrinólisisconducea ceaún mássusconcentraciones. de la fibrina,queinhiben formacióndeproductosdedegradación la agregación de iasplaquetasy la polimerizacíónde la fibrina,y tienenactividadantitrombina.Todasestasinfluenciasconducen observadoen Ia CID (Fig.13-29). al fracasode la hemostasia Morfología.En general,los trombosse encuentran en los por ordendescendente de frecuencia: encésitiossiguientes, riñones,suprarrenales, bazoe hígafalo,corazón,pulmonares, y a vecessólose do. Sinembargo,ningúntejidoes respetado, trombosen unoo en pocosórganos,sinafectación encuentran porejemplo, gigantes, los de losdemás.Enloshemangiomas dondeal parecerse fortrombosse localizanen la neoplasia, recurrente de los mandebidoa estasislocaly traumatismo vasossanguíneos frágiles.Losriñonesafectadospuedenrevequequizáprovoquen lartrombospequeñosen losglomérulos, reactivade lascélulasendoteliales o, en los sólotumefacción o inclusonecrosiscorticalrenalbicasosgraves,microinfartos trombosde fibrinaen lateral.Se puedenencontrarnumerosos a vecesasociados con edemapulloscapilares alveolares, hialinas" monary exudación de fibrina,paracrear(membranas que recuerdan respiratoria a lasdel síndromede insuficiencia 15).Enel sistemanervioso central,lostromaguda(Capítulo que a vecesse bos de fibrinapuedencausarmicroinfartos, Talescambiosproporsimultánea. complicancon hemorragia cionanla baseparalosextrañossignosy sintomasneurológia vecesen la ClD.Lasmanifestaciones de la cos observados tienenun interésconsiderable. endocrinas CIDen lasglándulas lostrombosde fibrinadentrode la miEn la meningococemia, probable-' crocirculación de la cortezaadrenalproporcionan masivas mentela baseparalas hemorragias suprarrenales (Capi en el síndrome de Waterhouse-Friderichsen observadas lulo 24).Deformasimilar,la necrosishipofisariapospartode (Capítulo 24)es unaformade CIDque complicael Sheehan partoy el nacimiento. (CapÍtulo Enlatoxemiadelembarazo 22), generalizados, lo queproporla placentaexhibemicrotrombos plausible parala atrofiaprematura cionaunaexplicación del y el sincitiotrofoblasto halladaen estaentidad. citotrofoblasto y trastornos hemorrágicos 663 de loshematíes 13 S Enfermedades CAPÍTUL0 Liberaciónde factor tisular Agregación plaquetaria t Activación Anemiahemolítica + microangiopática Oclusión vascular I Y Proteólisisde factores de la coagulación f-g-"j-_rild"'l rsquemrco I I Productosde degradación de la fibrina t Inhibiciónde la trombina,agregación de las plaquetasy polimerizaciónde la fibrina F-'"-l i n t r a v a s c u l adri s e m i n a d a . F I G U R A1 3 - 2 9 F i s i o p a t o l o g ídae l a c o a g u l a c i ó n hemorrágicasde la CID no sondiferentesa Lasmanifestaciones los trastornoshereditariosy adquiridosque encontradas en las discutidosanteriormente. afectana los mecanismoshemostásicos Cursoclínico.El comienzopuedeserfulminante,como en el shockendotóxicoo en la emboliade líquidoamniótico,o bienino retensidiosoy crónico,como en los casosde carcinomatosis ción de feto muerto.En conjunto,alrededordel 50% de los individe duoscon CID son pacientesobstétricascon complicaciones embarazo,En estecontexto,el trastornotiendea cedercon el nasufrencarde los pacientes cimientodel feto.Alrededordel33o/o Loscasosrestantes seasociancon algunasde lasvacinomatosis. previamente. riasentidadesenumeradas clínicaspoEscasiimposibledetallartodaslaspresentaciones perovalela penadescribirunospocospatronescomutenciales, nes.Entreellosseincluyenanemiahemolíticamicroangiopática; y coma; respiratoria; convulsiones disnea,cianosise insuficiencia oliguria e insuficienciarenalaguda,e insuficienciacirculatoriasúbita o progresivay shock.En general,laCID aguda,por ejemploIa o traumatismomayor, obstétricas cln complicaciones relacionada mientrasquela CID estádominadapor una diátesishemorrógica, crónica,por ejemploenpacientesconcáncer,tiendea presentarse trombóticas.El diagnósticoreinicialmenteconclmplicaciones quiereobservaciónclínicaexactay estudiosde laboratorio.Suele el la monitorizacióndel fibrinógeno,lasplaquetas, sernecesaria de la fibrina. TR el TTP ylos productosde degradación El pronósticoesmuy variabley dependeen gran partedel trasEl tratamiento de estospacientesrequierematorno subyacente. paranavegarentrela Escilade la trombosisy el niobrascuidadosas Caribdisde la diátesishemorrágica.Seha aconsejadola adminisen contextosespey de procoagulantes tración de anticoagulantes cíficos,pero no sin controversia.El único tratamiento definitivo si esposible. consisteen eliminar o tratar la causadesencadenante, BIBLIOGRAFíA 1. Dzierzak E: Embryonic beginnings of definitive hematopoietic stem cells. Ann NY Acad Sci872:.256,1999. 2. Kondo M, et al: Identification of clonogenic common lymphoid progenitorsin mousebone marrow. Cell 91:661,1997. 3. Akashi K, et al: A clonogenic common myeloid progenitor that givesrise Nature 404:193,2000. to all myeloid lineages. 4. Orkin SH, Zon LL: Hematopoiesisand stemcells:plasticityversus developmentalheterogeneity.Nature Immunol 3:323-328,2002. 5. Clarke D, Frisen J: Differentiation potential of adult stem cells.Curr O p i n G e n e tD e v I l : 5 7 5 , 2 0 0 1 . 6. Vogel G: Stem cell policy. Can adult stem cells sufñce?Science292:1820, 200r. 7. Wang X, et al: Cell fusion is the principal source of bone-marrow-derived hepatocltes.Nature422:897-901,2003. 8. Delaunav I: Molecular basisof red cell membrane disorders.Acta Haematol 108:210,2002. 9. Eber SW et al: Ankyrin-1 mutations are a major causeof dominant and recessivehereditary spherocltosis.Nat Genet 13:214,1996. I 0. Jarolim P,et al: Characterization of 13 novel band 3 genedefectsin with band 3 deficiency.Blood 88:4366,1996. hereditaryspherocytosis I 1. landl L et al: Red cell filtration and the pathogenesisof certain hemol¡ic a n e m j a sB. l o o dl 8 : 3 3 ,1 9 6 . . 12. Mehta A, Mason P|, Vulliamy T|: Glucose-6-phosphatedehydrogenase deficiency.Bailliers BestPract ResClin Hematol 13:21,2000. 13. Tishkoff SA, et al: Haplotype diversity and linkage disequilibrium at human G6PD: recent origin of allelesthat confer malarial resistance. Science293:455,2001. 14. Gomez-GallegoF,et al: Structural defectsunderlying protein dysfunction in human glucose-6-phosphatedehydrogenaseA(-) deficiency. TBiol Chem 275:9256,2000. 15. Aidoo M, et a1:Protective effectsof the sickle cell gene againstmalaria morbidity and mortality. Lancet 359:131I, 2002. 16. Brugnara C, et al: Erythroclte-active agentsand treatment ofsickle cell disease. SeminHematol 38:324,2001. 17. Hebbel RP: Adhesiveinteractions of sickle er¡hrocytes with endothelium.I Clin Invest 100:583,1997. 18. Miller ST,et al: Prediction of adverseoutcomes in children with siCkle N Engl J Med 342:83,2000. cell disease. 19. ZachlederoraM, Jarolim, P: Gene expressionprofile of microvascular endothelial cellsafter stimuli implicated in pathogenesisofvasoocclusion.Blood Cell MoleculesDis 30:71,2003. 20. FrenettePS:Sickle cellvaso-occlusion:multistep and multicellular paradigm.Curr Opin Hematol 9:101,2002. 21. LtaoJC Blood feud: keeping hemoglobin from nixing NO. Nature Med 8:1350,2002. 22. BallasSK: Sick1ecell disease:current clinical management.Semin H e m a t o l3 8 : 3 0 7 , 2 0 0 1 .