Nebivolol en el tratamiento de la hipertensión con

Nebivolol
Praga
Nebivolol en el tratamiento
de la hipertensión con
patologías concomitantes
Praga, 23 de junio de 2002
E
n pacientes hipertensos, la concurrencia de otras patologías no es en
absoluto inusual, y ello añade complejidad al tratamiento de estos pacientes.
Nebivolol es un nuevo antihipertensivo que combina la vasodilatación
mediada por Óxido Nítrico (NO) con un
antagonismo adrenoceptor altamente
cardioselectivo, que puede aportar
beneficios adicionales al tratamiento
de pacientes hipertensos con patologías concurrentes, como diabetes mellitus o EPOC. Sus características y su
posible papel en el tratamiento de
pacientes hipertensos constituyeron el
tema central de un simposio, celebrado
el día 25 de junio en Praga, en el marco
de la reunión conjunta de la Sociedad
Europea de Hipertensión y la Sociedad
Internacional de Hipertensión.
La sesión, moderada por los
Profs. A. Zanchetti (Milán, Italia) y J.
Widimský (Praga, República Checa),
revisó los conceptos de calidad y cantidad de vida en el contexto del tratamiento antihipertensivo, las diferentes
estrategias terapéuticas del paciente
físicamente activo con hipertensión
Prof. A. Zanchetti (Milán) y Prof. J. Widimský
Moderadores
esencial, la importancia del control de
la presión arterial en pacientes hipertensos con trastornos metabólicos
coexistentes y el tratamiento de la
hipertensión en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Cantidad y calidad de vida
Los principales objetivos de cualquier tratamiento son mantener o mejorar la cantidad y calidad de vida de los
pacientes. Según el Prof. L. Van Bortel,
de la Universidad de Ghent (Bélgica),
en hipertensión, el objetivo de cantidad
de vida se alcanza reduciendo el riesgo
de accidentes cardiovasculares.
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Nebivolol en el tratamiento de la hipertensión con patologías concurrentes • Praga, 23 de junio de 2002
Prof. L. Van Bortel
Bélgica
Los betabloqueantes disminuyen la mortalidad debida a la hipertensión, al reducir el estrés y la
frecuencia de estrés sobre
las paredes arteriales, lo
que conduce a un descenso en el riesgo de rotura de
la placa, la principal causa
de accidentes cardiovasculares agudos, explicó
Van Bortel. Los fármacos
antihipertensivos pueden
también intentar prevenir o reducir la
aterogénesis. La restauración de la
función endotelial alterada puede ser
beneficiosa a este respecto.
Nebivolol es un fármaco antihipertensivo que combina un bloqueo
b1 selectivo leve con vasodilatación.
Con nebivolol 5 mg una vez al día se
consigue un efecto vasodilatador al
aumentar la liberación de NO.
Además, nebivolol reduce el estrés
oxidativo sistémico y el crecimiento
de la pared arterial. Estas propiedades pueden reducir tanto la rotura de
la placa como la aterogénesis. La
calidad de vida con nebivolol no
difiere de placebo, afirmó el experto.
Resultados preliminares de un estudio
reciente no muestran diferencias en
calidad de vida global después de 3
meses de tratamiento entre nebivolol
5 mg una vez al día y losartán 50 mg
una vez al día, añadiendo hidroclorotiacida (HCTZ) si el paciente no respondía adecuadamente.
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No se encontró diferencia en los
efectos sobre la presión sistólica,
pero sí en la diastólica, que descendió
más en el grupo de nebivolol, diferencia visible a las 6 semanas y que se
mantenía a los 3 meses.
La tasa de respuesta de nebivolol
en monoterapia fue del 65%, mientras
que la de losartán no llegó al 50%.
Cuando se añadió HCTZ, la tasa de
respuesta de nebivolol se modificó
ligeramente, mientras que la de losartán experimentó un aumento notable.
En cuanto a los cambios en los
efectos secundarios respecto al nivel
basal, hubo menos pacientes del
grupo de losartán que se sintieron
soñolientos, y menos pacientes que
refirieron sofocos y dolor de cabeza
en el grupo de nebivolol.
En resumen, la presión arterial
diastólica descendió más con nebivolol que con losartán y hubo más
pacientes respondedores con nebivolol que con losartán. La calidad de vida
fue similar en ambos grupos. Además,
al contrario que con los betabloqueantes clásicos, la tolerancia al ejercicio
no se vio significativamente deteriorada con nebivolol y fue similar que con
los IECA y los calcioantagonistas.
Van Bortel destacó asimismo,
finalizando ya su intervención, que el
fármaco es efectivo durante todo el
intervalo entre dosis, como se
Nebivolol
demuestra por su elevado ratio vallepico del 89%. Apuntó, además, que la
calidad de vida preservada y la posología una vez al día son dos rasgos
que pueden incrementar el cumplimiento del paciente.
Estrategias terapéuticas
diferenciales del paciente
físicamente activo con
hipertensión esencial
Las actuales pautas y recomendaciones para el tratamiento de la
hipertensión esencial se basan en
estrategias farmacológicas y no farmacológicas. En el espectro de las
opciones no farmacológicas, la actividad física dinámica regular en intensidad moderada desempeña un papel
importante, ya que varios estudios
han demostrado que el ejercicio regular puede servir como estrategia terapéutica efectiva en el tratamiento de
hipertensión esencial, que conduce
no sólo a una reducción de la presión
sanguínea, sino también en el riesgo
Inactividad física
1,70
Tabaco
PAS >100 mmHg
Colesterol >240 mg
1,57
1,34
1,85
odds ratio
Fig.1. Inactividad física: un importante factor de
riesgo cardiovascular.
Praga
cardiovascular, así como a
una mejoría de la calidad
de vida (Fig.1.).
El primer paso para
ello es modificar el estilo de
vida, controlando la dieta y
practicando ejercicio físico, que debe planificarse
de forma individualizada,
explicó el Prof. H.G. Predel,
del Instituto de Cardiología
y Medicina del Deporte, de
Colonia (Alemania).
Prof. H.G. Predel
Alemania
Sin embargo, frecuentemente las
medidas no farmacológicas solas no
son capaces de bajar la presión sanguínea a un nivel normal según establecen las pautas de la OMS y de la
ISH, por lo que es habitual administrar
tratamiento farmacológico simultáneamente. Por esta razón, el tratamiento
farmacológico de pacientes hipertensos físicamente activos debe no sólo
mejorar las principales variables cardiovasculares y la mortalidad total,
sino también ser compatible con el
ejercicio prescrito, es decir, controlar
con eficacia la presión sanguínea en
reposo y durante el ejercicio sin interferir con el rendimiento físico, el
metabolismo energético y la calidad
de vida.
Se han llevado a cabo algunas
investigaciones no sistemáticas sobre
estos aspectos con fármacos antihipertensivos de primera línea, como el
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Nebivolol en el tratamiento de la hipertensión con patologías concurrentes • Praga, 23 de junio de 2002
estudio SPORT-H, que han indicado
efectos neutros sobre el metabolismo
energético en descanso y durante el
ejercicio con un control efectivo de la
presión sanguínea tanto en reposo
como durante el ejercicio de los IECA
y los calcioantagonistas. Los diuréticos, al menos en dosis altas, se caracterizan por efectos desfavorables
sobre la homeostasis y el perfil metabólico de los pacientes hipertensos
que practican ejercicio. No se dispone de información suficiente sobre los
efectos de los ARA II.
Con respecto a los betabloqueantes, señaló Predel, existen
datos contradictorios sobre la fiabilidad del tratamiento de pacientes físicamente activos con hipertensión
esencial. El perfil hemodinámico
beneficioso con marcados efectos
sobre el incremento de la presión sanguínea inducida por el ejercicio puede
ser contrarrestado por los efectos
negativos sobre el metabolismo energético, así como sobre el rendimiento
durante el ejercicio.
Con el fin de comprobar si nebivolol, un betabloqueante de tercera
generación que combina un antagonismo adrenoceptor β1 altamente
selectivo con efectos vasodilatadores
mediados por NO, tenía efectos distintos sobre la capacidad de ejercicio en
estos pacientes, se llevó a cabo un
estudio piloto con 18 pacientes hipertensos físicamente activos.
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Los resultados mostraron que
nebivolol no ejercía efectos negativos
sobre la capacidad de esfuerzo máxima y submáxima ni sobre el metabolismo energético.
A modo de resumen, Predel insistió en que falta mucha información
sobre las posibles interacciones de
los fármacos antihipertensivos con
ejercicio físico concomitante en
pacientes con hipertensión esencial, y
que los antihipertensivos de primera
línea deben evaluarse con respecto a
su fiabilidad en pacientes físicamente
activos.
Control de la presión
arterial en pacientes con
trastornos metabólicos
concomitantes
La diabetes tipo 2 es un trastorno
metabólico común cuya incidencia y
mortalidad y morbilidad asociadas
siguen aumentando, y que se considera un factor de riesgo cardiovascular
independiente.
Según la Dra. U. Martín, de la
Universidad de Birmingham (Reino
Unido), en no diabéticos, bajar la presión arterial reduce el ictus y el infarto de miocardio, y en diabéticos tipo 2
reduce la incidencia de ictus, insuficiencia cardiaca y la progresión de
complicaciones diabéticas, como la
nefropatía.
Nebivolol
Los beneficios de tratar a los
pacientes diabéticos fueron subrayados por el estudio UKPDS, que recomienda la elección de un régimen
basado en un betabloqueante o un
IECA. El UKPDS demostró una reducción del 44% de riesgo de ictus, del
50% de riesgo de insuficiencia cardiaca y de alrededor del 30% de riesgo de
progresar a proteinuria, microalbuminuria o nefropatía.
El UKPDS demostró asimismo
que el control de la hipertensión es
más efectivo que el control de la glucosa por sí mismo. A partir de estos
resultados, explicó Martin, las pautas
británicas para el control de la hipertensión indican la necesidad de utilizar al menos 2 agentes para alcanzar
un objetivo de 140/80 mmHg en diabéticos tipo 2. Sin embargo, en la práctica, la mayoría de pacientes necesitan
más de dos agentes.
Los betabloqueantes son antihipertensivos efectivos y bien tolerados
por los diabéticos tipo 2, que han
demostrado eficacia a largo plazo,
reducir la mortalidad tras infarto de
miocardio y disminuir la muerte súbita. Existen diferentes tipos de betabloqueantes; los más nuevos pueden
añadir beneficios adicionales en
estos pacientes, ya que son los más
selectivos. Nebivolol es un betabloqueante de última generación, antagonista del receptor adrenérgico β1
cardioselectivo, que además tiene
Praga
efectos vasodilatadores
mediados por la liberación
de NO. Existen algunas
preocupaciones sobre el
uso de betabloqueantes en
diabetes mellitus tipo 2,
como su posible contraindicación en insuficiencia
cardiaca grave, en bloqueo cardiaco de grados 2
y 3, en asma y EPOC, y en
vasculopatía periférica.
También hay algunas preocupaciones sobre el perfil lipídico de
los betabloqueantes, aunque los
agentes selectivos como nebivolol
parece que ejercen efectos neutros
sobre la glucemia.
Dra. U. Martín
Reino Unido
La diabetes mellitus tipo 2 produce anormalidades lipídicas características, como hipertrigliceridemia,
bajos niveles de HDL y elevadas concentraciones de subfracciones de
LDL. Las LDL oxidadas pueden empeorar la función endotelial por la formación, liberación y acción de NO, y ello
es muy posible que suceda durante
situaciones de oxidación aumentada
asociada a la diabetes tipo 2.
Existen, en efecto, evidencias de
que la vasodilatación mediada por el
NO derivado del endotelio está deteriorada en pacientes con diabetes
tipo 2. Esto puede ser consecuencia
de los efectos de la dislipidemia diabética y del estrés oxidativo sobre las
acciones del NO (Fig.2).
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Nebivolol en el tratamiento de la hipertensión con patologías concurrentes • Praga, 23 de junio de 2002
Diabetes tipo II
Deterioro metabólico lipídico
Aumento estrés oxidativo
Aceleración
aterosclerosis
Deterioro función
endotelial
Fig.2. La diabetes mellitus es un factor de riesgo
cardiovascular.
Es posible, no obstante, que nebivolol pueda contrarrestar algunos de
estos efectos por sus propiedades
liberadoras de NO, indicó la experta.
El NO inhibe la migración de monocitos, la proliferación de células de
músculo liso vascular y la adhesión y
agregación plaquetaria, causando
vasodilatación y disminuyendo el
remodelado y la angiogénesis, lo cual
protege frente a la aterosclerosis y la
trombosis. Nebivolol, al actuar a través de la vía L-arginina/NO, podría ser
beneficioso no sólo en pacientes con
hipertensión sino también con enfermedades asociadas con el envejecimiento vascular prematuro, como
hipercolesterolemia y diabetes, ya
que mejora la función endotelial, inhibe el crecimiento celular y posee
efectos antioxidantes.
En términos de eficacia, nebivolol
tiene efectos similares a metoprolol,
nifedipino y lisinopril. En términos de
seguridad, nebivolol no altera la capacidad de ejercicio, preserva la calidad
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de vida, en no diabéticos no tiene
efectos perjudiciales sobre los lípidos
o la glucosa, y tampoco altera la sensibilidad a la insulina en pacientes con
tolerancia deteriorada a la glucosa o
diabetes tipo 2.
En la práctica, nebivolol es bien
tolerado en pacientes diabéticos y
puede administrarse una vez al día.
Según Martín, reduce la hipotensión
ortostática y es útil en pacientes con
hipertensión y vasculopatía periférica.
Asimismo, mejora la función endotelial y reduce el estrés oxidativo.
Para recomendar su uso clínico
rutinario hay varios estudios en marcha que están examinando los efectos
de nebivolol en determinados grupos
étnicos y en personas de edad avanzada, que contribuyen significativamente al número total de pacientes
diabéticos afectados con complicaciones cardiovasculares de la enfermedad.
Uno de estos estudios se está
realizando en diabéticos tipo 2 de origen caucásico, asiático y afrocaribeño para valorar la eficacia y seguridad
de nebivolol. Los pacientes tienen
hipertensión leve/moderada y son tratados con nebivolol durante 6 meses,
con el fin de evaluar los efectos del
fármaco sobre el estrés oxidativo, el
metabolismo lipídico y la resistencia a
la insulina, así como sobre la respuesta vascular periférica.
Nebivolol
Es de esperar que este estudio, y
otros actualmente en marcha, dijo
Martin, mostrarán de forma concluyente que nebivolol ejerce efectos
beneficiosos o neutros sobre el perfil
lipídico y el control glucémico. La
mejoría de la resistencia a la insulina
podría ser un aspecto ventajoso en
pacientes con diabetes, pero quizá su
papel más novedoso podría estar en
relación con sus efectos sobre el NO
derivado del endotelio.
Tratamiento de la
hipertensión en
pacientes con EPOC
La presencia concomitante de
hipertensión arterial y obstrucción
crónica de las vías respiratorias,
como asma o EPOC, no es inusual. De
hecho, el 28% de 270 pacientes dados
de alta consecutivamente de un hospital universitario después de una
exacerbación aguda de EPOC experimentaban hipertensión, indicó el Prof.
M. Cazzola, del Hospital A. Carderelli,
de Nápoles (Italia).
La hipertensión es la enfermedad
comórbida más común en pacientes
con EPOC. Desafortunada-mente,
muchos fármacos antihipertensivos
pueden afectar potencialmente la función de las vías respiratorias. "Por
tanto, el tratamiento de la hipertensión
en pacientes con disfunción de las
vías aéreas es un problema complejo."
Praga
Puesto que el tratamiento de la hipertensión
arterial sistémica en
pacientes con disfunción
concurrente de las vías
respiratorias es difícil, el
manejo de pacientes hipertensos con asma o EPOC
requiere una supervisión
constante del uso de la
medicación y una revisión
cuidadosa de la lista completa de medicaciones en
cada presentación. "No hay fármacos
óptimos, sólo fármacos de posible
uso", aseguró Cazzola, añadiendo que
"en cualquier caso, deben dirigirse
grandes esfuerzos en reducir la posibilidad de efectos perjudiciales sobre
las vías respiratorias".
Prof. M. Cazzola
Italia
La hipertensión esencial se asocia con disfunción endotelial, que está
causada principalmente por la producción de radicales libres de oxígeno que pueden destruir NO y deteriorar sus efectos beneficiosos y protectores sobre la pared de los vasos.
Entre los betabloqueantes, utilizados
habitualmente para tratar la hipertensión, se distingue nebivolol por su
capacidad de estimular directamente
la liberación de NO del endotelio,
como ha demostrado tanto en arterias
aisladas como en la circulación
humana del antebrazo a través de la
activación de la vía de la L-arginina /
NO. Este efecto consigue una actividad vasodilatadora directa. Nebivolol
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Nebivolol en el tratamiento de la hipertensión con patologías concurrentes • Praga, 23 de junio de 2002
también es capaz de bloquear selectivamente los adrenoceptores β1. Los
bloqueadores selectivos del receptor
β1 pueden afectar adversamente las
vías respiratorias en dosis terapéuticas, pero considerando el papel
potencial del NO en el control de las
vías respiratorias, un fármaco antihipertensivo que module la producción
endógena de NO podría ser una
opción terapéutica incluso si también
actúa como un bloqueador adrenoceptor β1.
Esta opinión ha sido corroborada
por la comprobación experimental en
conejos de que nebivolol, al contrario
que atenolol y propanolol, que son
bloqueadores adrenoceptores β1 que
no activan la vía de la L-arginina/NO,
no afecta significativamente la respuesta de las vías respiratorias incluso después de un tratamiento crónico.
Así se demostró con la respuesta a
histamina 15 minutos después de una
dosis única por vía intravenosa de
betabloqueantes.
Actualmente, según el experto,
se dispone ya de evidencias de que
nebivolol es seguro en pacientes con
enfermedad pulmonar obstructiva.
Inicialmente, se demostró que, en
voluntarios sanos, nebivolol, al contrario que propranolol, un betabloqueante no selectivo, y atenolol, uno
de los bloqueadores β1 clásicos, no
antagoniza los efectos de salbutamol.
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Asimismo, se ha demostrado en
pacientes con hiperreactividad bronquial que nebivolol no incrementó la
resistencia de las vías respiratorias ni
redujo el FEV1. Se produjo un cambio
en la frecuencia cardiaca, pero no se
constató ningún impacto en la saturación de oxígeno, "lo que es extremadamente importante considerando
que se trata de pacientes con obstrucción de las vías respiratorias". La
conclusión de este estudio fue que
nebivolol es tan seguro como placebo
en pacientes con hiperreactividad
bronquial.
Un estudio puso también de
manifiesto que nebivolol ejercía un
ligero efecto sobre la función de las
vías respiratorias en pacientes
asmáticos. Sin embargo, aunque su
efecto sobre el FEV 1 fue estadísticamente significativo, el porcentaje
medio de descenso fue pequeño
(-8,4%). Nebivolol antagonizó parcialmente la respuesta broncodilatadora
a salbutamol inhalado, pero el efecto
fue similar al obtenido con celiprolol,
un fármaco con selectividad β1
intensificada y actividad agonista β2
parcial.
Recientemente, otro estudio ha
señalado que nebivolol no afecta el
rendimiento de las vías respiratorias
ni siquiera durante la eficacia antihipertensiva pico en pacientes con
hipertensión y asma estable leve o
moderada.
Nebivolol
Un aspecto importante cuando
se trata a pacientes hipertensos con
EPOC es la hipertensión pulmonar,
apuntó Cazzola, ya que aproximadamente un 25% de los pacientes con
EPOC presentan además hipertensión
pulmonar. En un estudio que comparó
los cambios hemodinámicos pulmonares inducidos por atenolol 100 mg o
nebivolol 5 mg, se observó que ambos
fármacos reducían la presión pulmonar enclavada y la resistencia vascular pulmonar, pero el efecto de nebivolol fue superior al inducido por atenolol, sobre todo en lo concerniente a la
resistencia vascular pulmonar, lo cual
no es sorprendente si se tiene en
cuenta que nebivolol es capaz de estimular la liberación de NO. Es bien
sabido que la producción intravascular de NO participa en la regulación de
la reactividad vascular pulmonar en el
pulmón normal, y que la atenuación
sostenida de la producción vascular
pulmonar de NO se asocia con alteraciones clínicamente significativas en
el tono vascular pulmonar.
Los potentes efectos de NO
sobre el músculo liso vascular y su
presencia en las principales vías respiratorias elevan la posibilidad de
poder contribuir a la regulación del
tono del músculo liso de las vías respiratorias. Sin embargo, se ha demostrado que una dosis única de nebivolol
no parece afectar la producción de eNO en pacientes con asma leve o
moderada, y que la administración de
Praga
60 ppm de NO tiene poco efecto sobre
la conductancia específica de las vías
respiratorias de pacientes normales o
con EPOC. Asimismo, cuando se comparó con los agonistas β2 inhalados,
NO en concentraciones de <100 ppm
se comportó como un broncodilatador
leve con pocos efectos sobre el tono
de las vías respiratorias. Se comprobó
también que el NO inhalado empeoró
el intercambio de gases en pacientes
con EPOC probablemente debido a la
inhibición de la vasoconstricción pulmonar hipóxica.
Por tanto, ¿cuál es el efecto de
nebivolol sobre las vías respiratorias?
Nebivolol metabolizado induce una
elevación mediada por el receptor
adrenérgico β2 en el endotelio y, en
consecuencia, aumenta la producción de NO. La cuestión es si nebivolol puede interactuar con los receptores adrenérgicos β2 en las vías respiratorias.
Otro aspecto importante es que
nebivolol es un potente estimulador
de NO endotelial y ejerce su efecto a
través de los receptores 5-HT1A. La
cuestión es si nebivolol puede interactuar con los receptores 5-HT1A en
las vías respiratorias.
Para ambas preguntas la respuesta es afirmativa, indicó el ponente. Puede hipotetizarse con dos posibles mecanismos de acción de nebivolol sobre las vías respiratorias.
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Nebivolol en el tratamiento de la hipertensión con patologías concurrentes • Praga, 23 de junio de 2002
Nebivolol puede estimular los receptores sinápticos β2, y de ese modo
inhibir la liberación de acetilcolina,
que es fundamental en la regulación
del tono de los vasos arteriales.
Por otra parte, nebivolol puede
interactuar con los receptores 5HT1A
adrenérgicos β2 o β3, y datos experimentales indican que la activación de
estos receptores puede inducir la
relajación de los músculos de las vías
respiratorias.
10
A modo de conclusión, Cazzola
señaló que es posible sugerir el uso
de nebivolol en pacientes con EPOC.
"De hecho", dijo, "su uso no parece
exacerbar la limitación del flujo aéreo
preexistente. Por lo tanto, la obstrucción crónica de las vías respiratorias
no es una contraindicación para su
prescripción".