Tratamiento farmacológico de la obesidad

SUMARIO
Tratamiento farmacológico
de la obesidad.
Importancia de la patología
secundaria a medicamentos.
Nuevos principios activos:
Agalsidasa α y β, Racecadotrilo.
del Sistema Nacional de Salud
Vol. 26–No 5- 2002
Dirección Internet: http://www.msc.es/farmacia/infmedic
Tratamiento farmacológico
de la obesidad
RESUMEN
La obesidad es la enfermedad metabólica más prevalente en los países desarrollados. Existe una asociación directa
entre el grado de obesidad y la morbi-mortalidad. El coste
económico alcanza cifras que suponen del 3% al 8% del coste
sanitario total en los países desarrollados.
El tratamiento se basa en la consecución de un balance
energético negativo, a través de una reducción de la ingesta
con dietas hipoenergéticas, de la realización de ejercicio físico
y de la modificación de la conducta. El tratamiento fármacológico puede utilizarse como apoyo de los anteriores, cuando
éstos han fallado, pero nunca como única medida. Requiere
una estricta indicación y control médico. La posibilidad de su
prescripción puede considerarse en obesos con un IMC de 30
kg/m2 ó más, o en aquellos con un IMC de 27 kg/m2 ó más si
se asocian factores importantes de morbilidad.
Desgraciadamente, aunque casi todos los obesos pierden
peso de forma relativamente rápida a corto plazo, es raro que
esta pérdida se mantenga en el tiempo.
PALABRAS CLAVE: Obesidad. Índice de masa corporal. Anorexígenos. Serotoninérgicos. Inhibidores de la lipasa.
Informaciones de interés:
– Farmacovigilancia: Reevaluación de los agentes
flebotónicos.
– Vacunas antigripales: Composición campaña 2002/2003.
Galicia Martín I1
Simal Antón A2
ABSTRACT
Obesity is the most prevalent disease in developed countries. Its economic costs range between 3% to 8% of the total
sanitary cost. There is a direct correlationship between obesity
and morbidity and mortality. Treatment has to be multidisciplinary, based mainly on hypocaloric diet, physical exercise and
technics of behavioural modifications. Pharmacological treatment can also be used, but only as a help, and never as the only
approach. Weight lowering drugs can be administrated only if
there is a medical indication, and always under a strict control.
Their use can be considered in obese patients with BMI higher
than 30 kg/m2 or of 27 kg/m2 where there are important morbidity factors associated.
Unfortunately, although nearly all obese patients lose weight
relatively rapidly at short term, it is rare that they maintain their
trend over long time.
KEY WORDS: Obesity. BMI Anorexigens. Serotoninergics. Lipase inhibitors.
Inf Ter Sist Nac Salud 2002; 26: 117-127.
INTRODUCCIÓN
La obesidad se ha convertido en la enfermedad
metabólica más prevalente en los países desarrollados (1) . La International Obesity Task Force (IOTF),
la Organización Mundial de la Salud (OMS) y las
sociedades científicas, entre ellas la Sociedad Española para el Estudio de la Obesidad (SEEDO) en el
Consenso 1996 y en el Consenso 2000, aceptan como
criterio para la definición de obesidad valores para el
índice de masa corporal (IMC) (peso en kilogramos
1
2
Médico Residente.
Médico Adjunto.
Sº Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario «Puerta
de Hierro». Madrid.
dividido por el cuadrado de la altura en metros)
iguales o superiores a 30 y para el de sobrepeso de 25
a 29.9 (1,2). En España se ha publicado el estudio
SEEDO 97 (3), completado posteriormente con el
SEEDO 2000, en el que se recogen los datos de
individuos de 25 a 60 años. Según sus resultados, la
prevalencia de obesidad (IMC de 30 ó más) de los
españoles es del 14.5% (13.3% en hombres y 15.7%
en mujeres). Estos mismos datos muestran que el 39%
de los adultos tienen sobrepeso (IMC de 25 a 29.9)
con lo que la prevalencia global de sobrepeso más
obesidad es de un 53.3%. Además el 2% tiene un IMC
de 35 ó más. Los otros países mediterráneos tienen
cifras de prevalencia similares a las nuestras, siendo
éstas menores en el norte, oeste y centro de Europa y
en Japón, y más altas en el este de Europa y Estados
Unidos.
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La obesidad infantil tiene especial trascendencia
porque muchos niños obesos seguirán siéndolo al
convertirse en adultos. En España, en la población
menor de 14 años, la obesidad se ha duplicado en la
última década, pasando del 8% en niños y del 5% en
niñas, al 17% y 12% respectivamente, en el año 2000.
mg por semana a obesos adultos (7) . Esto representa
dietas que aporten 1000 a 1500 kcal/día. Las restricciones energéticas severas, con dietas muy bajas en
calorías, consiguen pérdidas de peso más rápidamente
pero no aumentan la tasa de éxito en el mantenimiento
del peso perdido a largo plazo.
La obesidad es una enfermedad crónica con repercusiones negativas para la salud. Existe una asociación clara y directa entre el grado de obesidad y la
morbi-mortalidad (4) . Esta relación se establece por
un aumento de la mortalidad debida a enfermedades
cardiovasculares, algunos tipos de cáncer, enfermedades pulmonares y otras. Aunque la hipertensión arterial, diabetes mellitus tipo 2 y dislipemia pueden ser
efectos biológicos de la obesidad (sobre todo en la de
tipo central o abdominal) y, por tanto, importantes
contribuyentes al aumento de mortalidad cardiovascular (5), cuando se aísla el valor de la obesidad, mediante un análisis multivariante, su relación con la mortalidad se atenúa pero no queda eliminada (6).
La combinación de ejercicio físico y restricción
calórica es más efectiva que cualquiera de ambos por
separado. Aunque la adición de ejercicio a la dieta
incrementa poco la pérdida de peso en las primeras
fases, parece que es el componente del tratamiento
que más promueve el mantenimiento de la reducción
de peso en el tiempo (7,8).
No hay que olvidar los problemas psicosociales
que también se asocian a la obesidad como son la
imagen antiestética, la discriminación y el rechazo
social, la dificultad de relación y, en algunos casos, la
limitación de la movilidad, de la capacidad de trabajo
o de ocio.
En diversos países se ha estimado el coste económico de la obesidad. El cálculo incluye, no solo el coste
del tratamiento de la obesidad propiamente dicha, sino
también la proporción correspondiente a las enfermedades atribuibles a ella. En España, en 1999 se
ha publicado el Estudio Prospectivo Delphi: «Costes
sociales y económicos de la Obesidad y sus patologías
asociadas» en el que el coste global anual estimado se
cifró en un 6.9% del gasto sanitario total. A esta cifra
habría que añadir el gasto particular que realizan el
80% de los obesos tratando de perder peso.
TRATAMIENTO
El tratamiento ideal de la obesidad es la prevención.
Habría que dar prioridad a las medidas de salud pública,
como el desarrollo de campañas informativas en cuanto a alimentación en general, y sobre hábitos alimentarios saludables en particular, y promover y facilitar el
desarrollo de ejercicio físico a distintos niveles de
actividad.
El objetivo del tratamiento es reducir la grasa
corporal induciendo, obviamente, un balance energético negativo. La reducción de la ingesta debe
diseñarse individualmente de forma que permita las
actividades normales. Un déficit de 500 a 1000 kcal
diarias puede hacer perder alrededor de 500 a 1000
La modificación de la conducta desempeña un papel
importante en el tratamiento de la obesidad. Con ella
se pretende ayudar al obeso a cambiar su actitud frente a
la comida y sus hábitos alimentarios y de actividad
física, así como combatir las consecuencias que se
producen después de una trasgresión dietética (7) . El
apoyo psicológico o psiquiátrico puede ser necesario
cuando existan alteraciones importantes de la personalidad o cuadros ansioso-depresivos relevantes.
Los fármacos son otra de las armas terapéuticas
para el tratamiento de la obesidad. Al tratarse del tema
central de esta revisión se describirá en detalle más
adelante.
Desgraciadamente, aunque casi todos los obesos
pierden peso de forma relativamente rápida a corto
plazo, es raro que esta pérdida se mantenga en el tiempo. La inmensa mayoría van ganando peso lenta pero
inexorablemente, hasta recuperar el de la situación
previa al tratamiento o en algunos casos, superándolo.
Existen potentes factores no bien comprendidos que
tienden a inducir la recuperación del peso perdido. De
todas formas el principal problema no es el peso corporal en sí mismo, si no la morbilidad asociada a las
complicaciones metabólicas y éstas pueden mejorar
sustancialmente, incluso tras una pérdida moderada de
peso (9). Por ello no es preciso ponerse como objetivo
alcanzar el peso deseable o normal porque es poco
realista a largo plazo. Combinando dieta y ejercicio con
tratamientos conductuales pueden conseguirse pérdidas
del 5% al 10% del peso durante un período de 4 a 6
meses (7).
El tratamiento quirúrgico, como las técnicas restrictivas y/o las malabsortivas, pueden producir pérdidas
de peso a largo plazo, pero debe reservarse sólo a pacientes seleccionados que cumplan una serie de condiciones y con un IMC de 35-40 ó superior, si tienen
complicaciones de riesgo asociadas a la obesidad; y,
naturalmente, que hayan fracasado reiteradamente los
tratamientos no quirúrgicos.
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TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
Como ya se ha descrito, el tratamiento de la obesidad es descorazonador, el 95% recupera su peso a
largo plazo, por ello las investigaciones se dirigen a
buscar tratamientos efectivos que se puedan mantener
de forma crónica.
El tratamiento farmacológico (figura 1) debe utilizarse como apoyo del dietético y del ejercicio, pero no
debe utilizarse nunca como único tratamiento. Requiere una estricta indicación y supervisión médica. La
posibilidad de su prescripción puede considerarse en
obesos con un IMC de 30 kg/m2 ó más, en los que
haya fallado la dieta, el ejercicio y los cambios conductuales, o en aquéllos con un IMC de 27 ó más si se
asocian factores importantes de morbilidad como diabetes, hipertensión, dislipemia, etc, a pesar de otros
tratamientos.
Los fármacos que son y han sido utilizados en el
tratamiento de la obesidad se clasifican en los siguientes grupos atendiendo a su mecanismo de acción:
fármacos anorexizantes, que disminuyen el apetito ó
aumentan la saciedad, los que disminuyen la absorción de nutrientes y los que aumentan el gasto energético. A éstos hay que añadir numerosas sustancias que
TABLA I
CLASIFICACIÓN DE LOS FÁRMACOS PARA
EL TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD
• ANOREXÍGENOS
Adrenérgicos: anfetamina, metanfetamina, dietilpropión, fentermina, mazindol, fenilpropanolamina, fenproporex,
clobenzorex
Serotoninérgicos:
Agonistas serotoninérgicos: fenfluramina, desfenfluramina
Inhibidores recaptación serotonina: fluoxetina, sertralina, paroxetina
Inhibidores recaptación serotonina y noradrenalina: sibutramina
• INHIBIDORES DE LA ABSORCIÓN
Orlistat
• TERMOGÉNICOS
Efedrina
• PRODUCTOS DIETÉTICOS
Té verde
Chitosan
Olestra
• EN INVESTIGACIÓN
Agonistas β3 adrenérgicos
Dopaminérgicos: bromocriptina
Inhibidores del neuropéptido
Agonistas de la colecistoquinina
Leptina
en la actualidad están en investigación en diferentes
fases clínicas. (Tabla I).
•
ANOREXÍGENOS
Noradrenérgicos
Son fármacos que actúan a nivel central sobre la
recaptación de neurotransmisores aumentando su
biodisponibilidad y produciendo una disminución o
supresión del apetito. En los años 50 y 60 se utilizaron las anfetaminas de forma indiscriminada, posteriormente con el desarrollo de los tratamientos conductuales y dietéticos se pensó que estos fármacos
ofrecían escasos beneficios adicionales. Durante los
20 años siguientes su uso se redujo de manera espectacular. De hecho, entre 1993 y 1996 la Food and Drug
Administration (FDA) no aprobó ningún fármaco
nuevo para tratar la obesidad. En la actualidad las
anfetaminas (anfetamina, metanfetamina y fenmetracina) están proscritas debido a su potencial de abuso y
adicción.
Posteriormente se desarrollaron otros fármacos
adrenérgicos a partir de modificaciones bioquímicas
en la estructura de las anfetaminas que disminuyeron
su acción central y su poder de adicción sin eliminarlo
totalmente. Entre éstos se incluyen la fentermina, dietilpropión, fendimetracina, benzfetamina, fenilpropanolamina, fenproporex, clobenzorex y mazindol. La
estructura de éste último no tiene relación con las anfetaminas pero tiene una actividad similar, activando
receptores β adrenérgicos y/o dopaminérgicos excepto
la fenilpropanolamina que es un α adrenérgico. El más
utilizado ha sido la fentermina en combinación con la
fenfluramina, retirándose del mercado al asociarse
dicha combinación con valvulopatías e hipertensión
pulmonar (10). Con el uso individual de fentermina no
se han descrito valvulopatías pero si hipertensión pulmonar (1 l). También la fenilpropanolamina ha sido
retirada del mercado recientemente al asociarse a infartos hemorrágicos en mujeres (12). Con fenproporex y
clobenzorex se han publicado muy pocos estudios
habiéndose descrito algunos casos de hemorragia
subaracnoidea con su uso (13). Otros efectos secundarios de los fármacos noradrenérgicos incluyen nerviosismo, ansiedad, insomnio, sequedad de boca, sudoración, náuseas, estreñimiento, euforia, palpitaciones
e hipertensión arterial.
Los estudios sobre eficacia y seguridad de todos
los fármacos descritos comprenden 6 meses de tratamiento como máximo y muestran diferencias moderadas, aunque significativas, de 2 a 10 kg de pérdida de
peso, en comparación con placebo. No obstante, a la
vista de los efectos secundarios descritos, algunos de
ellos graves, ha sido prohibida su comercialización.
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Fármacos serotoninérgicos
Agonistas serotoninérgicos
Estos fármacos tienen similitudes bioquimicas con
los derivados anfetamínicos pero su acción se ejerce
sobre los receptores de serotonina (5 hidroxitriptamina),
estimulando la liberación de serotonina e inhibiendo
su recaptación por lo que carecen del efecto estimulante de la noradrenalina y de su potencial de abuso.
Entre estos agentes se encuentran la fenfluramina y la
dexfenfluramina.
En el año 1992, Weintraub y colaboradores (14)
demostraron con un tratamiento continuado durante 3
años y medio, con la combinación de fenfluramina y
fentermina, que la pérdida de peso podía mantenerse
consiguiéndose mayor efecto que con cualquiera de
ellos por separado, utilizando menores dosis y disminuyendo la probabilidad de efectos secundarios. Muchos
estudios demuestran mayor pérdida de peso que con
placebo. Este efecto era máximo en los 6 primeros
meses, presentando efecto meseta a partir de entonces.
Otros estudios demostraron que la recuperación de
peso posterior era mayor que en los que tomaron placebo (15). En aquellos pacientes que no respondían al
tratamiento el aumento de dosis no mejoró la eficacia.
Entre los efectos secundarios del tratamiento combinado fenfluramina-fentermina destacan el desarrollo
de tolerancia, la exacerbación de manía, la pérdida de
memoria (reversible) y sobre todo la hipertensión
pulmonar y la valvulopatía cardíaca, más frecuentes
en aquellos pacientes con IMC >30 y con un tratamiento superior a los tres meses. Estos dos últimos
motivaron su retirada del mercado en 1997 a pesar de
que varios autores consideraban que este riesgo era
menor que el asociado a la obesidad.
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
Son fármacos aprobados para el tratamiento de la
depresión y trastornos obsesivos compulsivos que han
demostrado producir pérdida de peso a corto plazo (6
meses) aunque después de ese período el peso se recupera a pesar de continuar con la medicación (16) . Al
no haber demostrado su eficacia en el tratamiento de la
obesidad a largo plazo, su uso ha quedado restringido
al tratamiento de la depresión y conductas bulímicas
que a menudo se asocian a ésta. Los mas utilizados
son: la fluoxetina a dosis de 60 mg/día, la paroxetina a
dosis de 20 mg/día que puede aumentarse hasta un
máximo de 50mg/día, y la sertralina a dosis de 100200 mg/día.
Sus efectos secundarios son más frecuentes con la
fluoxetina e incluyen insomnio o somnolencia, diarrea,
náusea, astenia, temblor, sudoración y mareo. Su
utilización está contraindicada junto con inhibidores
de la monoamino oxidasa (IMAOs).
Fármacos con actividad serotoninérgica y noradrenérgica
La sibutramina clorhidrato monohidrato, es una
amina terciaria que actúa a través de sus metabolitos
activos, aminas secundaria y primaria que se producen
a partir de la desmetilación hepática. Estos metabolitos
actúan a nivel central sobre receptores adrenérgicos α1
y β1 y serotoninérgicos 2a y 2c, inhibiendo la recaptación tanto de serotonina como de noradrenalina y con
efectos también sobre la dopamina. No produce liberación de monoaminas. Su mecanismo de acción es
doble: por una parte favorece la saciedad, disminuyendo la ingesta, y por otra estimula la termogénesis,
aumentando el gasto energético. La dosis habitualmente empleada oscila entre 10 y 15 mg diarios, dependiendo de la respuesta obtenida, en una sola toma
por las mañanas, puede tomarse con alimentos aunque
en este caso su absorción se enlentece. En caso de
intolerancia puede reducirse la dosis a 5 mg aunque
sus efectos son mucho menores.
Está indicado en obesos con IMC de 27-30 o más,
si asocian otros factores de riesgo, habiendo fracasado
la dieta, el ejercicio y los cambios conductuales. Sus
contraindicaciones se detallan en la tabla II. No debe
administrarse a niños, ancianos, embarazadas ni
durante la lactancia.
Diversos estudios han demostrado que el tratamiento con sibutramina añadido a una dieta moderadamente
hipocalórica produce mayores pérdidas de peso que la
dieta sola. Esta pérdida es variable según los estudios
(17-24). Existen estudios a 6, 12, 18 meses e incluso 2
años, que demuestran la eficacia de la sibutramina
para mantener el peso y su seguridad a largo plazo.
Aunque en estos estudios se recupera el peso a partir
de los 18 meses, esta recuperación es mucho menor
que con placebo (23,24).
La sibutramina ha demostrado mejorar las complicaciones asociadas a la obesidad tales como diabetes,
HTA, dislipemia e hiperuricemia así como disminuir
el índice cintura/cadera. Esta mejoría ha sido significativa siempre que se haya acompañado de pérdida de
peso.
Diversos estudios han demostrado la eficacia de la
sibutramina para conseguir reducción de peso en pacientes diabéticos. Además mejora los parámetros de
control glucémico de forma proporcional a la pérdida
de peso (HbA1c, glucemia basal en ayunas, insulinemia).
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TABLA II
CONTRAINDICACIONES DEL TRATAMIENTO
CON SIBUTRAMINA
• Enf. cardiovasculares:
Cardiopatía isquémica
Insuficiencia cardiaca
Arritmias
HTA mal controlada (> 145/90)
Enf. arterial oclusiva periférica
• Enf. cerebrovascular
• Fármacos:
IMAOs*
Antidepresivos
Antipsicóticos
Triptófano
ISRS*
Opiáceos
Triptanes
• Enf. psiquiátrica
• Síndrome de Tourette
• Enf. hepática grave
• Enf. renal grave
• Enf. endocrinológicas:
Hipertiroidismo
Feocromocitoma
• Hipertrofia benigna de próstata con retención urinaria aguda
• Glaucoma ángulo estrecho
* ISRS: Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
* IMAO:Inhibidores de la monoaminooxidasa
Enf.: Enfermedad
En ensayos clínicos se observaron incrementos medios de la TA sistólica y diastólica de 2-3 mmHg en
comparación con placebo (25). Se detectó una relación significativa entre la dosis y esta respuesta. Esta
elevación se observa al principio del tratamiento, con
efecto máximo al segundo mes. En los que lograron
pérdidas de peso clínicamente importantes se produjo
una ligera disminución de la presión arterial media. Estos
cambios fueron similares en hipertensos ya tratados.
Con respecto a los parámetros lipídicos también se
describen mejorías aunque éstas varían según los estudios. En la mayoría se producen descensos en los triglicéridos y aumento del HDL-colesterol aunque no en
todos se observa disminución del LDL-colesterol (23).
Sus efectos secundarios son de intensidad levemoderada, se producen fundamentalmente durante las
primeras 4 semanas de tratamiento y son autolimitados. Los más frecuentes son el estreñimiento, boca
seca, náusea, mareo, insomnio y un incremento leve
de la TA y de la frecuencia cardiaca (2-5 latidos por
minuto), con mayor intensidad durante los dos primeros meses de tratamiento sin asociarse a una mayor
frecuencia de isquemia o accidentes cerebrovasculares, No se han descrito otros efectos adversos como
hipertensión pulmonar, valvulopatía, adicción, sín-
drome de abstinencia ni interacciones con alcohol,
anticonceptivos, corticoides o cimetidina.
El tratamiento debe suspenderse cuando la disminución de peso sea menor de 5 kg en 3 meses, se
recuperen más de 3 kg después de haber adelgazado o
tras un año de tratamiento continuado. En la actualidad se tiende a mantener el tratamiento de forma
continuada por un período máximo de un año, aunque
los estudios alcanzan hasta dos. Se están realizando
estudios que valoren la eficacia y seguridad de tratamiento intermitente mostrando alguno de ellos menos
eficacia (24).
•
INHIBIDORES DE LA ABSORCIÓN DE NUTRIENTES
El primer medicamento autorizado en España y en
Europa para la inhibición de la absorción de grasa es
el orlistat o tetrahidrolipstatina. Actúa inhibiendo las
lipasas al unirse a éstas en la luz intestinal e impidiendo la escisión de los triglicéridos en ácidos grasos
libres y monoglicéridos. De esta forma se impide la
absorción del 30% de las grasas ingeridas, que son
eliminadas con las heces.
Sus indicaciones son las mismas que las la de sibutramina, Sólo debe prescribirse para pacientes con IMC
de 27-30 o más, si se asocia a patología secundaria
a la obesidad, y que hayan demostrado buen cumplimiento dietético previo (más de 2,5 Kg en 4 semanas)
y se debe suspender si en 12 semanas no se ha perdido
el 5% del peso inicial. El tratamiento no debe exceder
los 2 años de duración. Se administra a dosis de 120
mg con cada una de las tres comidas principales,
pudiendo darse antes, durante o hasta una hora
después. Mayores dosis no aumentan la eficacia.
No debe administrarse a niños ni ancianos hasta no
disponer de datos de seguridad en estas poblaciones.
Está contraindicado en caso de malabsorción, colestasis, alergia, lactancia o embarazo.
En ensayos clínicos doble ciego y controlados con
placebo, de un año de duración, se ha demostrado una
reducción del 9% del peso en comparación con placebo (27,28). Sjöstrom y col. demostraron el mantenimiento de la pérdida de peso en el tratamiento a largo
plazo. Los pacientes consiguieron perder el 10,2% de
su peso inicial en el primer año; a los 2 años, el 57,1%
mantenía una pérdida superior al 5% frente al 37,4%
de los que tomaron placebo. La reducción fue gradual
hasta los 8 meses y se mantuvo hasta los 12 (29, 3 l).
Los beneficios del orlistat se manifiestan también
en la mejoría de los valores de TA, insulinemia y LDLcolesterol, que se reducen mas allá de lo esperable por
la pérdida de peso (27-32). En la población diabética
también ha demostrado ser eficaz mejorando su control
de forma proporcional a la pérdida de peso (32).
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Los efectos adversos de orlistat son principalmente
de naturaleza gastrointestinal, se manifiestan al inicio
del tratamiento, suelen ser de carácter leve-moderado
y desaparecen con el uso prolongado. En orden de
frecuencia son: manchas oleosas procedentes del recto
(27%), flatulencia con descarga fecal (24%), urgencia
fecal (22%), heces grasas (20%), evacuación oleosa
(12%), aumento de defecación (11%) e incontinencia
fecal (8%). Todos ellos aumentan con el incremento
de la ingesta de grasa, motivo que puede favorecer el
cumplimiento dietético. Además puede disminuir la
absorción de vitaminas liposolubles, fundamentalmente la vitamina D, efecto que puede subsanarse con
la administración de suplementos vitamínicos 2h antes o
después de la toma de orlistat.
•
FÁRMACOS TERMOGÉNICOS
Las sustancias que contienen derivados de alcaloides de la ephedra (efedrina) y cafeína son los únicos
de los que tenemos datos de eficacia a partir de estudios controlados. La efedrina es un agente adrenérgico
con propiedades termogénicas y supresora del apetito.
En dosis altas aparecen efectos secundarios adrenérgicos por lo que se suele asociar a cafeína para potenciar
sus efectos sin aumentar su dosis. Disponemos de
varios estudios que han demostrado el aumento del
consumo de oxígeno con la administración conjunta
de efedrina y cafeína, siendo este efecto mayor que el
de cada uno de ellos por sí solo (33). Esta combinación
sufre una retroalimentación negativa mediada por
prostaglandinas, AMPc y adenosina, por este motivo
se asocian a fármacos que interfieren con estos mediadores (ácido acetil salicílico y metilxantinas). Esta
asociación ha demostrado ser eficaz en la pérdida de
peso en estudios de hasta un año de evolución aunque
la mayoría son a corto plazo (34). Recientemente se
ha estudiado su efecto en jóvenes demostrando su
eficacia y seguridad en esta población.
Las dosis administradas varían según los estudios, no
habiéndose realizado ninguno especial para encontrar
la mínima dosis efectiva. Se han descrito casos de complicaciones cardiovasculares o neurológicas como
hipertensión, arritmias, infartos, convulsiones y muerte
súbita con dosis altas (35) . Aunque estos efectos no
se han registrado en aquéllos que toman dosis menores.
En la actualidad no está establecida su indicación para
el tratamiento de la obesidad.
•
AGENTES SACIANTES
Fibra
La fibra engloba un conjunto de macromoléculas
de origen vegetal no digerible por el ser humano. Es
objeto de interés porque se le supone un efecto pro-
filáctico contra un grupo de enfermedades. Este efecto
estaría en relación con su capacidad de regulación del
tránsito gastrointestinal y de retraso en la absorción de
algunos nutrientes. Como además producen sensación
de distensión, de plenitud y de saciedad, se utilizan en
el tratamiento de la obesidad. Los preparados más
habituales son los derivados de la pectina, del glucomanano y de gomas naturales (goma guar) . Algunos
de los preparados comerciales más utilizados son
Fibra Guar®, Fibra Leo® y Metamucil®.
Se administran 15 minutos antes de las comidas
junto con cantidades pequeñas de alimentos sólidos
para cerrar el piloro y dar tiempo a que gelifiquen. Sus
efectos secundarios más frecuentes son flatulencia, naúsea y diarrea. En los ensayos realizados en
obesos no han demostrado eficacia ni en disminución
de la sensación de hambre ni en pérdida de peso.
•
PRODUCTOS DIETÉTICOS
En el mercado existen muchos productos, no reconocidos como fármacos, que propugnan ser efectivos
en el tratamiento de la obesidad. Allison y col (36)
han revisado los trabajos publicados sobre productos
naturales y suplementos dietéticos y han encontrado
que la mayoría están mal diseñados, carecen de randomización, de grupo control o de enmascaramiento.
Algunos han mostrado resultados prometedores pero
faltan estudios que aporten la suficiente evidencia sobre
su eficacia y seguridad.
Té verde y otros
Los derivados del té tienen propiedades termogénicas y promotoras de pérdida de peso similares a la
efedrina, de hecho se han utilizado en combinación.
Siempre se ha pensado que el té actuaba a través de su
contenido en cafeína pero sus efectos no se explican
únicamente por la presencia de ésta. El té actúa a través
de su contenido en polifenoles y xantinas. Los polifenoles, de ellos el más potente es el epigalocatecol,
son captados por el tejido adiposo donde inhiben la
catecol-o-metil-transferasa (enzima que degrada la
noradrenalina) e impiden la acción, de forma parcial,
de enzimas digestivos (amilasa y lipasas), disminuyendo la absorción de nutrientes (37). Las xantinas inhiben
la fosfodiesterasa, (aumentando el AMPc intracelular)
y activando así la lipólisis de los triglicéridos. Los
cuerpos cetónicos resultantes provocan saciedad. En
resumen, los efectos atribuibles al té son una reducción
de la absorción de nutrientes, una activación de la lipólisis con aumento de la termogénesis y una estimulación de la saciedad (37, 38). Estos efectos ya se han
demostrado en humanos aunque todavía no dispone-
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mos de ensayos clínicos que demuestren su eficacia
en programas de pérdida de peso (39).
En España los compuestos comercializados son
Exolise®: 375 mg, de extracto de Camellia Sinensis,
con un 25% de galato de epigalocatecol y un 5-10%
de cafeína y Tealine®: extracto de camelia thea link (té
verde) y orthosiphon stamineus (té de Java). No hay
ningún estudio bien diseñado que demuestre su efectividad. En caso de utilizarse, estaría indicado en sujetos con IMC menor de 30. Su posología es de 2 cápsulas en desayuno y comida para el Exolise® y 3 en
comida y cena para el Tealine®. La duración máxima
recomendada del tratamiento es de 3 meses.
Entre los efectos secundarios destacan palpitaciones,
insomnio, nerviosismo, trastornos gastrointestinales y
náusea, que suelen producirse al comienzo del tratamiento y que son de carácter leve moderado.
Chitosan
Es un biopolímero de tipo polisacárido, poli-n-acetilglucosamina, no digerible, derivado de la desacetilación alcalina del exodermo de crustáceos, que
forma agregados a nivel intestinal con ácidos grasos y
colesterol, disminuyendo su absorción y favoreciendo
su eliminación con las heces. Al llegar al ambiente
ácido del estómago, se solubiliza y atrapa las grasas
protegiéndolas de la acción enzimática. Además de
disminuir el aporte calórico, disminuyendo la absorción de lípidos, actúa a modo de fibra. Para aumentar
su eficacia, se le suelen añadir otras sustancias que
actúan de manera sinérgica con él, como son el ácido
ascórbico que, al disminuir su viscosidad y aumentar
su flexibilidad, reduce la posibilidad de dejar escapar
la grasa, fructooligosacáridos, oligoelementos y harina
de guar.
En España están comercializados el Bio Narval®,
en cuya composición están presentes el chitosan, el
ácido ascórbico y los fructooligosacáridos y el Somagril® en el que se sustituyen los fructooligosacáridos
por oligoelementos y harina de guar.
Existen algunos trabajos que pretenden demostrar
la eficacia y seguridad del chitosan en los programas
de perdida de peso. Son estudios de un mes de duración que consiguen perdidas aproximadas de 7 kilos y
mejoría de los parámetros lipídicos y de la tensión
arterial. Evidentemente son trabajos a muy corto plazo (39). Otros han demostrado efectos a pesar de no
acompañarse de dieta hipoenergética observando también aumento de las cifras de HDL, pero estos hallazgos no han podido ser reproducidos en otros trabajos
(41,42).
Al igual que en los derivados del té, y teniendo en
cuenta la ausencia de estudios concluyentes sobre su
eficacia, su indicación no está claramente establecida.
En caso de prescripción, las dosis recomendadas en
ambos, son dos comprimidos ingeridos diez minutos
antes de las comidas principales.
Entre los efectos secundarios del chitosan destacan
estreñimiento y náusea de forma transitoria. Ninguno
ha sido grave. Esta contraindicado en alérgicos a los
crustáceos.
Olestra
Es un poliéster de sacarosa con ácidos grasos de
cadena larga que no se absorbe y que se utiliza como
sustituto de las grasas. No está disponible en nuestro
país. Se emplean dosis de 30 g/día junto con una dieta
hipocalórica. Produce diarrea, flatulencia y heces
grasas. No debe utilizarse en niños ni embarazadas
por la deficiencia de lípidos que ocasiona.
•
FÁRMACOS EN PROCESO DE INVESTIGACIÓN
El aumento en el conocimiento de la regulación del
apetito, del control de la ingesta y del gasto energético,
favorece el desarrollo de nuevos fármacos. Entre ellos
destacan la leptina, hormona secretada por los adipocitos, cuyos niveles reflejan la cantidad de masa grasa
del organismo. Se ha demostrado que disminuye el
apetito y aumenta el gasto energético, a través de su
acción sobre el hipotálamo, inhibiendo sustancias
inductoras del apetito y activando otras anorexígenas.
En humanos se han encontrado casos de deficiencia
de leptina que han respondido a su administración con
pérdidas significativas de peso (43) pero la mayoría de
los obesos tienen niveles normales o incluso aumentados de leptina, indicando resistencia a esta hormona.
En este grupo de obesos se han descrito reducciones
de peso con dosis elevadas de leptina, de forma proporcional a la dosis administrada. Los estudios disponibles son todavía muy escasos y carecemos de datos
de seguridad y eficacia a largo plazo, así como de información sobre otros efectos adicionales.
Otros fármacos que actuarían inhibiendo el apetito
son los inhibidores del neuropéptido, que es uno de
los estimuladores más potentes de la ingestión de alimentos; los análogos de colecistoquinina e inhibidores de su degradación; la bromocriptina, agonista
dopaminérgico que produce disminución del apetito
por inhibición del hipotálamo lateral, con resultados
inciertos; la amilina y la enterostatina.
Los β3 adrenérgicos son sustancias termogénicas,
sin los efectos cardiovasculares de la efedrina, que
actúan sobre los receptores del tejido adiposo marrón.
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De los preparados estudiados, algunos no han demostrado efectividad y otros han producido una alta incidencia de temblor.
Las hormonas también han sido objeto de estudio,
entre ellas la hormona de crecimiento aunque los estudios realizados no ofrecen resultados definitivos y su
coste es muy elevado, descartándose su uso por ahora.
Los andrógenos han demostrado producir una pérdida
de grasa abdominal y un aumento de la sensibilidad a
la insulina. Estos efectos todavía no han sido confirmados.
CONCLUSIONES
En resumen, los únicos fármacos que han demostrado eficacia en el tratamiento de la obesidad han sido
la sibutramina y el orlistat, pero sus efectos son moderados y por ahora sólo disponemos de estudios de hasta
dos años de duración.
El tratamiento sólo debe iniciarse después de un
período variable (de 3 a 6 meses) de dieta hipocalórica
asociada a ejercicio y a intento de modificación conductual, en el que la pérdida de peso no haya alcanzado un mínimo de 0,5 kg semanales. La prescripción
del fármaco se hará en función de la patología acompañante del paciente y nunca en ausencia de dieta
hipocalórica asociada. Si la indicación está bien establecida evitamos efectos adversos indeseables. En relación con la sibutramina, la Sociedad Española para
el Estudio de la Obesidad (SEEDO), así como la
Agencia Española del Medicamento, han concluido
que su administración es segura cuando obedece a las
indicaciones descritas en el prospecto.
La respuesta al tratamiento farmacológico es muy
variable de un sujeto a otro y dificil de predecir. La
pérdida de peso atribuible a la medicación es menor
de un 5% y varía de un paciente a otro. Con pérdidas
menores de 2 kg en el primer mes se puede aumentar
la dosis, si el fármaco lo permite, o suspender el tratamiento. Nunca debe indicarse ningún fármaco a niños,
adolescentes, embarazadas, ni durante la lactancia al
no haberse realizado todavía ningún estudio que garantice su seguridad en estas poblaciones.
En relación con la combinación de diversos fármacos que permitan utilizar dosis menores con mayores
efectos sólo existen en la actualidad, series de casos,
estudios preliminares y un estudio de un año de duración, de tratamiento conjunto de orlistat y sibutramina,
en el que no se encontró intensificación de la pérdida
de peso (44). Por ahora no se puede recomendar el uso
combinado de este tipo de fármacos.
Finalmente no hay que olvidar que en ningún caso
puede recomendarse el empleo de píldoras «adelgazantes», que han alcanzado gran popularidad y son
manejadas por equipos no especializados. Estas píldoras contienen diversos tipos de fármacos (hormonas
tiroideas, benzodiazepinas, anfetamínicos, diuréticos,
laxantes y extractos de hipotálamo, hipófisis y páncreas)
que se preparan artesanalmente, habiendo producido
serias complicaciones endocrinológicas, cardiovasculares, electrolíticas y neuropsiquiátricas.
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