Annales Nestlé Reimpreso con permiso de: Ann Nutr Metab 2012;60(suppl 3):19-25 DOI: 10.1159/000337310 Las interacciones entre genes y dieta subyacen la individualidad metabólica e influyen en el desarrollo cerebral: implicaciones en la práctica clínica derivada de estudios sobre el metabolismo de colina Steven H. Zeisel Nutrition Research Institute, University of North Carolina at Chapel Hill, Kannapolis, N.C. , USA Mensajes clave • La variación metabólica es una fuente de discordancia (ruido) que debe considerarse en el diseño de estudios de investigación en nutrición humana. • Los polimorfismos genéticos modifican los requerimientos dietéticos al crear ineficiencias metabólicas. • El perfilamiento nutrigenético puede ayudar a los clínicos a identificar personas con ineficiencias metabólicas. • La dieta materna e infantil puede alterar las marcas epigenéticas que controlan la expresión génica a lo largo de la vida. tes. Estos PNU pueden detectarse mediante perfilamiento genético y las ineficiencias metabólicas que ocasionan, pueden detectarse mediante perfilamiento metabolómico. Los estudios sobre los requerimientos dietéticos de colina ilustran lo útiles que pueden ser estas estrategias, ya que estos requerimientos están influidos por PNU en genes implicados en el metabolismo de colina y folato. En adultos, estos PNU determinan si las personas desarrollan hígado graso, daño hepático y muscular al ingerir dietas con bajo contenido de colina. Debido a que la colina es muy importante para el desarrollo fetal, estos PNU pueden identificar mujeres que requieren ingerir más colina durante el embarazo. Algunas de las actividades de colina están mediadas por mecanismos epigenéticos que permiten el “retorno” de rutas metabólicas durante etapas tempranas de la vida. Copyright © 2012 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel Palabras clave Colina • Desarrollo • Polimorfismo de nucleótido único • Epigenética • Metilación Antecedentes Uno de los mecanismos subyacentes a la individualidad metabólica es la variación genética. Los polimorfismos de nucleótido único (PNU) en genes de rutas metabólicas pueden crear ineficiencias metabólicas que alteran los requerimientos dietéticos para, y las respuestas a, los nutrien- © 2012 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel 0250–6807/12/0607–0019$38.00/0 Fax +41 61 306 12 34 E-Mail karger@karger.ch www.karger.com Introducción El obstétrico y el pediatra cuidan a las madres y a los infantes durante un periodo en que las interacciones entre la dieta y los genes tienen efectos muy importantes en el desarrollo del niño que modulan el estado de salud en etapas posteriores de la vida.1 Los científicos recién comienzan a comprender cuáles componentes de la dieta tienen dichos efectos, y cuáles mecanismos subyacen a estos efectos. Mientras tanto, se torna aparente que la expresión génica modula las rutas metabólicas y las personas pueden tener grandes diferencias Prof. Steven H. Zeisel, MD PhD Nutrition Research Institute University of North Caroline at Chapel Hill 500 Laureate Way, Kannapolis, NC 28081 (USA) Tel. +1 704 250 5003, E-Mail steven_zeisel@meddent. unc.edu Ineficiencias metabólicas FT RNAm Figura 1. La lectura genética equívoca (PNU) puede provocar ineficiencias metabólicas. Los PNU ocasionan cambios en la composición de los aminoácidos de una enzima que provoca el plegamiento equivocado y la poca función, o los PNU pueden producir sitios de unión defectuosos de los factores de transcripción (FT) y la incapacidad para activar la expresión de los genes. en el metabolismo, que reflejan a menudo ineficiencias en las rutas metabólicas causadas por la variación genética. Estas nuevas bases de conocimientos están en evolución y, en menos de una década, el catálogo de importantes interacciones entre genes y nutrientes deberá ser tan grande que se utilizará en la práctica clínica diaria. Variación genética y expresión génica Cuando se secuenció el genoma humano, se pensó que los científicos comprenderían las causas genéticas de las enfermedades; desafortunadamente, la biología subyacente era mucho más complicada que lo esperado. A pesar de que los humanos compartimos mucho del código genético, hay numerosas maneras en que las personas difieren: algunas de estas diferencias son resultado de la variación metabólica. Los humanos heredan, de sus ancestros, una lectura “equívoca” de los genes (denominado polimorfismos de nucleótido único o PNU); se conocen más de un millón de PNU y cada persona tiene alrededor de 50 000 de ellos.2 Una cantidad considerable de PNU no tiene función conocida, pero otros tantos alteran la expresión de genes críticos implicados en el metabolismo. En la región exónica de un gen que codifica para una proteína, un PNU puede ocasionar la sustitución de un aminoácido en la proteína; esto produce un cambio en la estructura de la proteína y puede desembocar en la pérdida o ganancia de cierta función. En la región reguladora del gen que contiene los sitios de activación o desactivación (sitios de unión a factores de transcripción) que regulan al gen, un PNU puede cambiar la expresión génica y con ello alterar la cantidad de proteína 20 Reimpreso con permiso de: Ann Nutr Metab 2012;60(suppl 3):19–25 disponible para realizar su función en el metabolismo. Con frecuencia, dichos PNU disminuyen la cantidad de proteína funcional debido a que inhiben la expresión de los genes, pero algunos PNU pueden incrementar la expresión génica si se encuentran en una región defectuosa del gen que en situaciones normales actúa al inhibir la expresión génica (Figura 1). Cuando los PNU ocurren en genes críticos para el metabolismo, crean ineficiencias metabólicas que pueden influir sobre los requerimientos y respuestas a un nutriente. Este concepto es familiar en la medicina personalizada, en que los clínicos ahora son conscientes de los efectos de los PNU en los genes del metabolismo farmacológico. Existen metabolizadores rápidos y lentos del fármaco warfarina que pueden definirse por PNU, y las dosis de este medicamento necesitan modificarse en concordancia para una respuesta óptima al mismo.3 En cuanto a la nutrición, hay PNU que determinan si se cuenta con un metabolismo rápido o lento de cafeína,4 si se tienen mayores requerimientos dietéticos de folato,5 colina,6, 7 vitamina C,8 o vitamina D,8 y si se tienen concentraciones incrementadas de colesterol sérico después de ingerir una comida con alto contenido de grasa.9 Este concepto es familiar en la medicina personalizada, en que los clínicos ahora son conscientes de los efectos de los PNU sobre los genes del metabolismo farmacológico. Modulación epigenética de la expresión de los genes La complejidad genética va más allá de los efectos de los PNU. Hay marcas (grupos químicos pequeños) que se agregan a los genes o proteínas cromosómicas que pueden modular la expresión de los genes.10 Estas marcas epigenéticas se agregan a los genes durante el periodo de inicio cuando una célula progenitora comienza a dividirse y al final cuando las células hijas se diferencian; después, se copian fielmente durante el resto de la vida de la célula. Debido a que la mayoría de las células progenitoras entran en este periodo crítico durante la vida fetal y quizá durante los primeros años de vida después del nacimiento, éstos son los periodos de desarrollo infantil cuando las marcas epigenéticas son más susceptibles de influirse por el ambiente, en especial por la nutrición.11 Esto es afortunado debido a que permite escapar al sistema en desarrollo de la rigidez de codificación genética al cambiar ciertos genes de encendido y apagado, con lo que la expresión génica en Zeisel FT Proteínas de unión a metilo FT Citosina metilada RNAm RNAm Figura 2. Regulación epigenética de la expresión de los genes. En condiciones normales, los genes se expresan cuando los factores de transcripción (FT) se unen al DNA y activan el gen (panel izquierdo). Un mecanismo para controlar la expresión génica utiliza la metilación de citosinas en el DNA. Cuando la metilación está presente, se atrae en proteínas al sitio metilado, y esto bloquea el acceso a los factores de transcripción y el gen no puede activarse. “retorno” logra cierta flexibilidad metabólica. Si el mundo fuera del útero no satisface las expectativas, los mecanismos epigenéticos permiten cierto grado de adaptación. Como se señaló antes, estas marcas epigenéticas se vuelven fijas después de las etapas tempranas de la vida, y el retorno del metabolismo que fue útil en dichas etapas, puede tornarse problemático cuando el ambiente o la dieta cambian en etapas posteriores. Se piensa que este es uno de los mecanismos subyacentes de cómo las exposiciones en etapas tempranas de la vida influyen sobre el riesgo de enfermedades en el adulto.11 La marcación epigenética es un proceso tan importante que la naturaleza ha evolucionado múltiples rutas de reforzamiento para estos procesos. Los grupos metilo agregados a nucleótidos de citosina en el DNA actúan para atraer un grupo de proteínas a su alrededor, y estas proteínas en “capuchón” bloquean el acceso de factores de transcripción que deben unirse al DNA para activar la expresión génica; con ello la metilación del DNA por lo general inhibe la expresión de los genes (Figura 2). En condiciones normales, el DNA está enrollado de manera estrecha alrededor de una serie de proteínas llamadas histonas, y los grupos metilo agregados a las lisinas en estas proteínas influyen cuán estrecho es el empaquetamiento del DNA en estas espirales. Cuando el DNA está enrollado de manera firme, se bloquea el acceso de los factores de transcripción que deben unirse a él para la expresión génica; entonces, por lo general la expresión de los genes se inhibe por la metilación de las histonas. La metilación del DNA y de las histonas están reguladas por rutas que interactúan entre ellas, y es usual que se coordinen para producir señales inhibidoras reforzadoras. La complejidad no termina aquí. Los científicos han descubierto que existe un tercer mecanismo para el control epigenético de la expresión de genes, los microRNA que se unen a secuencias complementarias de DNA genético y bloquean el acceso a los factores de transcripción necesarios para activar los genes.12 La dieta es un potente modulador de las marcas epigenéticas, en especial durante la vida prenatal y posnatal temprana. Las dietas ricas en colina, metionina, folato y vitaminas B6 y B12 incrementan la metilación de DNA e histonas, alteran la expresión genética y pueden provocar cambios permanentes en el desarrollo. El consumo de dietas ricas en estos nutrientes a ratonas embarazadas alteró la señalización del factor de crecimiento parecido a insulina,13 el color del pelo,14, 15 el peso corporal,14, 16 e incluso el rizado de la cola17 en su descendencia. Después se discute cómo la colina dietética durante el embarazo en ratones influye la neurogénesis y angiogénesis en el cerebro fetal.18, 19 Algunos ejemplos concretos pueden ayudar a solidificar las implicaciones de la investigación en la práctica clínica. Un ejemplo excelente de cómo los mecanismos nutrigenéticos influyen en el desarrollo se encuentra en la investigación reciente sobre el nutriente colina. Nutrigenética de Colina Reimpreso con permiso de: Ann Nutr Metab 2012;60(suppl 1):19–25 Genes, variación metabólica y requerimiento para y respuestas a colina El estudio de la colina proporciona información sobre un sistema variado de mecanismos nutrigenéticos que tienen relevancia clínica para el desarrollo infantil. La colina, un nutriente encontrado en diversos alimentos (en especial en el huevo, la leche y las carnes; véase la lista del US Department of Agriculture de alimentos que contienen colina en www.nal. usda.gov/fnic/foodcomp/Data/Choline/Choln02.pdf), es importante para formar el neurotransmisor acetilcolina, para la producción de los fosfolípidos de membrana fosfatidilcolina y esfingomielina, y es una fuente importante de grupos metilos [revisado en la ref. 20]. 21 Membranas Colina Homocisteína Betaína FE Fosfatidilcolina PEMT Estrógeno Metionina Figura 3. Los PNU pueden incrementar los requerimientos dietéticos de colina. En humanos, los PNU en el gen MTHFD1 aumentan la demanda de betaína como donador de metilos, con lo que incrementan el requerimiento dietético de colina. Otro PNU en el gen PEMT previene la activación de este gen por estrógeno, con lo que disminuye la producción endógena de fosfatidilcolina (una fuente de colina) en el hígado y aumenta el requerimiento dietético de colina. Ambos PNU son frecuentes. FE = fosfatidiletanolamina. Durante varios años, los científicos en nutrición pensaron que los humanos satisfacían sus necesidades de colina a través de una ruta metabólica, presente principalmente en el hígado, el cual forma fosfatidilcolina (una fuente de colina) a partir de fosfatidiletanolamina, que utiliza S–adenosilmetionina como donador de grupos metilo. Esta ruta está codificada por el gen PEMT.21 Sin embargo, cuando se probó esta idea en experimentos, se observó que los hombres, las mujeres posmenopáusicas y algunas mujeres premenopáusicas desarrollaron daño hepático y/o muscular cuando se les administró una dieta con bajo contenido de colina.22– 24 Este daño tisular se resolvió con rapidez cuando se reintrodujo colina a la dieta. La mayoría de las mujeres premenopáusicas eran diferentes: cuando recibieron dietas con bajo contenido de colina durante periodos de hasta siete semanas, no desarrollaron daño muscular ni hepático.22 ¿Por qué estas mujeres son resistentes a la deficiencia de la colina? La explicación yace en la ruta para la síntesis endógena de fosfatidilcolina (Figura 3); la expresión del gen PEMT se encuentra incrementada por los estrógenos.25 Es interesante que esta activación del gen comienza en concentraciones de estrógenos presentes en mujeres premenopáusicas y es máxima en las concentraciones máximas de estrógenos alcanzadas durante el embarazo.25 Esto es destacable para la próxima discusión sobre por qué la colina es importante para el desarrollo fetal. ¿Entonces, por qué algunas mujeres premenopáusicas (alrededor de 44%)22 aún requieren ingerir colina a pesar de contar con esta ruta activada por estrógeno para formar colina? ¿Se debe a que tienen uno o más PNU que incrementan el requerimiento dietético de este nutriente?6,7 Por 22 Reimpreso con permiso de: Ann Nutr Metab 2012;60(suppl 3):19–25 ejemplo, un PNU en un gen importante para el metabolismo del folato (MTHFD1) disminuyó la disponibilidad de metiltetrahidrofolato y creó una demanda adicional de betaína (un metabolito de colina) un donador alternativo de grupos metilo necesario para la formación de metionina a partir de homocisteína.7 Esta derivación de la formación de colina en betaína disminuyó la capacidad de colina para formar membranas y acetilcolina (Figura 3). Las personas con dos alelos variantes para MTHFD1 tuvieron una probabilidad 85 veces mayor de desarrollar hígado graso cuando recibieron una dieta con bajo contenido de colina.7 Otro PNU de interés se encontró en el gen PEMT; el PNU previene la activación de este gen por estrógeno, con lo que evita la expresión incrementada de este gen que se presenta en mujeres premenopáusicas en condiciones normales.26 Las mujeres con este PNU tuvieron una probabilidad 24 veces mayor de desarrollar hígado graso cuando recibieron una dieta con bajo contenido de colina.7 Este PNU en PEMT es muy frecuente, ya que alrededor de 20% de la población en Carolina del Norte tiene dos alelos variantes.6 El efecto acumulativo de los PNU en los genes de colina y las rutas metabólicas de un carbono fue crear ineficiencias en la modulación de colina. Esto podría detectarse como cambios en las moléculas pequeñas producidas por el metabolismo. Se analizó el plasma a través de métodos de perfilamiento metabolómico en personas alimentadas con una dieta estandarizada que contenía colina. Las diferencias en los metabolitos plasmáticos en esta dieta inicial predijeron con precisión quiénes podrían desarrollar hígado graso cuando se les administra una dieta con bajo contenido de colina;27 de este modo, las personas con PNU ya presentaban diferencias metabólicas antes de recibir dicha dieta. Los metabolitos alterados no se restringieron a los cambios obvios esperados en los metabolitos implicados directamente con colina y el metabolismo de un carbono, sino además incluyeron cambios en el metabolismo de cetoácidos, carnitina, lípidos y aminoácidos.27 Colina y desarrollo fetal La evidencia muestra que los sistemas específicos en mujeres están diseñados para liberar colina para el feto y el lactante, lo que sugiere que este nutriente es importante para el desarrollo humano normal. Primero, como se señaló antes, las mujeres jóvenes tienen una capacidad especial para formar fosfatidilcolina que sirve para amortiguar discordancias en la ingesta dietética.25,26 Segundo, los sistemas de transporte en la placenta y la glándula mamaria liberan grandes cantidades de colina de la madre hacia el feto y al lactante, respectivamente.28,29 Esto ocasiona concentraciones plasmáticas y tisulares de colina que son mucho mayores en el feto y el lactante que en los adultos.30, 31 Desafortunadamente para la madre, esta demanda adicional de colina proporcionada al producto incrementa los requerimientos Zeisel de colina de la madre y es posible que exceda la capacidad de producción endógena de colina en el hígado.32 En roedores, la disponibilidad de colina para el feto es muy importante para el desarrollo cerebral (de manera específica del hipocampo). Esta área del cerebro es importante para la función de la memoria. Si las roedores embarazadas se alimentan con una dieta complementada con colina, su descendencia muestra un desempeño 30% mayor en pruebas de memoria visual-espacial y auditiva33–35 y esta mejora dura De este modo, la ingesta materna de una dieta rica en colina durante el embarazo incrementa la proliferación neuronal y disminuye la muerte neuronal en el cerebro fetal. toda su vida. Por el contrario, cuando las roedores embarazadas se alimentan con dietas con bajo contenido de colina, su descendencia presenta una memoria visual-espacial y auditiva disminuidas.36 Los fetos de madres alimentadas con dietas suplementadas con colina tienen casi el doble de la tasa de neurogénesis en el hipocampo en comparación con los fetos de madres alimentadas con una dieta con bajo contenido de colina.18,37,38 Además, los fetos de madres alimentadas con una dieta complementada con colina tienen la mitad de la tasa de apoptosis (muerte celular programada) neuronal en el hipocampo en comparación con los fetos de madres alimentadas con una dieta con bajo contenido de colina.18,37,38 De este modo, la ingesta de una dieta rica en colina durante el embarazo incrementa la proliferación neuronal y disminuye la muerte neuronal en el cerebro fetal. Esto podría explicar los efectos observados en la función de la memoria. Parece que las cifras bajas de colina ocasionan la diferenciación y maduración más temprana de las neuronas, lo que acorta el periodo durante el cual pueden dividirse.18,39 Agregado a la influencia sobre la neurogénesis cerebral, la disponibilidad de colina tiene efectos similares en la angiogénesis del cerebro. Los fetos de madres alimentadas con una dieta complementada con colina tienen más vasos sanguíneos en el hipocampo en comparación con los fetos de madres alimentadas con una dieta con bajo contenido de colina.19 ¿Cómo podría influir la colina dietética materna sobre el cerebro fetal? Como se señaló antes, la colina es una fuente importante de grupos metilos necesarios para la marcación epigenética del DNA y las histonas. Algunos de estos genes que controlan el ciclado celular están regulados de modo epigenético. Por ejemplo, un gen que codifica para un inhibidor del ciclado celular (CDKN3) se expresa Nutrigenética de Colina cuando el gen esta submetilado, y se suprime cuando el gen está metilado.40,41 Los fetos de madres alimentadas con una dieta complementada con colina tienen más DNA altamente metilado en CDKN3 en el hipocampo en comparación con los fetos de madres alimentadas con una dieta con bajo contenido de colina.40 Cuando CDKN3 está muy metilado, el gen no se expresa y se retira un importante freno del ciclado celular, lo que da paso a la neurogénesis incrementada observada en el cerebro fetal suplementado con colina. De esta manera, la dieta materna cambia las marcas epigenéticas en el cerebro fetal que, a su vez, cambian la estructura y función cerebrales. Éste no es el único ejemplo de dichos efectos epigenéticos en el feto ocasionados al alterar la dieta materna. Se cuenta con una cepa de ratones que tiene un gen que codifica para colas rizadas; este gen está regulado por epigenética y se suprime cuando se metila. Cuando las ratonas embarazadas se alimentan con dietas ricas en colina y metionina, su descedencia tiene colas más rectas y, cuando las hembras embarazadas se alimentan con una dieta con bajo contenido de colina su descendencia tiene colas rizadas de manera permanente.17 Tanto para el desarrollo cerebral como para el rizado de la cola, la afinación epigenética que ocurrió cuando las células progenitoras se dividían se volvió fija una vez que las células se diferenciaron y se copiaron con fidelidad en todas las siguientes divisiones celulares; de tal modo, el efecto en la descendencia persistió en etapas ulteriores de la vida. Los efectos de la colina durante el embarazo pueden no limitarse al desarrollo del hipocampo. Es interesante que algunas de las anormalidades características del desarrollo del síndrome fetal por alcohol en ratas se encontraron disminuidas si las hembras embarazadas consumían colina en suplementos.42 La colina es importante para el cierre del tubo neural,43,44 y un estudio de casos y controles basado en la población en 440 casos y 400 controles en California encontró que el riesgo de defectos del tubo neural en el lactante disminuía de manera significativa en mujeres embarazadas que consumían dietas en el cuartil más alto para contenido de colina y betaína en comparación con quienes consumían el cuartil más bajo para estos nutrientes.45 Desafortunadamente, es difícil llevar a cabo estudios prospectivos controlados de asignación aleatoria en humanos, y no se cuenta con estudios de poder suficiente que demuestren el efecto de la colina durante el embarazo en la función hipocámpica humana en lactantes. Reimpreso con permiso de: Ann Nutr Metab 2012;60(suppl 1):19–25 23 Se han realizado observaciones similares sobre el riesgo de hendiduras orofaciales.46 Estos estudios son la primera evidencia de que la colina es importante para el desarrollo cerebral normal en humanos, y debido a que el cierre del tubo neural implica la neurogénesis y la migración, estos datos sugieren con fuerza que los efectos de la colina en la neurogénesis y apoptosis que ocurren en roedores pueden ser suficientes para tener importancia en humanos. Es desafortunado que los estudios prospectivos controlados de asignación aleatoria sean difíciles de llevar a cabo en humanos, y no se cuenta con estudios con poder adecuado que demuestren un efecto de colina durante el embarazo en la función hipocámpica humana en lactantes. Un estudio observacional47 informó no haber encontrado relación alguna entre las concentraciones de colina en sangre del cordón y los puntajes de pruebas intelectuales en niños de cinco años de edad, pero estas pruebas no se diseñaron para detectar diferencias sutiles en la función del hipocampo y es posible que la colina en sangre de cordón no refleje la dieta materna con precisión. Son necesarios más estudios para considerar las complejas interacciones entre dieta, variación genética y epigenética que dan paso a los efectos mediados por colina en el desarrollo cerebral. Es posible que sólo las madres (¿o los hijos?) con ineficiencias metabólicas inducidas por PNU sean sensibles a la ingesta dietética de colina. Sólo un estudio controlado de asignación aleatoria con el diseño y poder adecuados podrá determinar si la suplementación con colina tiene efectos benéficos sobre el desarrollo de la memoria en humanos. Conclusiones El estudio de los requerimientos humanos de colina y de las actividades de colina en el desarrollo cerebral proporciona ejemplos de cómo pueden diseñarse e interpretarse los estudios sobre variación metabólica. La elucidación de los factores que ocasionan la individualidad metabólica prometen refinar nuestro conocimiento acerca de cómo la nutrición influye sobre la salud. Reconocimientos Para este artículo se recibió apoyo de becas provenientes de los National Institutes of Health (DK55865 y DK56350). Declaración de conflictos de interés Ninguno de los autores informó contar con conflictos de interés en relación con el contenido de este artículo. La redacción de este artículo recibió fondos de Nestlé Nutrition Institute. Dr. Zeisel recibió fondos de apoyo de Balchem y the Egg Nutrition Research Center para estudios distintos a los descritos en este artículo. El Dr. Zeisel pertenece al consejo asesor científico de Solae, American Pistachio Growers, Dupont, Metabolon y GenoVive. Referencias 1 Barker DJ: Maternal nutrition, fetal nutrition, and disease in later life. Nutrition 1997; 13: 807–813. 2 Crawford DC, Nickerson DA: Definition and clinical importance of haplotypes. Annu Rev Med 2005; 56: 303–320. 3 Carlquist JF, Anderson JL: Using pharmacogenetics in real time to guide warfarin initiation: a clinician update. Circulation 2011; 124: 2554–2559. 4 Cornelis MC, El-Sohemy A: Coffee, caffeine, and coronary heart disease. Curr Opin Lipidol 2007; 18: 13–19. 5 Bailey LB, Gregory JF 3rd: Polymorphisms of methylenetetrahydrofolate reductase and other enzymes: metabolic significance, risks and impact on folate requirement. J Nutr 1999; 129: 919–922. 6 da Costa KA, Kozyreva OG, Song J, Galanko JA, Fischer LM, Zeisel SH: Common genetic polymorphisms affect the human requirement for the nutrient choline. 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