MITOCONDRIA Y MITOCONDRIOPATIAS KAREN LORENA MONGUI DELGADO RESIDENTE MEDICINA DE LA ACTIVIDAD FISICA Y DEL DEPORTE. TERCER AÑO MITOCONDRIA Organelo que se comporta como célula procariota. AND Y ARN propio. Se deforman dividen y fusionan independientes de las ordenes del núcleo. Eritrocito: célula sin mitocondrias. Tejido cardiaco ½ citoplasma compuesto por mitocondrias. Hepatocitos: 800-2000 mitocondrias. Diferentes formas esferas o cilíndricas. Galvis J. Ciencias Básicas para la medicina de la actividad física y del deporte 2012. FUNCIONES Producción de energía. Regulación intracelular de calcio Termogénesis y control de la apoptosis. Producción de especies reactivas de oxigeno. Reproducción celular independiente Rubio Tamara. Enfermedades mitocondriales un reto para las ciencias medicas. Hospital infantil del sur 2004 MITOCONDRIA Estructura Orgánulo subcelular Integrador metabolismo energético Enzimas para: -ciclo del ácido cítrico - oxidación de ácidos grasos - reacción inicial del ciclo de la urea - cadena respiratoria - transportadores Oxphos Genoma mitocondrial Molécula circular de doble hebra, con 16.569 pb Codifdica para 37 genes 2 rRNA (12S, 16S) 22 tRNA 13 genes estructurales 7 subunidades (Complejo I) 1 cyt b (Complejo III) 3 subunidades (Complejo IV) 2 de ATPasa (Complejo V) Resto de polipéptidos codificados por DNA nuclear ESTRUCTURA: La mitocondria consta de 2 membranas paralelas separadas por un espacio, este espacio esta ocupado por una sustancia homogénea denominada matriz mitocondrial que es de menor opacidad a los rayos electrónicos, contienen enzimas del ciclo del acido cítrico, la membrana interna emite hacia el interior de la mitocondria evaginaciones laminares a manera de tabiques incompletos que no llegan a segmentar el espacio interestructural. Estas prolongaciones se denominan crestas mitocondriales. Karp. Gerald. Biología celular y molecular.Mc Graw Hill.Primera edicion Pg: 173 Karp. Gerald. Biología celular y molecular.Mc Graw Hill.Primera edicion Pg: 173 VARIANTES DE LAS CRESTAS: Generalmente las crestas son laminares y perpendiculares al eje mayor de la mitocondria pero existen crestas irregulares en forma de dedo tubulares, o paralelas al eje; también es variable el numero de crestas, así existen mitocondrias con crestas escasas y cortas o por el contrario hay casos en los que las crestas son supernumerarias y casi no dejan espacio para la matriz intramitocondrial. Karp. Gerald. Biología celular y molecular.Mc Graw Hill.Primera edicion Pg: 173 FISIOLOGIA: Las membranas mitocondriales están constituidas por fosfolípidos y proteínas en una proporción de 1/5 a favor de las proteínas. Ambos materiales se unen formando un retículo lípido proteico. CAMBIOS EN LA DINAMICA MITOCONDRIAL FUSION Unión de mitocondrias intercambio energético. Complementación del genoma intercambio de energía. Permite la unión de DNA mutado. Evite que se libere citocromo C que genera apoptosis. FISION División mitocondrial. Para satisfacer demandas de ATP. Si se acelera receso mitocondrias defectuosas aumento de autofagia. CAMBIOS EN LA DINAMICA MITOCONDRIAL(BIOGENESIS) Se dividen: . Para sustituir mitocondrias viejas . Antes de la mitosis . Según necesidades metabólicas BIOGENESIS MITOCONDRIAL Y EJERCICIO Mitocondrias se localizan por zonas en el musculo: Subsarcolemales: cerca de la membrana -10% Interfibrilares: centro de la fibra -20-70% Superficiales: Entre las miofibras y la superficie 20-70% Mayor volumen mitocondrias fibras tipo I. Fibras tipo II igual o mayor. Fibras IIx igual o menor.(3-6%) Insua Maria. Biogenesisi mitocondrial y ejercicio.EFE Deportes 2003 BIOGENESIS MITOCONDRIAL Y EJERCICIO Actividad contráctil crónica produce biogénesis mitocondrial.(síntesis o degradación). Serie de señales como aumento de calcio citosolico puede aumentar velocidad de reparación mitocondrial. Cambios en el ATP : Aumento de síntesis mitocondrial. Insua Maria. Biogenesisi mitocondrial y ejercicio.EFE Deportes 2003 BIOGENESIS MITOCONDRIAL Y EJERCICIO El ejercicio de resistencia a una duración apropiada puede aumentar el contenido mitocondrial de un 50-100% en 6 semanas. El ejercicio de fuerza puede generar mayor numero de miofibrillas pero a nivel mitocondrial puede no tener cambios. Insua Maria. Biogenesisi mitocondrial y ejercicio.EFE Deportes 2003 CADENA RESPIRATORIA Y FOSFORILACION OXIDATIVA GLICOLISIS (Actúa en el citoplasma) LA GLUCOQUINASA transforma una molécula de glucosa en 2 moléculas de PIRUVATO 2 MOLECULAS DE PIRUVATO INGRESAN A LA MITOCONDRIA CADA PIRUVATO SE TRANSFORMA EN ACETIL COA (PIRUVATO DESHIDROGENASA) CADA MOLECULA DE ACETIL COA DA ORIGEN A UN CICLO DE KREBS. ( 2 ciclos de Krebs) ESA ENERGIA EN POTENCIA QUE ME DAN ESOS DOS CICLOS DE KREBS VA A PASAR A LA CADENA TRANSPORTADORA DE ELECTRONES Y LA FOSFORILAZION OXIDATIVA PARA LA PRODUCCION MASIVA DE ATP CADENA RESPIRATORIA COMPLEJOS DE LA CADENA RESPIRATORIA Devlin Thomas. Bioquímica .tercera edicion .Ed revertè.Pg 259 PATOLOGIAS INTOLERANCIA AL EJERCICIO Causas Síntomas Condiciones cardiacas. Disnea. Consumo de Medicamentos. ej.: estatinas. Mialgias. Síndrome de fatiga crónica. Astenia. Miopatías metabólicas: Adinamia. Alteraciones del metabolismo del glucógeno. Alteración metabolismo lípidos. Defecto actividad mitocondrial. Fatiga. MITOCONDRIOPATIAS Citopatías mitocondriales, o encefalomiopatías mitocondriales, como comúnmente se conocen, son debidas a un déficit en la biosíntesis intramitocondrial de ATP. La patología mitocondrial queda restringido a aquellas enfermedades causadas por déficits primarios o secundarios de la cadena respiratoria. Enfermedades del DNA mitocondrial Causa de enfermedad mitocondrial Mutación del DNA mitocondrial Mutación en DNAmit Mutación en DNA nuclear Mutaciones puntuales Reorganizaciones: deleciones / duplicaciones Disminución n° copias DNAmit MUTACIONES ADN ANDmt ADN n contiene información para 37 genes: 2 tipos de ácido (ARNr) 22 ARN de transferencia 13 polipéptidos de los complejos OXPHOS: complejo I: 7 sub. complejo III : 1sub. complejo IV : 3sub. complejo V : 2sub. Codifica el complejo II. síntesis e importación de la mayor parte de sus proteínas. MUTACIONES ADN mt Herencia materna: El mtDNA se hereda por vía materna con un patrón vertical no mendeliano. Poliplasmia: En cada célula hay cientos o miles de moléculas de ADNmt. Segregación mitótica: Durante la división celular, las mitocondrias se distribuyen al azar entre las células hijas. Alta velocidad de mutación: La tasa de mutación espontánea del ADNmt es 10 veces mayor que en el ADN nuclear. CLASIFICACION GENETICA DE LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES Alteraciones del ADNmt Alteraciones del ADNn Deleciones únicas (habitualmente esporádicas) Alteraciones de los genes que codifican proteínas mitocondriales (AR) Duplicaciones o deleciones(herencia materna) Alteraciones en la importación de proteínas mitocondriales (AR) Mutaciones puntuales (herencia materna) Alteraciones en la comunicación intergenómica Deleciones múltiples de ADNmt Depleción de ADNmt (AR) PRESENTACIONES CLINICAS Naturaleza mutación Severidad enfermedad Grado heteroplasmia Requerimiento energético Capacidad de compensación Dificultad de correlación mutación / enfermedad DNAmit polimórfico Disociación genotipo / fenotipo mutaciones / fenotipo mutación / fenotipo Requerimiento energético. MIOCITOS NEURONAS CARDIOMIOCITOS ATP SINDROMES PRINCIPALES MIOPATÍA FATAL POR DÉFICIT CIT-C-OXIDASA. LEIGH(Encefalomielopatía necrosante subaguda). MILS (Síndrome de Leigh con herencia materna) . HEPATOPATÍA FATAL PRECOZ. MIOPATÍA CONGÉNITA. ALPERS (Poliodistrofia con crisis convulsivas recalcitrantes). PEARSON. DEFICIT BENIGNO DE CIT-C OXIDASA. MERRF (Encefalopatía mioclónica). MELAS (Encefalomiopatía mitocondrial con acidosis láctica y accidentes vasculares) cerebrales. SINDROMES PRINCIPALES KEARNS-SAYRE (Oftalmoplejía externa progresiva, retinitis pigmentaria). NARP (Neuropatía sensitivo-motora, ataxia y retinitis pigmentaria. MNGIE (Enfermedad mio-neuro-gastrointestinal con encefalopatía). CPEO (Oftalmoplejía externa progresiva, con o sin ptosis palpebral). PEARSON Anemia sideroblástica, neutropenia, trombopenia e insuficiencia pancreática exocrina. SINDROME BARTH. MIOCARDIOPATIAS. LHON (Atrofia óptica hereditaria de Leber)………. Defectos enzimáticos • Deficiencia del complejo I (NADH ubiquinona oxidorreductasa) Presentación 1. Forma neonatal severa, con muerte en los primeros días de vida 2. Síndrome de Leigh con miocardiopatía (el más frecuente) o sin ella 3. Presentación con hepatopatía y tubulopatía renal, cardiomiopatía, catarata y lactacidemia (menos común) Deficiencia del complejo II (succinato-uquinona oxidorreductasa) Casos asociados con síndrome de Leigh para glanglioma autonómico dominante y feocromocitoma (familiar y esporádico) Deficiencia del complejo III (succionato-citocromo C oxidorreductasa) y del V (ATP sintetasa) No se han informado casos relacionados con su deficiencia aislada. Deficiencia de coenzima Q10 (en Pacientes con mioglobinuria recurrente, el músculo esquelético) alteraciones del sistema nervioso central (ataxia,epilepsia, retraso mental) y fibras rojas rasgadas(RRF). En la biopsia muscular se encuentra aumento de los lípidos. Deficiencia del complejo IV (citocromo C oxidasa) 1.Forma neonatal con hipotonía, insuficiencia respiratoria y aumento del ácido láctico. Fallecen en los primeros días de la vida. 2. Forma donde se combinan cardiopatía y encefalopatía en niños ADNmt anormal por defectos de 1.Síndrome de Alpers-Huttenlocher, caracterizado genes nucleares por encefalohepatopatía rápidamente progresiva en niños 2. Síndrome de deleción múltiple del ADNmt autonómico dominante, caracterizado por oftalmoplejía progresiva externa, debilidad muscular progresiva y catarata bilateral 3. Síndrome mioneurogastrointestinal (MNGIE), caracterizado por episodios de seudoobstrucción intestinal, oftalmoplejía externa,polineuropatía y leucoencefalopatía MUTACIONES PUNTUALES Neuropatía óptica de Leber (LHON): Theodor Leber (1840-1917) Características clínicas: - pérdida de visión Atrofia del nervio óptico - inflamación nervio óptico (papilodema) - teleangiectasia Progresión: 4 meses De un ojo a otro: 2 meses Varones 18-35 años pérdida visión 80-90% 8-32% mujeres Ceguera varones 3% por LHON Casos de Homoplasmia y Heteroplasmia MUTACIONES PUNTUALES Síndrome de Leigh de herencia materna): Encefalopatía necrotizante fulminante: Daño en el complejo I o en el complejo IV. Trastorno neurodegenerativo En 1er año de vida multisistémico Diagnóstico 4°-5° mes Epilepsia(67%) Lesiones necróticas cerebrales Retinitis pigmentosa o atrofia óptica (33%) 4° año Ataxia (90%) Severidad en función del grado de heteroplasmia MELAS Miopatía, Encefalopatía, Acidosis Láctica, y ACV. (Migraña,emesis,demencia,disfuncion tubular renal,inicio a cualquier edad. Ocurre por la sustitución de Adenina por Guanina en el gen que codifica para ARNt de la leucina, causando una disfunción en el complejo I o complejo IV y reduciéndose así la eficacia de la cadena respiratoria. Síndrome de NARP Neuropatía, ataxia, y retinitis pigmentosa. Se produce por una mutación en el ADNmt cuando se cambia una Timina por una Guanina que provoca disfunción de la ATPasa, alterando la función del canal de protones y por consiguiente pérdida de actividad de síntesis de ATP.(complejo v). Afecta principalmente el sistema nervioso. Entumecimiento, o dolor en los brazos y las piernas, (neuropatía sensorial) debilidad muscular, problemas con el balance y la coordinación (ataxia). Enfermedad de origen genético que pertenece al grupo de distrofias de la retina que puede ocasionar ceguera. MERRF EPILEPSIA MIOCLONICA Y ENFERMEDAD DE FIBRAS ROJAS. Inicio a cualquier edad Neuropatia periferia,atrofia optica,debilidad muscular,disfuncion renal ,cardiomiopatia. REORGANIZACIONES Duplicaciones Duplicaciones parciales, aparecen solas o acompañadas por deleciones - Herencia materna. - Esporádicas. Patologías: Síndrome de Pearson Síndrome de Kearns-Sayre Diabetes Mellitus Tubulopatía renal REORGANIZACIONES Síndrome de Kearns-Sayre • Características clínicas: Antes de 20 años. • Muerte en 3ª ó 4ª década de vida. Retinopatia pigmentaria. Bloqueo cardíaco Síntomas acompañantes: Ataxia Hiperproteinorraquia REORGANIZACIONES Síndrome de Pearson • Afecta a la hematopoyesis y función pancreática exocrina. • Características clínicas: - Anemia Sideroblástica. - Vacuolización precursores médula ósea. • Afecta a los primeros años de vida. REORGANIZACIONES SÍNDROMES DE OFTALMOPLEJÍA EXTERNA PROGRESIVA (PEO) Oftamoplegia externa progresiva esporádica - Ausencia de historia familiar. - Enfermedad benigna, evolución lenta pero progresiva. - Adolescentes y adultos jóvenes. - Características clínicas: • Oftalmopatia progresiva. • Intolerancia al ejercicio. • Alteraciones SNC: miopatías. DIAGNÓSTICO SINTOMAS Biopsia muscular Fibras rojas rasgadas. Respuesta de fibras reacción COX. Aumento de lípidos en la fibra muscular. Agregados periféricos en fibras reacción SDH. DIAGNÓSTICO SOSPECHA CITOPATIA MITOCONDRIAL - Sangre: CPK, lactato, piruvato, glucosa. - Orina: ácidos grasos. - LCR: Proteínas, lactato, piruvato. - RM/ECG/ECC - EEG/EMG/VCN. Síndrome específico DIAGNÓSTICO NO SÍ BIOPSIA MUSCULAR Determinación de complejos (-) Histoquímica Estudio genético molecular ADN mt SANGRE RRF: gomori, SDH TRATAMIENTO Los tratamientos que se utilizan en las enfermedades mitocondriales tienen por objeto básicamente aliviar los síntomas y retardar la progresión de la enfermedad. Estos tratamientos se basan en: Modificar la función de la fosforilación oxidativa: mejorando la síntesis de ATP. Los fármacos son transportadores o aceptores de electrones( ubiquinona, vitamina C, vitamina K3). Reducir el estrés oxidativo: administrando antioxidantes (vitaminas A,E,C y ubiquinona). Terapia nutricional: Algunas enfermedades Reducir el acúmulo de metabolitos tóxicos: la acción de los fármacos facilita la eliminación o impide la formación de metabolitos tóxicos (carnitina). mitocondriales pueden beneficiarse de una terapia nutricional adecuada, que proporcione a los pacientes el adecuado aporte de macronutrientes y micronutr ientes EVITAR Algunos antiepilépticos, como el valproato sódico que inhibe la fosforilación oxidativa y afecta a la oxidación de los ácidos grasos. Estatinas: inhiben ubiquinona ,inhiben metabolitos derivados del mevalonato. los barbitúricos y las hidantoinas. Antivirales, antibióticos y anestésicos. Antidepresivos. Diuréticos. Journal of Aging Research Volume 2012, Article ID 194821 CONCLUSIONES Mitocondrias y musculo esquelético se alteran con el envejecimiento. El aumento de la apoptosis sin mayor síntesis de proteína finalmente conducirá a la pérdida neta de la fibra muscular. La creciente evidencia sugiere que la mayoría de estos cambios relacionados con la edad pueden prevenirse o atenuar mediante aumento de la actividad física, toma antioxidantes. Existe una clara necesidad de más investigación en este campo . Journal of Aging Research Volume 2012, Article ID 194821 TIP NUTRICIONAL JARABE DE ARCE O MIEL DE MAPLE GRACIAS.