Epidemiología epigenética: el renacimiento de la herencia “blanda”

Annales Nestlé
Reimpreso con permiso de:
Ann Nutr Metab 2011;58(suppl 1):8–15
DOI: 10.1159/000328033
Publicación en línea: junio 21;2011
Epidemiología epigenética:
el renacimiento de la herencia “blanda”
Mark A. Hansona Felicia M. Lowb Peter D. Gluckmanb, c
a
Institute of Developmental Sciences, University of Southampton, Southampton, RU;
Liggins Institute, University of Auckland, Auckland, Nueva Zelanda;
c
Singapore Institute for Clinical Sciences, A*STAR, Singapur
b
Mensajes clave
• El desarrollo temprano tiene un papel central para determinar la susceptibilidad de un individuo a enfermedades no transmisibles en etapas ulteriores de la vida.
• Concebir eficaces estrategias de intervención contra las enfermedades no transmisibles requerirá
un mayor enfoque en cómo las rutas del desarrollo
promueven un mayor riesgo de enfermedad.
• La novedosa información sobre los mecanismos
moleculares subyacentes, en especial los procesos
epigenéticos, ofrecen la esperanza para obtener
biomarcadores que indiquen el riesgo y para desarrollar nuevas intervenciones.
Palabras clave
Plasticidad del desarrollo • Orígenes de la salud y la enfermedad durante el desarrollo • Epigenética • Diabetes gestacional • Disparidad • Enfermedades no transmisibles •
Respuestas adaptativas predictivas • Herencia blanda
Resumen
Salud predice un incremento sustancial de la incidencia de
ENT durante la siguiente década a nivel global. Por lo general, las ENT son prevenibles, pero las estrategias actuales en
realidad son inadecuadas. Son necesarias nuevas iniciativas
para implementar dicha prevención, además de requerirse
mayor reconocimiento de que, durante etapas tempranas
de la vida, las intervenciones tienen probabilidades de ser
más eficaces. Concebir estrategias de prevención apropiadas precisa la comprensión de cómo el ambiente durante el
desarrollo influye sobre el riesgo. El progreso en este campo
ha sido lento debido a un énfasis excesivo en las variaciones
genómicas fijas (herencia dura) como los principales factores determinantes de la susceptibilidad a enfermedades. Sin
embargo, nueva evidencia muestra que la importancia aún
mayor de factores del desarrollo en etapas tempranas de la
vida, que implican procesos epigenéticos y herencia “blanda” al modular la vulnerabilidad de un individuo a ENT. Esto
también ofrece oportunidades para nuevos biomarcadores
epigenéticos de riesgo o intervenciones dirigidas a vías epigenéticas diseñadas para utilizarse en etapas tempranas de
la vida. Esto puede preparar el camino para intervenciones
individualizadas mucho más eficaces para promover la salud a lo largo de la vida.
Copyright © 2011 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel
Las enfermedades no transmisibles (ENT), como la enfermedad cardiovascular y la diabetes tipo 2, constituyen la
principal causa de muerte alrededor del mundo. De estas
muertes, 80% ocurre en países de bajos y medianos recursos, en especial conforme estos países presentan mejoría
socioeconómica después de disminuciones de la carga de
enfermedades infecciosas. La Organización Mundial de la
© 2011 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel
0250–6807/11/0585–0005$38.00/0
Fax +41 61 306 12 34
E-Mail karger@karger.ch
www.karger.com
Introducción
Las enfermedades no transmisibles (ENT), como las enfermedades cardiovasculares, la diabetes, enfermedades
pulmonares crónicas, alergias, ciertas formas de cáncer,
el deterioro cognitivo, la osteoporosis, sarcopenia y trastornos del estado de ánimo, son los asesinos más grandes
Mark A. Hanson
Institute of Developmental Sciences
Mail Point 887, Southampton General Hospital
Tremona Road, Southampton SO16 6YD (UK)
Tel. +44 2380 798 421, E-Mail m.hanson @ soton.ac.uk
del mundo. Ahora son endémicos en los países desarro- pérdida ponderal sostenida permanece como un objetillados y presentan importancia creciente en el mundo en vo difícil. Incluso, la ausencia de una relación simple envías de desarrollo.1 Las estadísticas son aleccionadoras: por tre causa-efecto entre obesidad y ENT confunde nuestra
ejemplo, la enfermedad cardiometabólica sola comprende comprensión. No todo individuo responde de la misma
35 millones de muertes al año, es decir, 60% de todas las manera a un ambiente obesogénico.
muertes a nivel global. Los costos económicos y humaniEl desafío fundamental que debe resolverse es el de la
tarios incurridos por las ENT son enormes y pueden ade- disparidad evolucionista. La dieta humana, el estilo de vida
más desestabilizar la economía de países de ingresos bajos, y el ambiente de la era moderna son muy diferentes de
donde los datos recientes muestran que los marcadores de aquellos durante una gran parte de nuestra historia evoriesgo para estas enfermedades se tornan evidentes pron- lucionaria. Sólo en fechas más o menos recientes los huto en el proceso de la mejora
manos han virado hacia una
socioeconómica y por debajo
dieta con alto contenido de
Las señales recibidas por el embrión grasa con un elevado índidel grado de afluencia que se
relaciona de manera tradicioce glucémico para la cual la
en desarrollo, el feto y el lactante
nal con ellas en las sociedades
capacidad metabólica no ha
inducen respuestas adaptativas
desarrolladas.2, 3 Las estadísticas
evolucionado para hacerle
de la Organización Mundial de
frente. Esto se subraya por
que permiten el desarrollo de
la Salud (OMS) sugieren que
de que un licaracterísticas fenotípicas apropiadas observaciones
80% de estas muertes ocurre
gero incremento en la razón
para el ambiente en el que la
en países de ingresos que flucingreso: egreso de energía
túan de bajos a medios.4 Esto,
provoca ganancia ponderal
descendencia predice que vivirá.
en especial, es cierto conforme
en poco tiempo.6 Aunado a
los países en vías de desarrollo
una disminución de la acpresentan mejoras socioeconómicas después de disminu- tividad física, nuestra exposición a un nuevo ambiente
ciones de las enfermedades infecciosas. De modo más alar- obesogénico ha ocasionado una disparidad metabólica en
mante, la OMS predice un incremento global de ENT de gran parte de la población, lo que incrementa el riesgo
17% durante la siguiente década. A pesar de la naturaleza de desarrollar ENT. Sin embargo, el riesgo no es consprevenible de la mayoría de las ENT, la eficacia de las actua- tante. La variación genética fija coloca en mayor riesgo
les estrategias de intervención es limitada, como se refleja a algunos individuos, pero, con sorpresa, los estudios de
en el aumento continuo de la prevalencia tanto en países relación genómica amplia no han proporcionado mucha
desarrollados como en vías de desarrollo. En la actualidad, información que explique un componente sustancial para
las estrategias implementadas se han enfocado sobre todo esta variación en las respuestas.7 De manera creciente, la
en países desarrollados. Con mayor promesa, en fecha re- atención se ha centrado en el papel de factores del desaciente, la Asamblea General de las Naciones Unidas acordó rrollo, que son el centro de atención de esta revisión. Es
que este año debe llevarse a cabo una cumbre internacional importante partir del principio de que los factores del depara valorar el desafío de las ENT, en especial en países de sarrollo no causan ENT; sólo influyen sobre el riesgo de
ingresos bajos y medios (Cuadro 1).5
enfermedad en un ambiente obesogénico posterior. IncluLa cuestión clave es por qué las estrategias actuales so, hay varias rutas que no se excluyen de manera mutua,
para combatir la obesidad y las enfermedades relaciona- por lo cual puede incrementarse el riesgo de ENT.
das, por lo general no logran los objetivos deseados. La
mayoría de los programas de salud pública más allá de
Disparidad del desarrollo
la reducción del tabaquismo, en que el incremento del A través de una amplia gama de países y durante muchos
precio ha sido en particular disuasivo exitoso, se enfocan años los estudios epidemiológicos han demostrado que el
en la obesidad en adultos y en niños de mayor edad. La desarrollo humano temprano afecta el riesgo de desarrollar ENT en etapas ulteriores de la vida.8 Este campo se
reconoce ahora como Origins of Health and Disease (DOCuadro 1. Enfermedades no transmisibles en países de ingresos
HaD; para más información, visite http://www.dohadsoc.
bajos y medios
org), y existe evidencia creciente de que la base molecular
Mayor impacto de enfermedades no transmisibles
para este fenómeno implica a la herencia no genómica,
Incremento rápido en desmedida de personas pobres y en
incluidos los mecanismos epigenéticos.
desventaja
A lo largo del desarrollo durante las etapas tempranas
de la vida, los aspectos del ambiente externo se transdu→ Ampliación de brechas de salud entre y dentro de los países
Epidemiología epigenética
Reimpreso con permiso de:
Ann Nutr Metab 2011;58(suppl 2):8–15
9
Figura 1. Factores de etapas tempranas
de la vida que modulan el fenotipo de
etapas ulteriores. Estas indicadiones
inducen RAP que dirigen al individuo
a desarrollar un fenotipo apropiado
que corresponde mejor a al ambiente de etapas posteriores de la vida.
Encontrar un ambiente distinto al
predicho de forma original ocasiona
una disparidad, lo cual incrementa el
riesgo de ENT en la adultez.
Preconcepción
• Composición
corporal materna
• Dieta materna
• ¿Factores
espermáticos?
cen por la madre al feto, o se experimentan de manera
directa por el neonato (Figura 1). El estado parental antes
de la concepción también puede influir sobre la información impartida.
Las señales recibidas por el embrión en desarrollo, el
feto y el lactante inducen respuestas adaptativas que permiten el desarrollo de características fenotípicas apropiadas
al ambiente en el cual la descendencia predice que vivirá.
Estas respuestas, que se han denominado respuestas adaptativas predictivas (RAP),9 emergen mediante mecanismos
de plasticidad del desarrollo, la cual incluye procesos epigenéticos. Dichos mecanismos parecen haber evolucionado
debido a que la capacidad darwiniana se incrementa por
un fenotipo preventivo adaptativo en etapas posteriores de
la vida para ajustarse al ambiente. Las características fenotípicas se relacionan con aspectos particulares de la biología
a lo largo de la vida, como el control metabólico, la localización de la grasa, el tipo de fibra muscular esquelética,
la cantidad de miocardiocitos y nefronas, y los sistemas de
control como el apetito, las respuestas al estrés y el momento de la pubertad. En conjunto, forman un fenotipo integrado que optimiza la manera en que el descendiente adulto
responde a su ambiente. La alteración de las preferencias
alimenticias, la propensión a la actividad física y el depósito de grasa influirá al riesgo de la persona a padecer ENT.
Debido a que las RAP dependen de los antecedentes del
desarrollo y tendrán diferencias ligeras entre individuos,
contribuyen a las diferencias en el riesgo de enfermedad incluso entre sujetos que, en apariencia, tienen estilos de vida
muy similares en la adultez.
A pesar de que las RAP han surgido para conferir ventajas adaptativas, los cambios del desarrollo realizados en la
base de las predicciones en etapas más tempranas pueden
resultar inadecuadas —esto se denomina disparidad del
desarrollo. Por ejemplo, las señales enviadas por la madre a
su descendiente pueden ser imprecisas debido a disfunción
placentaria; la madre puede consumir una dieta desequilibrada que no es representativa de su ambiente nutricional
real, o el ambiente pudo haber cambiado al momento en
que el descendiente alcanza la adultez. En caso de surgir
esta disparidad entre el ambiente predicho y real, por ejem-
10
Reimpreso con permiso de:
Ann Nutr Metab 2011;58(suppl 2):8–15
Periodo fetal
• Dieta materna
• Estrés materno
• DMG u obesidad
materna
• Restricción del
crecimiento intrauterino
Neonatal
• Dieta
• Infecciones/
alérgenos
• Microbiota
• Cuidados
maternos
Adultez
RAP
plo, si un feto que recibe nutrición inadecuada experimenta
un ambiente posnatal repleto de nutrientes, las RAP que
ha realizado en etapas más tempranas de la vida ya no le
confieren una ventaja física; en cambio, pueden tener efectos deletéreos, ya que el descendiente está equipado con un
metabolismo enfermo para responder de manera adecuada, y por ello está en mayor riesgo de ENT.10 Estudios en
descendencia de ratas de camadas con nutrición insuficiente han proporcionado evidencia experimental, ya que desarrollan obesidad, resistencia a insulina y leptina, hiperfagia
y un comportamiento sedentario en la etapa adulta.11, 12 La
disparidad del desarrollo es en particular importante en
países en vías de desarrollo que presentan transición nutricional a la dieta occidental moderna. Sin embargo, se sabe
que los procesos de disparidad tienen el potencial de operar
a través del espectro completo de señales ambientales —
por ejemplo, una dieta materna desequilibrada, la cual es
inadecuada en un ambiente de bajos ingresos, podría ser
tan dañina como una dieta con índice glucémico elevado
de muchas sociedades occidentales.
Aspectos específicos del ambiente
de desarrollo, como la dieta de la madre
o su composición corporal, niveles
de estrés y de actividad física, también
han demostrado ser factores de riesgo
para enfermedad en el futuro.
Es importante notar que el riesgo de enfermedad se
valora a través del intervalo normal de experiencias del
desarrollo, por lo menos como se determina por medidas representativas como el peso al nacimiento.13 De este
modo, las indicaciones experimentadas durante las etapas
tempranas de la vida no tienen que ser graves o agudas para
inducir respuesta en el desarrollo. Aspectos específicos del
ambiente en el desarrollo, como la dieta de la madre o su
composición corporal, niveles de estrés y de actividad física, también han demostrado ser factores de riesgo para en-
Hanson /Low /Gluckman
Historia evolucionista
previa
Límite superior inexistente de
glucosa (sin presión evolucionista)
Los procesos evolucionistas
y la resistencia materna
a la insulina durante el embarazo
pueden amortiguarse contra
la nutrición insuficiente
(durante miles de años)
Regulación normal
de glucosa/insulina
en adultos
Límite inferior evolucionado
de glucosa transferido
de la madre al feto
Ahora
≠
Figura 2. Novedad evolucionista del
ambiente actual: ejemplo de la regulación de la glucosa.
Tasas incrementadas
de mujeres con
obesidad gestacional
o DMG
Tasas incrementadas de diabetes
y obesidad en los hijos
(últimos 30 años)
fermedad ulterior. Por ejemplo, Gale y colaboradores14 demostraron que la ingesta energética de una madre durante
etapas tardías del embarazo se relacionó con el grosor de
la íntima y la media carotídeos (un marcador temprano de
enfermedad vascular) en niños de nueve años de edad —
un efecto amplificado por el peso del niño a los nueve años
de edad. Dado que esos estudios se llevaron a cabo en una
población aleatoria en una ciudad europea, es claro que demuestran cómo el riesgo se valora a través del espectro del
desarrollo humano normal. Con claridad, los efectos de la
plasticidad del desarrollo ocurren en todos los individuos y
no siempre se acompañan por cambios macroscópicos en,
por ejemplo, el peso al nacimiento. Incluso, una gama de
trayectorias del crecimiento fetal pueden provocar un peso
similar al nacimiento [revisado en las ref. 15, 16].
Exceso nutricional en etapas tempranas de la vida
Mucha de la investigación de DOHaD fue inspirada por
Barker y colaboradores,17 quienes vincularon el bajo peso al
nacer con mayor riesgo adulto de muerte relacionada con
enfermedad cardiovascular. La investigación subsecuente
se ha enfocado en gran medida en cómo la nutrición materna insuficiente afecta el fenotipo de los descendientes.
No obstante, las últimas décadas han sido testigo del incremento de las tasas de sobrepeso, obesidad y diabetes alrededor del mundo.18 Esto ha ocasionado crecientes cifras de
mujeres con obesidad gestacional y diabetes mellitus gestacional (DMG) —ambos factores de riesgo clave para el
desarrollo de sobrepeso, obesidad y síndrome metabólico
de su descendencia.19 La DMG provoca hiperinsulinemia
fetal, y el leve aumento de las cifras de glucosa o insulina se
han relacionado con un incremento de la composición gra-
Epidemiología epigenética
La hiperinsulinemia fetal
incrementó las cifras de
glucosa o insulina, incrementó
el riesgo de desarrollar
sobrepeso, obesidad o
síndrome metabólico
sa corporal neonatal y el riesgo de ENT después en la vida.20
Esta es una preocupación particular debido a la naturaleza cíclica potencial de descendencia afectada que produce
progenie con un riesgo elevado similar de enfermedad.
Los mecanismos moleculares y celulares por los cuales
la excesiva nutrición durante las etapas tempranas de la
vida promueve un resultado similar a aquel de la nutrición
insuficiente, aunque algunos estudios en animales sugieren
que los procesos epigenéticos pueden estar implicados de
modo similar.21, 22 Sin embargo, adoptar una perspectiva
evolucionista permite una explicación más clara de por qué
(en contraste con “cómo”) el riesgo de enfermedad podría
incrementarse. La nutrición excesiva durante etapas tempranas de la vida es un fenómeno más o menos reciente
único en los humanos, evidenciado por la ausencia de un
límite superior evolucionado de la cantidad de glucosa
transferida de la madre al feto. Es probable que la DMG
haya sido objeto de poca presión selectiva, dado que la
nutrición abundante podría experimentarse en raras ocasiones a lo largo de la historia evolucionista. La resistencia
materna a la insulina durante el embarazo parece promover el crecimiento fetal y, en potencia, la aptitud física de
la descendencia, lo que sugiere que la placenta podría
de hecho haber evolucionado para amortiguar la nutrición
fetal insuficiente en lugar de la nutrición excesiva. Esta característica se torna en desventaja en el contexto de la novedad evolucionista del ambiente actual (Figura 2).
Limitaciones maternas y cambios demográficos
La nutrición inadecuada no sólo es el medio por el cual el
riesgo de ENT puede incrementarse. Otro factor —uno con
pertinencia creciente, dados los cambios demográficos tanto
Reimpreso con permiso de:
Ann Nutr Metab 2011;58(suppl 2):8–15
11
Figura 3. Los genes, ambiente y factores
del desarrollo en etapas tempranas de
la vida de un individuo convergen para
influir sobre la naturaleza del fenotipo
en etapas ulteriores de la vida (y con
ello, el riesgo de enfermedad). Esto
surge por la capacidad del organismo
para la plasticidad del desarrollo; los
mecanismos epigenéticos contribuyen
a la mediación de este efecto.
Factores del
desarrollo en
etapas tempranas
de la vida
Genes
p. ej., mecanismos
epigenéticos
Mecanismos de herencia blanda
Se encuentra cada vez más que la predominancia del pensamiento reduccionista en la ciencia biomédica en décadas
recientes no ayuda a resolver los problemas contemporáneos de salud. Esto no puede ser más claro que en los
resultados de estudios de asociación genómica amplia, en
que puede explicarse una relativa pequeña proporción del
riesgo de las condiciones frecuentes como enfermedad
cardiaca y diabetes.7 Un enfoque determinista ha comprometido de manera particular el progreso en la comprensión del desarrollo y la herencia. Durante muchos años, los
campos de la ciencia del desarrollo como la embriología
fueron dominados por el concepto del “programa” genético para el desarrollo, en que las influencias ambientales
tienen consideración mínima y se toman como un mero
error experimental. Esto dota de prioridad a la herencia
“dura” de las variaciones genómicas fijas. La idea de que los
factores ambientales podrían influir sobre el fenotipo y que
Reimpreso con permiso de:
Ann Nutr Metab 2011;58(suppl 2):8–15
Resultado fenotípico en
etapas posteriores de la
vida p. ej., composición
corporal, homeostasis
metabólica
Ambiente
en sociedades desarrolladas como en vías de desarrollo, es la
relación entre paridad y limitaciones maternas (es decir, el
efecto de factores maternos y uteroplacentarios que limitan
el crecimiento fetal en relación con el tamaño materno, para
facilitar el parto vaginal23). Los primogénitos experimentan
un mayor grado de limitaciones maternas durante la gestación respecto a sus hermanos,24 y tienden a nacer más pequeños.25 Estudios recientes de una población moderna del
Reino Unido han mostrado que como adultos tienen mayor
adiposidad y obesidad en el tronco que aquellos nacidos de
embarazos subsecuentes —una relación que es independiente de factores del estilo de vida actual.26 Parece que las limitaciones maternas han aprontado a estos individuos a realizar
RAP sesgadas hacia un ambiente de poca nutrición, lo que
exacerba su disparidad en la sociedad contemporánea. Las
tasas decrecientes de nacimientos observadas en muchos
países, ya sea después de mejoría socioeconómica o legislación, provocan una mayor proporción de niños primogénitos a nivel global, cuyo inicio más limitado a la vida podría
contribuir a la incidencia global de obesidad y diabetes.
12
Plasticidad
del desarrollo
podrían transmitirse entre generaciones parecía reminiscente de la teoría desacreditada de Jean Baptiste Lamarck.
En su obra, Philosophie Zoologique,27 Lamarck hizo énfasis
en el aprendizaje y el desarrollo, en especial el origen de
las malformaciones. Como muchos biólogos en los últimos
150 años, aceptó cierta noción de herencia “blanda”, pero
su nombre se relacionó de modo peyorativo con la herencia de características adquiridas —un concepto que no inventó y una frase que no utilizó. Sin embargo, después de
que las ideas neodarwinianas se mantuvieron y llevaron a
la Síntesis Moderna (la fusión de la teoría de Darwin de la
selección natural con la genética de Mendel), se ha prestado
poca atención a las influencias intergeneracionales más allá
de la herencia genómica. La herencia blanda y el papel del
desarrollo se escribieron a partir de esfuerzos biomédicos
en tanto los efectos intergeneracionales no mendelianos se
denominaron “ruido” experimental.28
No obstante, la herencia blanda ha renacido: la demostración de procesos epigenéticos del desarrollo proporciona una base molecular sólida para la comprensión de cómo
las influencias ambientales puede afectar el fenotipo de la
siguiente generación, o incluso las siguientes, incluida
la susceptibilidad hacia enfermedades crónicas.29 Se pensó
que dichos procesos epigenéticos del desarrollo estaban implicados en la impronta genómica (la expresión de un gen
según el origen parental del alelo), en el silenciamiento del
cromosoma X en mamíferos hembra, en la reactivación
del genoma embrionario pronto después de la fertilización
y al regular la diferenciación del linaje celular. Sin embargo,
los estudios en animales han demostrado que las influencias ambientales como la dieta materna o el comportamiento de cuidados maternos pueden afectar el fenotipo
de la descendencia a través de cambios epigenéticos en una
variedad de genes sin grabar, p. ej., los receptores de glucocorticoides y los receptores nucleares como los receptores
activados por proliferador de peroxisomas,30, 31 más allá del
periodo embrionario, a lo largo de la gestación y la vida
posnatal temprana. Los mecanismos epigenéticos implican
cambios concertados en la metilación del DNA, en la es-
Hanson /Low /Gluckman
tructura de las histonas y a través del RNA no codificante.32, 33 Quizá tengan una plétora de efectos descendentes
en los patrones de la expresión génica, y podrían funcionar
para cambiar la “canalización” del desarrollo del fenotipo
(es decir, el proceso por el cual distintos genotipos tienden
a producir el mismo fenotipo) en modos reminiscentes a
las ideas de Conrad Waddington cuando acuñó el término
“epigenético” en 1940.34 Estas rutas no sólo median la diferenciación de células progenitoras pluripotenciales sino
además afectan de manera más sutil los procesos de control
metabólico como la función mitocondrial y la oxidación de
ácidos grasos.35 Estos procesos son muy relevantes para la
predisposición a enfermedades crónicas ulteriores.
La gama de datos experimentales, clínicos y epidemiológicos que ahora vinculan las condiciones alrededor
de las etapas tempranas de la vida con el estado de salud
posterior son sobrecogedores. El tamaño de la población
a la cual estos efectos son aplicables podría ser sustancial.
Por lo tanto, mientras los estudios previos se enfocaban
en niños que nacieron pequeños y que podrían por ello
constituir sólo una pequeña proporción de la población,
ahora es claro que el ambiente del desarrollo tiene un impacto sobre la trayectoria del desarrollo de cada niño. La
historia no termina con el nacimiento, ya que la plasticidad del desarrollo puede extenderse a la vida posnatal
temprana, lo que proporciona una ventana para la labilidad epigenética. El fenotipo en etapas ulteriores de la vida
puede influirse por las condiciones bajo la cuales se alimenta el niño después del nacimiento, cómo se le cuida,
la exposición a infecciones o alérgenos y quizás por cómo
su intestino se coloniza con bacterias comensales.36, 37 Los
resultados fenotípicos que tienen consecuencias a largo
plazo implican la interacción entre genética, influencias
ambientales y del desarrollo (Figura 3). Es imposible tratar de manera independiente cada una de ellas.
Una nueva síntesis
En contraste con el fatalismo de un punto de vista determinista basado en la esperanza (ahora un tanto triste) de
que la secuenciación del genoma humano podría revelar
los genes “para” ciertas enfermedades, una nueva síntesis
más blandas brinda posibilidades para ser optimistas. En
la biología del cáncer, los biomarcadores epigenéticos y
la focalización farmacológica de la maquinaria epigenética son campos florecientes; ahora se presta atención a
la posibilidad de que las intervenciones del estilo de vida
en etapas tempranas de la vida podrían utilizarse para corregir el componente epigenético del riesgo de otras ENT
crónicas. Esto podría ser importante debido a la manera
en que se interactúa con el ambiente como adultos —desde la preferencia alimenticia, el control del apetito hasta
la capacidad para ejercitarse y el estado de ánimo— ha
Epidemiología epigenética
demostrado de manera experimental que está influida por
el desarrollo. Por lo tanto, es cuestionable si la eficacia de
las intervenciones que en la actualidad forman la base
de la disminución del riesgo de ENT en adultos podría ser
mayor que la obtenida con las intervenciones realizadas
en etapas más tempranas de la vida. En fecha reciente se
ha demostrado que la metilación en la región promotora de RXRA medida al nacimiento tiene una correlación
positiva con la adiposidad en niños entre los seis y nueve
años de edad38 —esto ofrece oportunidades potenciales
para la identificación temprana de individuos y grupos
en riesgo incrementado y para intervenciones apropiadas.
De hecho, varios estudios en animales han demostrado
una prueba de concepto para la reversibilidad de los fenotipos inducidos por el desarrollo. Por ejemplo, varios
rasgos del síndrome metabólico observados en hijos cuyas madres tuvieron una nutrición insuficiente o presentaron desafíos endocrinos durante el embarazo podrían
prevenirse a través de una intervención neonatal dietética
o endocrina durante una ventana crítica de plasticidad del
desarrollo.39, 40 De manera notable, dicho tratamiento preventivo también podría revertir los cambios epigenéticos
inducidos por una dieta materna alterada.41
Los procesos epigenéticos están implicados en la
adaptación del crecimiento fetal y la estatura, composición corporal y estilo de vida de la madre.42 En embarazos adolescentes o embarazos en que la mujer consume
una dieta desequilibrada, el conflicto entre la asignación
de nutrientes a la mujer o a su feto se resuelve a favor de
la madre, lo cual tiene sentido evolucionista, pero pone a
la descendencia en mayor riesgo de enfermedad futura.
Por todo esto, en la actualidad es
cuestionable si la eficacia de las
intervenciones que forman la base de
la disminución del riesgo de ENT en
adultos podría ser mayor a la obtenida
con intervenciones realizadas en etapas
más tempranas de la vida.
Por ello, las iniciativas educativas y sociales dirigidas a retrasar la edad del primer embarazo hasta casi cuatro años
después de la menarca, para permitir que la mujer joven
complete su desarrollo y la pelvis alcance sus máximas
dimensiones, podría no sólo habilitarla sino además tener un impacto sobre la salud de la siguiente generación.
Los aspectos culturales y políticos que previenen la implementación de dicha estrategia necesitan confrontarse.
Reimpreso con permiso de:
Ann Nutr Metab 2011;58(suppl 2):8–15
13
Factores posnatales
Factores parentales
Iniciativas educativas y sociales
orientadas a retrasar la edad del
primer embarazo
Mejorar la composición dietética
y corporal de todos los individuos
en edad reproductiva antes de o
durante la concepción
Figura 4. Resumen de posibles estrategias para revertir los fenotipos inducidos por el desarrollo, en particular
aquéllas que provocan ENT en etapas
ulteriores de la vida.
Mejorar la condición materna
durante el embarazo
Biomarcadores epigenéticos
novedosos (p. ej., metilación en
la región promotora RXRA) para
identificar niños en riesgo
Mejorar las tasas de lactancia
materna
Cuadro 2. Factores que afectan de manera negativa la evolución
del embarazo
Obesidad materna
Ganancia ponderal inadecuada durante el embarazo
DMG
Tabaquismo
Abuso de alcohol y drogas
VIH/SIDA
Malaria
Cuadro 3. Efectos benéficos de la lactancia materna
Crecimiento óptimo
Resistencia a infecciones
Salud cardiovascular ↑
Desarrollo neurocognitivo ↑
Consideraciones similares son aplicables a la dieta materna y la composición corporal durante la concepción.
Los estudios en animales demuestran efectos persuasivos
de la nutrición alterada a largo plazo en este periodo sobre
el control metabólico y cardiovascular en la descendencia
[revisado en ref. 43], y datos en humanos revelan efectos similares.44, 45 Los estudios en el Reino Unido muestran que
menos de 3% de las mujeres embarazadas (sin importar si el
embarazo fue planeado o no) se apegaron a los lineamientos sobre una dieta y estilo de vida saludables (Figura 4).46 La
correlación más fuerte con la dieta materna desequilibrada
es el bajo logro educativo. Esto sugiere de manera poderosa
que las intervenciones para mejorar la nutrición y el estilo de
vida de todas las mujeres en edad reproductiva —y sus parejas— podría tener un mayor impacto en el riesgo de ENT.
La condición materna durante el embarazo necesita mayor
atención tanto en el mundo desarrollado como en el que se encuentra en vías de desarrollo. También es necesario considerar
la gama completa de dichos factores: tanto la obesidad como
la DMG maternas dejan efectos duraderos en la descendencia;
en contraposición, en Japón, el peso al nacimiento ha dismi-
14
Objetivo:
disminuir el
riesgo de ENT
en la población
Intervenciones del estilo de vida
durante la “ventana crítica” de la
plasticidad del desarrollo (p. ej.,
intervención endocrina neonatal
o temprana)
Reimpreso con permiso de:
Ann Nutr Metab 2011;58(suppl 2):8–15
nuido en años recientes debido a la inadecuada ganancia ponderal durante el embarazo, en ocasiones después de asesoría
médica concebidas con desacierto.47 El tabaquismo, el abuso
de drogas y alcohol, el VIH/SIDA y la malaria aún complican demasiados embarazos (Cuadro 2). El desarrollo humano dista de ser completo al momento del nacimiento, y datos
recientes confirman la importancia de la lactancia materna
exclusiva durante por lo menos seis meses para promover un
crecimiento óptimo, resistencia a infecciones, salud cardiovascular y desarrollo neurocognitivo (Cuadro 3).48, 49 Aún así, las
tasas de lactancia materna son bajas, incluso en países desarrollados como el Reino Unido, por lo que es claro que se requiere
educación pública con premura.
Ninguna de estas soluciones parece sofisticada, aunque
puede haberse tomado la reciente información para los mecanismos epigenéticos subyacentes del desarrollo de la herencia blanda para respaldarlos. Aún no se cuenta con estrategias
preventivas para ENT en adultos, en particular si los esfuerzos
se dirigen hacia intervenciones paliativas y no preventivas. Sin
embargo, quizás después de un vistazo hacia nuestro pasado
del desarrollo, se podría buscar ayudar a la siguiente generación. Erradicar la dureza de los conceptos biomédicos previos
sobre el desarrollo en favor de una nueva síntesis más blanda
e integradora podría ser difícil. Sin embargo, si se persiste en
el pensamiento determinista sobre la enfermedad crónica, se
encontrarán sorpresas cuando, quizás debido a las intervenciones realizadas demasiado tarde, sean un tanto ineficaces.
Reconocimientos
M.A.H. recibe fondos de British Heart Foundation. F.M.L.
y P.D.G. recibe patrocinio de National Research Centre for
Growth and Development.
Declaración de conflictos de interés
La redacción de este artículo recibió fondos de Nestlé
Nutrition Institute. Los autores declaran que no existen
conflictos de interés económico o de otro tipo relacionados con el contenido del artículo.
Hanson /Low /Gluckman
Referencias
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
Narayan KMV, Ali MK, Koplan JP: Global
noncommunicable diseases – where worlds
meet. N Engl J Med 2010; 363: 1196–1198.
Ezzati M, Vander Hoorn S, Lawes CM, et al: Rethinking the ‘diseases of affluence’ paradigm:
global patterns of nutritional risks in relation to
economic development. PLoS Med 2005;2:e133.
Yach D, Hawkes C, Gould CL, Hofman KJ: The
global burden of chronic diseases. JAMA
2004; 291: 2616–2622.
World Health Organization: Preventing
Chronic Diseases: A Vital Investment. Geneva, World Health Organization, 2005.
World Health Organization: The UN tackles
noncommunicable diseases. 2010. http://
www.who.int/mediacentre/news/notes/2010/
noncommunicable _ diseases_20100514/en/
index.html.
Schutz Y: Macronutrients and energy balance
in obesity. Metabolism 1995; 44: 7–11.
Manolio TA, Collins FS, Cox NJ, et al: Finding
the missing heritability of complex diseases.
Nature 2009; 461: 747–753.
Gluckman PD, Hanson MA (eds): Developmental Origins of Health and Disease. Cambridge, Cambridge University Press, 2006.
Gluckman PD, Hanson MA, Spencer HG: Predictive adaptive responses and human evolution. Trends Ecol Evol 2005; 20: 527–533.
Gluckman PD, Hanson MA: Mismatch: Why
Our World No Longer Fits Our Bodies. Oxford, Oxford University Press, 2006.
Vickers MH, Breier BH, Cutfield WS, Hofman
PL, Gluckman PD: Fetal origins of hyperphagia, obesity, and hypertension and postnatal
amplification by hypercaloric nutrition. Am J
Physiol 2000; 279:E83–E87.
Vickers MH, Breier BH, McCarthy D, Gluckman PD: Sedentary behavior during postnatal
life is determined by the prenatal environment
and exacerbated by postnatal hypercaloric nutrition. Am J Physiol 2003; 285:R271–R273.
Godfrey K: The ‘developmental origins’ hypothesis: epidemiology; in Gluckman PD,
Hanson MA (eds): Developmental Origins of
Health and Disease. Cambridge, Cambridge
University Press, 2006, pp 6–32.
Gale CR, Jiang B, Robinson SM, et al: Maternal diet during pregnancy and carotid intimamedia thickness in children. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 2006; 26: 1877–1882.
Gluckman PD, Hanson MA, Buklijas T: A conceptual framework for the developmental origins of health and disease. J Dev Orig Health
Dis 2010; 1: 6–18.
Godfrey KM, Gluckman PD, Hanson MA: Developmental origins of metabolic disease: life
course and intergenerational perspectives.
Trends Endocrinol Metab 2010; 21:199–205.
Barker DJP, Osmond C, Golding J, Kuh D,
Wadsworth ME: Growth in utero, blood pressure in childhood and adult life, and mortal-
Epidemiología epigenética
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
ity from cardiovascular disease. BMJ 1989;
298: 564–567.
Hossain P, Kawar B, El Nahas M: Obesity and
diabetes in the developing world – a growing
challenge. N Engl J Med 2007; 356:213–215.
Poston L, Harthoorn LF, Van Der Beek EM,
Contributors to the ILSI Europe Workshop:
obesity in pregnancy: implications for the
mother and lifelong health of the child. A consensus statement. Pediatr Res 2011; 69:175–180.
Tam WH, Ma RC, Yang X, et al: Glucose intolerance and cardiometabolic risk in adolescents exposed to maternal gestational diabetes: a 15-year follow-up study. Diabetes Care
2010; 33: 1382–1384.
Aagaard-Tillery KM, Grove K, Bishop J, et al:
Developmental origins of disease and determinants of chromatin structure: maternal
diet modifies the primate fetal epigenome. J
Mol Endocrinol 2008; 41: 91–102.
Alkemade FE, van Vliet P, Henneman P, et al:
Prenatal exposure to apoE deficiency and
postnatal hypercholesterolemia are associated
with altered cell-specific lysine methyltransferase and histone methylation patterns in the
vasculature. Am J Pathol 2010; 176:542–548.
Gluckman PD, Hanson MA: Maternal constraint of fetal growth and its consequences.
Semin Fetal Neonatal Med 2004; 9: 419–425.
Gluckman PD, Hanson MA, Beedle AS,
Raubenheimer D: Fetal and neonatal pathways
to obesity. Front Horm Res 2008; 36: 61–72.
Gluckman PD, Hanson MA: The Fetal Matrix:
Evolution, Development, and Disease. Cambridge, Cambridge University Press, 2005.
Reynolds RM, Osmond C, Phillips DIW, Godfrey KM: Maternal BMI, parity, and pregnancy weight gain: influences on offspring adiposity in young adulthood. J Clin Endocrinol
Metab 2010; 95: 5365–5369.
Lamarck J-B: Zoological Philosophy. An Exposition with Regard to the Natural History of
Animals (translated by Hugh Elliot). London,
Macmillan, 1914.
Jablonka E, Lamb MJ: Epigenetic Inheritance
and Evolution: The Lamarckian Dimension.
New York, Oxford University Press, 1995.
Gluckman PD, Hanson MA, Beedle AS: Nongenomic transgenerational inheritance of disease risk. Bioessays 2007; 29: 145–154.
Lillycrop KA, Hanson MA, Burdge GC: Epigenetics and the influence of maternal diet; in
Newnham JP, Ross MG (eds): Early Life Origins of Human Health and Disease. Basel,
Karger, 2009, pp 11–20.
Weaver ICG, Cervoni N, Champagne FA, et al:
Epigenetic programming by maternal behavior. Nat Neurosci 2004; 7: 847–854.
Handel AE, Ebers GC, Ramagopalan SV: Epigenetics: molecular mechanisms and implications for disease. Trends Mol Med 2009;16:
7–16.
33 Amaral PP, Mattick JS: Noncoding RNA in development. Mamm Genome 2008; 19: 454–492.
34 Waddington CH: Organisers and Genes. Cambridge, Cambridge University Press,1940.
35 Wallace DC, Fan W: Energetics, epigenetics,
mitochondrial genetics. Mitochondrion 2010;
10: 12–31.
36 Bäckhed F: Programming of host metabolism
by the gut microbiota. Ann Nutr Metab
2011;58(suppl 2):44–52.
37 Patel MS, Srinivasan M: Metabolic programming in the immediate postnatal life. Ann
Nutr Metab 2011;58(suppl 2):18–28.
38 Godfrey KM, Sheppard A, Gluckman PD, et
al: Epigenetic gene promoter methylation at
birth is associated with child’s later adiposity.
Diabetes 2011;60:1528–1534.
39 Vickers MH, Gluckman PD, Coveny AH, et al:
Neonatal leptin treatment reverses developmental programming. Endocrinology 2005;
146: 4211–4216.
40 Wyrwoll CS, Mark PJ, Mori TA, Puddey IB,
Waddell BJ: Prevention of programmed hyperleptinemia and hypertension by postnatal
dietary omega–3 fatty acids. Endocrinology
2006; 147: 599–606.
41 Gluckman PD, Lillycrop KA, Vickers MH, et
al: Metabolic plasticity during mammalian
development is directionally dependent on
early nutritional status. Proc Natl Acad Sci
USA 2007; 104: 12796–12800.
42 Hanson MA, Godfrey KM: Maternal constraint is a pre-eminent regulator of fetal
growth. Int J Epidemiol 2008; 37: 252–254.
43 Gluckman PD, Hanson MA, Buklijas T, Low
FM, Beedle AS: Epigenetic mechanisms that
underpin metabolic and cardiovascular diseases. Nat Rev Endocrinol 2009; 5: 401–408.
44 Ravelli AC, van der Meulen JH, Osmond C,
Barker DJ, Bleker OP: Obesity at the age of 50
y in men and women exposed to famine prenatally. Am J Clin Nutr 1999; 70: 811–816.
45 Painter RC, de Rooij SR, Bossuyt PM, et al:
Early onset of coronary artery disease after
prenatal exposure to the Dutch famine. Am J
Clin Nutr 2006; 84: 327.
46 Inskip HM, Crozier SR, Godfrey KM, et al:
Women’s compliance with nutrition and lifestyle
recommendations before pregnancy: general
population cohort study. BMJ 2009;338:b481.
47 Gluckman PD, Chong YS, Fukuoka H, Beedle
AS, Hanson MA: Low birthweight and subsequent obesity in Japan. Lancet 2007;369:
1081–1082.
48 Kramer MS, Guo T, Platt RW, et al: Infant
growth and health outcomes associated with
3 compared with 6 mo of exclusive breastfeeding. Am J Clin Nutr 2003; 78: 291–295.
49 Kramer MS, Aboud F, Mironova E, et al:
Breastfeeding and child cognitive development: new evidence from a large randomized
trial. Arch Gen Psychiatry 2008; 65:578–584.
Reimpreso con permiso de:
Ann Nutr Metab 2011;58(suppl 2):8–15
15