Biotransformación de tóxicos

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BIOTRANSFORMACIÓN
DE LOS TÓXICOS
Dra Ana García
Dpto. Farmacología y Terapéutica
UAM
(ana.garcia@uam.es)
Toxicocinetica
•ABSORCIÓN ( Oral, inhalación, piel…)
•DISTRIBUCIÓN
•ELIMINACIÓN
(Biotransformación y excreción)
Eliminación de toxicos
• La concentración plasmática de un tóxico
disminuye por dos mecanismos:
BIOTRANSFORMACIÓN
EXCRECIÓN
• Vida media de un tóxico (T1/2):
tiempo necesario para que la concentración
plasmática de un tóxico se reduzca
a la mitad
T1/2
Biotransformación de tóxicos
Proceso bioquímico por el cual los tóxicos se
transforman en otras sustancias:
• más ionizadas,
• más hidrosolubles
• más fácilmente eliminables
Biotransformación de tóxicos
• La mayoría de las reacciones de biotransformación
de tóxicos tienen lugar en la fracción microsomal
del hígado
Pared intestinal
Vena porta
transporte al hígado
Degradación en el lumen
intestinal
Metabolitos
Hígado
Vena hepática
Transporte de fármaco activo
al compartimento central
Bilis
Excreción de metabolitos
y fármaco activo
• Otros tejidos como riñón, mucosa intestinal,
pulmón, placenta.... también tienen capacidad
metabolizadora
Biotransformación de fármacos
TOXICO
REACCIONES DE FASE I
Fase transformadora
REACCIONES DE FASE II
Fase conjugadora
Polaridad
Metabolitos
Biotransformación de fármacos
TOXICO
(+) LIPOSOLUBLE (-) (-) POLAR (+)
ACUMULACIÓN
REACCIONES DE FASE I
REACCIONES DE FASE II
EXCRECIÓN
Clasificación de las reacciones de fase I
• Introducen grupos reactivos como
-OH (hidroxilo)
-COOH (carboxilo)
-NH2 (amino)
• Reacciones de fase I
-Oxidación (oxidación alifática, hidroxilación
aromática, O-desalquilación...)
-Reducción
-Hidrólisis (de esteres, y amidas, de enlaces
peptídicos, ...)
Consecuencias del metabolismo
de fase I de los tóxicos
• Inactivación del tóxico
• Conversión de un producto inactivo
(profármaco) en otro activo
• Conversión de un producto activo en otro
activo
• Conversión de un producto activo en un
tóxico
Fármacos que producen metabolitos activos y/o tóxicos
Toxico
Metabolito
Metabolito
Profármaco
activo
activo
tóxico
Heroína
Codeina
Ácido
acetilsalicilico
Morfina
Ácido salicilico
Formaldehido/
Acido fórmico
Metanol
N-acetil
benzoquinona
Paracetamol
Enalapril
Enalaprilato
Citocromo p450 (CYP450)
-Superfamilia de hemoproteinas
-Localizadas en el retículo endoplasmico liso de hepatocitos
-Más de 30 familias CYP (CYP1, CYP2 y CYP3)
-Polimorfismos genéticos
Citocromo p450 (CYP450)
Reacciones de oxidación (fase I)
No mediadas por el citocromo p450
Alcohol DH
Alcohol DH
CH3-CH2OH →→ CH3-COH→→CH3-COOH
Etanol
Acetaldehido
Ac. acético
Reacciones de fase II
•Transfieren grupos polares endógenos a los
grupos reactivos formados tras la fase I
•Suelen producir metabolitos inactivos
•Reacciones de fase II
-Glucuronidación (UDP-glucuroniltransferasa)
-Acetilación (Acetiltransferasa)
-Conjugación con sulfato (Sulfotransferasa)
-N, O y S-metilación (Metiltransferasa)
-Conjugación con glutation (Glutationtransferasa)
Reacción
de fase I
Tóxico liposoluble,
que se reabsorbe en riñón
y no se elimina
OH Reacción
de fase II
OH
glucuronido
Metabolitos más hidrosolubles y
más fáciles de eliminar por riñón
Tipos de reacciones metabólicas
Factores que modifican el
metabolismo de los toxicos
• Factores fisiológicos: Edad, sexo, raza,
dieta
• Factores farmacológicos
(inducción/inhibición del metabolismo)
• Factores patológicos
Factores fisiológicos
-Especie y raza
-Edad:
↓ flujo sanguíneo hepático
↑ Edad
↑ Toxicidad
↓ función renal
Vida media (horas)
Efecto de la edad en la vida media
plasmáticas de diversos fármacos
Digoxina, litio y gentamicina se eliminan en alta proporción
sin metabolizar. Fenitoina y Diacepam se metabolizan en
alta proporción
200
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0
Digoxina
Litio
Diacepam
Fenitoina
Gentamicina
Recien
nacido
Adulto
Anciano
Factores fisiológicos
-Especie y raza
-Edad:
↓ flujo sanguíneo hepático
↑ Edad
↑ Toxicidad
↓ función renal
-Sexo: Mayor efecto en mujeres que en hombres
-Dieta:
-hiperproteica: ↑metabolismo oxidativo
Inducción/Inhibición del
metabolismo
Factores exógenos que aumenta o disminuyen los niveles de enzimas
metabolicas:
CYP
UDP-Glucoronil transferasa
Glutation transferasa
-Fármacos (fenobarbital)
-Alimentos (coles de bruselas, repollo, zumo de pomelo)
-Tóxicos (tabaco, benzopirenos)
Inducción del metabolismo
Cp Plasma
Zoxazolamine (µg/ml)
100
10
No induction
Phenobarbital
induction
Benzopyrene
induction
1
Time (hrs)
(Barbiturico)
(Benzopirenos de
la carne a la
barbacoa)
Excreción. Definición.
• Paso de un fármaco, o de sus metabolitos, desde el
organismo hacia el exterior a través de los fluidos
biológicos, principalmente la orina y la bilis.
• Vía renal
• Vía biliar
• Otras vías, pulmonar, sudoración, piel, saliva,
leche...
Nefrona
LOS MECANISMOS FISIOLÓGICOS DE FORMACIÓN
DE LA ORINA SON:
FILTRACIÓN
REABSORCIÓN
SECRECIÓN
cantidad
filtrada
cantidad
reabsorbida
cantidad
secretada
cantidad
excretada
Para una sustancia determinada
Eliminación de tóxicos por vía
renal.
• FILTRACION GLOMERULAR
• Factores condicionantes
– Presión hidrostática
– Flujo renal
– Tamaño del poro
– Unión a proteínas plasmáticas
Eliminación de fármacos por vía
renal.
• SECRECION ACTIVA
• Factores condicionantes
Arteriola
eferente
– Transporte activo(transportadores para
bases y ácidos)
Arteriola
aferente
– Flujo renal
– Unión a proteínas plasmáticas
• Se localiza en el túbulo contorneado
proximal y en el distal
Capilares
glomerulares Capilares
peritubulares
Reabsorción renal tóxicos
• Activa: aminoácidos, glucosa, iones y algún
tóxico
• Pasiva
– Factores condicionantes
• Características físico-químicas
• pH de la orina
• Concentración del tóxico en sangre
Eliminación de fármacos por vía
biliar
• Sistemas de eliminación por transporte
activo
– Sustancias de alto peso molecular
– Aniones orgánicos
– Cationes orgánicos
– Sustancias neutras no ionizables
Circulación enterohepatica.
Higado
2
Vena Porta
3
Bilis, conducto biliar
1
4
Intestino delgado
Eliminación de fármacos por
otras vías
• Pulmón (sustancias volátiles)
• Leche- Difusión pasiva (grado de ionización,
del gradiente de concentración, liposolubilidad y
del peso molecular)
• Saliva- difusión pasiva
Parámetros de eliminación
• Ke, Constante de eliminación: indica en
términos porcentuales la velocidad a la que
se elimina un fármaco.
• Vida media de eliminación: tiempo que
tarda una determinada concentración
plasmática en reducirse a la mitad
• Aclaramiento : Volumen aparente de
plasma que queda depurado por unidad de
tiempo
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