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INFORMACIÓN PARA PRESCRIBIR AMPLIA
Modiodal ®
Modafinilo
Tabletas
1.
DENOMINACIÓN DISTINTIVA
Modiodal ®
2. DENOMINACIÓN GENÉRICA
Modafinilo
3. FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN
Tabletas
Cada tableta contiene:
Modafinilo………………………..…
Excipiente cbp…………………….
200 mg
1 tableta
4. INDICACIONES TERAPÉUTICAS
MODIODAL es un neuroestimulante con propiedades nueroprotectoras, indicado para
el tratamiento de:
♦ Somnolencia diurna excesiva asociada con narcolepsia.
♦ Hipersomnia idiopática
♦ Síndrome de déficit de atención con trastorno de hiperactividad (DATH) (también
conocido como disfunción cerebral mínima, daño cerebral mínimo, disfunción
cerebral menor, síndrome hipercinético en niños o síndrome psíquico-órgánico en
niños).
♦ Síndrome de apneas obstructivas durante el sueño (SAOS).
♦ Otros trastornos relacionados con somnolencia diurna.
5. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
MODIODAL es un neuroestimulante promotor de la vigilia, además de que tiene un
efecto protector de las neuronas corticales de la degeneración inducida por el
glutamato.
MODIODAL (Modafinilo) no está químicamente relacionado con los estimulantes del
sistema nervioso central (CNS), tales como metilfenidato y anfetamina.
Farmacocinética
Absorción
Modafinilo es bien absorbido después de su administración oral. La vida media de
eliminación es entre 9 y 14 horas después de una dosis oral única de 200 ó 400 mg.
La concentración máxima de Modafinilo en plasma se presenta entre 1 y 4 horas.
Tanto Modafinilo, como uno de sus metabolitos farmacológicamente inactivo,
Modafinilo ácido, tienen una farmacocinética lineal en un intervalo de dosis de 50 –
400 mg. La biodisponibilidad oral de una tableta de 200 mg comparada con una
suspensión acuosa micronizada es cerca del 100%. Después de dosis múltiples de
200, 400 y 600 mg diarios de Modafinilo, se logró un aparente estado estacionario en
plasma después de 2 – 4 días de dosificación. Las concentraciones medias del nivel
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máximo y mínimo en plasma en estado estacionario después de dosis únicas orales
de 200 mg diarios son aproximadamente de 6 y 2 µg/ml, respectivamente. Los valores
respectivos después de una dosis oral única diaria de 400 mg son de
aproximadamente 11 y 3 µg/ml. La vida media de eliminación después de la última
dosis del régimen de dosis múltiples es de 13 a 18 horas. Aunque la inducción de
enzimas no se ha establecido definitivamente en estudios clínicos, sí se ha observado
en dosis más altas en estudios preclínicos. Se ha demostrado la farmacocinética
estereoespecífica de los enantiómeros de Modafinilo. El enantiómero d-Modafinilo es
eliminado más rápido (100 – 140 ml/min.) que el /-Modafinilo (35-50 ml/ in).
Distribución y Unión a Proteínas
Modafinilo se une moderadamente a proteínas del plasma (61-65%), esencialmente a
la albúmina.
Modafinilo no cambia las características de unión de warfarina, diazepam o propranolol
en concentraciones terapéuticas, sugiriendo esto poca o ninguna interacción con estos
tres fármacos, todo esto basado en la ausencia de desplazamiento de la unión a
proteínas con Modafinilo in vitro. La unión a proteína en plasma no está afectada por
Modafinilo ácido. Las concentraciones en plasma de Modafinilo y Modafinilo ácido,
después de la administración de 200 ó 400 mg de Modafinilo, no modifican la unión a
proteína de warfarina. El Modafinilo se distribuye ampliamente (aproximadamente 60l
ó 0.8 – 0.9 l/kg.) como está evidenciado por un volumen de distribución mayor que el
volumen total de agua en el cuerpo (0.6l/kg).
Metabolismo y Eliminación
Modafinilo es ampliamente metabolizado después de su dosificación oral, por
desaminación, oxidación e hidroxilación del anillo aromático y es excretado
principalmente por la orina en forma de metabolitos (por lo menos 60% de la dosis). La
depuración total de Modafinilo, después de la administración de una dosis única oral
es aproximadamente de 60 ml/min. Menos del 10% de la dosis es excretada por la
orina en forma original, con una eliminación renal de aproximadamente 3 ml/min.,
sugiriendo que el metabolismo hepático es la vía primaria para su eliminación. La
mayor parte de la dosis es excretada por la orina como Modafinilo ácido. El resto de la
dosis excretada en la orina aparece como productos de desdoblamiento de la cadena
lateral en el átomo de azufre, pequeñas cantidades de Modafinilo ácido anillohidroxilado y su glucurónido, y rastros de cantidades de Modafinilo sulfona y Modafinilo
ácido sulfona. Después de una dosis única de Modafinilo 14C en la cadena lateral,
administrada a 6 sujetos sanos, 80% y 1% de la dosis fue recuperada en orina y
heces, respectivamente, en un período de 11 días.
Farmacodinamia:
Los mecanismos precisos a través de los cuales Modafinilo estimula el estado de
vigilia son desconocidos. Sin embargo se presume que es un inhibidor de la actividad
de las neuronas GABA érgicas en forma dosis dependiente en la corteza cerebral y en
los núcleos acumbens, tanto en las áreas del cerebro relacionadas con el sueño, como
en el área preóptica medial e hipotalamo posterior. Su efecto es estimulante del SNC,
excitador del sistema de vigilia del tallo y corteza cerebral.
A diferencia de los estimulantes clásicos, Modafinilo tiene un perfil neuroquímico
diferente, con mínimos efectos sobre el sistema nervioso periférico, con bajo potencial
de abuso y no parece producir tolerancia.
En contraste con la anfetamina no es un anorexigénico y sólo produce un estereotipo
leve a dosis de 8 a 10 veces mayores que las requeridas para aumentar la vigilia o
actividad locomotora. La vigilia inducida por Modafinilo no está inhibida por el
antagonista del receptor de dopamina haloperidol. A diferencia de la anfetamina,
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Modafinilo aumenta la lucidez sin rebote durante el sueño con respecto al movimiento
no-rápido del ojo (NREM).
Los enantiómeros ópticos del Modafinilo tienen acciones farmacológicas similares a
las de Modafinilo.
Dos metabolitos importantes de Modafinilo, Modafinilo ácido y Modafinilo sulfona, no
parece que contribuyan a las propiedades que tiene Modafinilo para activar el CNS.
Efecto de Alimentos
Aunque los alimentos retrasan la absorción de Modafinilo, la cantidad absorbida y la
velocidad de eliminación no son diferentes en ayunas que con alimento.
Efectos Edad/Sexo
La farmacocinética de Modafinilo está mínimamente afectada por el sexo. El efecto de
la edad sobre la farmacocinética ha sido estudiado en sujetos masculinos jóvenes y
mayores. La velocidad de depuración de Modafinilo en sujetos masculinos disminuye
ligeramente (aproximadamente 10-20%) según incrementa la edad.
Enfermedad Renal
Los niveles en plasma de Modafinilo son similares entre voluntarios sanos y pacientes
con disfunción renal. En un estudio con pacientes con deterioro renal (depuración de
creatinina de 5-20 ml/min) se redujo la eliminación de Modafinilo ácido. Sólo 25% de la
dosis fue excretada por la orina en forma de Modafinilo ácido en pacientes con
disfunción renal. En contraste, 45% de la dosis de Modafinilo fue excretada como
Modafinilo ácido por la orina en los pacientes sanos.
Enfermedad Hepática
En un estudio de dosis múltiple (dos veces al día, 100 mg a las 8 a.m. y al mediodía)
durante 8 días, en pacientes con cirrosis hepática, los niveles en plasma y la vida
media de eliminación de los pacientes con daño hepático fueron el doble a los
encontrados en sujetos normales, sugiriendo esto que la mayor ruta de eliminación de
Modafinilo es a través del hígado.
Estudios clínicos
La eficacia de MODIODAL para reducir la excesiva somnolencia durante el día (EDS)
asociada con la narcolepsia, fue establecida en dos estudios multicéntricos,
controlados, contra placebo, en grupos paralelos, doble ciego con pacientes externos
que cumplían con el criterio para narcolepsia de la ICD-9 y la Asociación Americana de
Desórdenes del Sueño, que van de acuerdo con el criterio de la Asociación Americana
de Psiquiatría DSM-IV.
Ambos estudios demostraron una mejoría en medidas objetivas y subjetivas de
somnolencia diurna, comparando dosis fijas de 200 mg y 400 mg diarios de
MODIODAL con placebo. Los pacientes que fueron tratados con cualquiera de las
dosis de MODIODAL presentaron una mayor reducción en EDS, medida por el
aumento estadísticamente significativo de la capacidad de permanecer despiertos en
la prueba de mantenimiento de desvelo (MWT) (P<0.001) y una gran mejoría en la
enfermedad, como se ha evaluado en estudios doble ciego por médicos
independientes empleando la escala Clínica Global de Impresión de Cambio (CGI-C).
El porcentaje de los pacientes que mostraron una mejoría en el CGI-C en los dos
estudios clínicos, placebo controlados de Cephalon (Modafinilo) en los Estados Unidos
se muestran en la siguiente tabla:
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Porcentaje de Pacientes que presentaron mejoría al término
MODIODAL
Placebo
200 mg*
400 mg*
Estudio 1
37%
64%
72%
Estudio 2
38%
58%
60%
* Diferencia estadísticamente significativa con relación al placebo para ambos estudios
(estudios 1: p<0.001; estudio 2 p<0.01)
Se notaron mejorías estadísticamente similares relacionadas con el tratamiento en
otras medidas de daños en narcolepsia, incluyendo una disminución en la propensión
a quedarse dormido en la prueba múltiple de dormido latente (MSLT) (p<0.001), y una
disminución estadísticamente significativa en el nivel de somnolencia diurna en la
escala de somnolencia Epworth (ESS) (P<0.001).
La importancia clínica de estos efectos estuvo basada en el mejoramiento en
pacientes que reportan su calidad de vida, siendo ésta medida por el inventario de
Calidad de Vida en la narcolepsia (QOLIN). Los pacientes también mostraron una
mejoría en el desempeño de tareas durante la vigilia, como se indica por la
disminución en errores en el desempeño psicomotor. El sueño nocturno, medido por
polisomnografía nocturna, no se vio afectado por el uso de MODIODAL.
La eficacia en el uso a largo plazo de Modafinilo (mayor a 9 semanas) no ha sido
evaluada sistemáticamente en estudios placebo controlados. El médico que elija
prescribir MODIODAL tabletas por un tiempo prolongado deberá reevaluar
periódicamente la utilidad a largo plazo para cada paciente de manera individual.
6. CONTRAINDICACIONES
MODIODAL está contraindicado en pacientes que se sabe tienen hipersensibilidad al
Modafinilo.
7. PRECAUCIONES GENERALES
* Sistema Cardiovascular:
Se recomienda que MODIODAL tabletas no sea usado en pacientes que tengan una
historia de hipertrofia del ventrículo izquierdo o cambios isquémicos en el ECG,
dolores en el pecho, arritmias u otras manifestaciones clínicamente importantes de
prolapso de la válvula mitral.
No se ha evaluado o utilizado lo suficiente al Modafinilo en pacientes con una historia
reciente de infarto al miocardio o angina inestable y dichos pacientes deben ser
tratados con especial cuidado.
*Hipertensión
No se ha evaluado sistemáticamente a Modafinilo en pacientes con hipertensión. El
monitoreo periódico de pacientes hipertensos es apropiado.
* Sistema Nervioso Central:
Aunque no se ha establecido una relación clara causal, se recomienda que no se
utilice MODIODAL en pacientes con historia de psicosis.
* Interferencia con el desempeño Cognitivo o Motriz
No se ha demostrado que Modafinilo produzca deterioro funcional, pero cualquier
medicamento que afecte el SNC puede alterar el juicio, pensamiento o capacidades
motrices. Se debe prevenir a los pacientes sobre la operación de automóviles u otras
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maquinarias peligrosas, hasta que estén razonablemente seguros de que la terapia
con MODIODAL no les afectará negativamente en el desempeño de dichas
actividades.
*Hematología:
Se les debe indicar a los pacientes que reporten cualquier malestar febril a sus
médicos.
*Uso en pacientes con enfermedades concomitantes
En pacientes con cirrosis hepática, los niveles en plasma de Modafinilo se
incrementaron dos veces.
En pacientes con falla renal crónica, la depuración del metabolito farmacológicamente
inactivo, Modafinilo ácido, disminuyó aproximadamente a la mitad.
*Pacientes que utilizan anticonceptivos
La efectividad de anticonceptivos orales de dosis baja puede ser reducida al usarse
concomitantemente con MODIODAL, aún un mes después de interrumpida la terapia.
Se recomienda a las pacientes tratadas con MODIODAL usar anticonceptivos orales
de alta dosis u otros métodos de anticoncepción.
*Medicación Concomitante
Se debe indicar a los pacientes que informen a su médico si están tomando, o si
planean tomar, cualquier prescripción o medicamento de libre acceso debido al
potencial de interacción entre MODIODAL y otros medicamentos.
*Alcohol
Se debe informar a los pacientes que no ha sido estudiado el uso de Modafinilo en
combinación con el alcohol. Se debe indicar a los pacientes que es prudente evitar el
alcohol mientras estén tomando MODIODAL.
*Reacciones Alérgicas
Se debe indicar a los pacientes que notifiquen a su médico si desarrollan algún
salpullido, urticaria, o un fenómeno alérgico relacionado.
Uso Pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia en individuos menores de 5 años de edad.
Uso Geriátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia en individuos mayores de 65 años de
edad. La experiencia en una cantidad limitada de pacientes mayores de 65 años de
edad en estudios clínicos Fase 1, 2 y 3 realizados en Estados Unidos mostró una
incidencia comparable de efectos adversos con otros grupos de edades.
8. RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO
Y
LA
LACTANCIA
*Embarazo
En la clasificación de la FDA el producto está en la Categoría B. Se carece de estudios
clínicos adecuados en mujeres embarazadas. Además, estudios combinados
teratológicos/neonatales en la rata, incluyendo evaluaciones del comportamiento, han
revelado que no hay evidencia de efectos en el neonato. No se han conducido
estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que no
siempre se puede predecir la respuesta humana sobre la base de estudios de
reproducción animal, MODIODAL debería ser usado durante el embarazo solamente
en casos especiales.
Se debe aconsejar a las pacientes que notifiquen a sus médicos si se embarazan o
intentan hacerlo durante la terapia. Las pacientes deben ser prevenidas con respecto
al aumento del riesgo de embarazarse al usar anticonceptivos orales de dosis baja con
MODIODAL tabletas y durante un mes después de haber terminado la terapia.
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Trabajo de Parto y Alumbramiento
El efecto de Modafinilo en el trabajo de parto y alumbramiento en humanos no ha sido
investigado sistemáticamente.
Madres en fase de Lactación
No se sabe si Modafinilo o sus metabolitos se excretan en la leche humana.
Se debe aconsejar a las pacientes que notifiquen a su médico si están alimentando al
bebé del seno materno.
Debido a que muchos medicamentos se excretan por la leche humana, se debe tener
precaución al administrar MODIODAL a mujeres en lactación.
9. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
Reacciones adversas
Asociación con la Interrupción del Tratamiento
La seguridad de Modafinilo ha sido evaluada en más de 2300 individuos, de los cuales
más de 900 con narcolepsia o narcolepsia/hipersomnia recibieron por lo menos una
dosis de Modafinilo.
En estudios clínicos controlados se ha encontrado que Modafinilo es generalmente
bien tolerado.
La mayoría de los efectos adversos fueron de leves a moderados en cuanto a
severidad.
En estudios clínicos Fase 3 efectuados en los Estados Unidos, el 5% de 369 pacientes
que recibieron MODIODAL interrumpieron el tratamiento debido a un efecto adverso.
Las razones más frecuentes (1%) para la interrupción en una proporción más alta para
pacientes tratados con MODIODAL que para los tratados con placebo fue cefalea
(1%), náusea (1%), depresión (1%) y nerviosismo (1%). En estudios clínicos
controlados realizados en el extranjero, en pacientes con narcolepsia, el 2% de los
pacientes estudiados interrumpieron la terapia debido a efectos adversos.
Las razones más frecuentes ( > 1%) para la interrupción, en proporción más alta para
pacientes tratados con MODIODAL que para los tratados con placebo, fueron cefalea
(1%), dolor (1%), paro cardíaco (1%), palpitaciones (1%), anorexia (1%) y náusea
(1%).
Incidencia en Estudios Controlados
* Efectos Adversos Comúnmente Observados
Cefalea, náusea, diarrea, boca seca, anorexia, rinitis, faringitis, nerviosismo y mareos
fueron los efectos adversos más comúnmente observados asociados con el uso de
MODIODAL (incidencia del 5% o más) en comparación con placebo en estudios
clínicos Fase 3 realizados en los Estados Unidos.
La cefalea fue el efecto adverso más comúnmente observado asociado con el uso de
Modafinilo (incidencia del 5% ó más) en comparación con placebo en estudios clínicos
controlados.
*Incidencia de la presentación de efectos adversos en pacientes tratados con
Modafinilo:
La siguiente tabla muestra los efectos adversos que se presentaron en pacientes con
narcolepsia en una proporción del 1% ó más, que fueron más frecuentes en pacientes
tratados con Modafinilo que en los tratados con placebo, en estudios clínicos
controlados contra placebo Fase 3.
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Incidencia de efectos adversos en estudios clínicos controlados contra placebo con
MODIODAL (200 y 400 mg diarios) en Estados Unidos por 9 semanas
Sistemas del Cuerpo
Efecto
Cuerpo total
Cefalea
Dolor torácico
Dolor de Cuello
Escalofríos
Rigidez de cuello
Fiebre/Escalofríos
Náusea
Diarrea
Boca seca
Anorexia
Función hepática anormal2
Vómito
Ulcera bucal
Gingivitis
Sed
Rinitis
Faringitis
Desórdenes pulmonares
Disnea
Asma
Epistaxis
Nerviosismo
Mareo
Depresión
Ansiedad
Cataplejía
Insomnio
Parestesia
Discinesia
Hipertonía
Confusión
Amnesia
Inestabilidad emocional
Ataxia
Temblor
Hipotensión
Hipertensión
Vasodilatación
Arritmia
Síncope
Eosinofilia
Ambliopía
Visión anormal
Hiperglucemia
Albuminuria
Desórdenes Articulaciones
Herpes simple
Resequedad de la piel
Orina anormal
Retención de orina
Eyaculación anormal3
Digestivo
Sistema Respiratorio
Sistema Nervioso
Cardiovascular
Hemático/Linfático
Sentidos Especiales
Metabólico
Nutricional
Músculo-esquelético
Piel
Apéndices de la piel
Urogenital
Modafinilo
(n = 369)
50%
2%
2%
2%
1%
1%
13%
8%
5%
5%
3%
2%
1%
1%
1%
11%
6%
4%
2%
1%
1%
8%
5%
4%
4%
3%
3%
3%
2%
2%
1%
1%
1%
1%
1%
2%
2%
1%
1%
1%
2%
2%
2%
1%
1%
1%
1%
1%
1%
1%
1%
Placebo
(n = 185)
40%
1%
1%
0%
0%
0%
4%
4%
1%
1%
2%
1%
0
0
0
8%
3%
2%
1%
0
0
6%
4%
3%
1%
2%
1%
1%
0
0
0
0
0
0
0
1%
0
0
0
0
0
1%
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1 Se incluyen los eventos reportados por lo menos en el 1% de los pacientes tratados con MODIODAL y
que fueron más frecuentes que los del grupo tratado con placebo; la incidencia es la redondeada al %
más cercano. En la tabla se representa un episodio de un evento durante el período de estudio. La
terminología del efecto adverso está codificada usando el Diccionario estándar COSTART modificado.
Eventos para los que la incidencia de MODIODAL fue de por lo menos 1%, pero igual o menor que el
placebo no se enlista en la tabla. Estos eventos incluyeron los siguientes: infecciones, dolor de espalda,
dolor, hipotermia, dolor abdominal, síndrome de resfriado, reacción alérgica, fiebre, astenia, herida por
accidente, edema general, taquicardia, palpitaciones, migraña, extrasístole ventricular, bradicardia,
dispepsia, desórdenes dentales, constipación, flatulencia, aumento del apetito, gastroenteritis, desórdenes
GI, equimosis, anemia, leucocitosis, edema periférico, aumento de peso, aumento de SGOT, mialgia,
artritis, artralgia, somnolencia, pensamiento anormal, calambres en las piernas, desórdenes del sueño,
alucinaciones, hipercinesia, disminución de la libido, aumento de tos, sinusitis, bronquitis, neumonía,
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salpullido, sudor, prurito, desórdenes de la piel, psoriasis, otalgias, dolor ocular, desórdenes del oído,
3
alteraciones del gusto, dismenorrea , infecciones del tracto urinario, piuria, hematuria, cistitis y
3
alteraciones menstruales .
2
3
Elevación de enzimas hepáticas. Incidencia ajustada al sexo. *Eventos Adversos Dependientes de la
Dosis.
En estudios clínicos Fase 3 realizados en Estados Unidos, la cefalea fue el efecto
adverso más frecuente (diferencia de ≥5%) a la dosis de 400 mg/día de MODIODAL
que en la dosis de 200 mg/día de MODIODAL y placebo.
*Cambios en signos vitales
No hubo efectos o patrones de cambio consistentes en los parámetros de signos
vitales para los pacientes que recibieron Modafinilo en los estudios clínicos Fase 3
efectuados en Estados Unidos.
*Cambios de peso
No hubo cambios clínicamente significativos en el peso corporal (=7%) en pacientes
tratados con Modafinilo comparado con los pacientes tratados con placebo.
10. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO
Medicamentos para el CNS
*Metilfenidato En un estudio de MODIODAL (200 mg) y metilfenidato, no se observaron alteraciones
clínicas importantes en el perfil farmacocinético de ninguno de los dos fármacos.
*Clomipramina –
En un estudio de MODIODAL (200 mg) y clomipramina (CMI), no se observaron
alteraciones clínicas importantes en el perfil farmacocinético de los medicamentos. Sin
embargo, ha sido reportado un incidente con un paciente tratado con MODIODAL en el
que se incrementaron los niveles de CMI y demetilclomipramina (DCMI).
*Triazolam –
En un estudio con Modafinilo (200 mg) y Triazolam, no se observaron alteraciones
clínicamente importantes en el perfil de seguridad de los fármacos.
Inhibidores de la Monoamino Oxidasa (IMAO).
No se han realizado estudios de interacción con IMAO’s; se debe tener cuidado
cuando se administren concomitantemente con Modafinilo.
*Otros Medicamentos para el SNC:
El uso de Modafinilo en combinación con otros medicamentos para el SNC no ha sido
sistemáticamente evaluado. Se recomienda cuidado si se requiere la administración
concomitante de MODIODAL y otros medicamentos.
Medicamentos Cardiovasculares
El uso de Modafinilo en combinación con otros medicamentos que afecten el sistema
cardiovascular no ha sido sistemáticamente evaluado. Se recomienda cuidado si se
requiere la administración concomitante de ellos y de MODIODAL.
Interacciones Potenciales con Fármacos que Inhiben o son Metabolizados por
Isoenzimas, Citocromo P-450 y otras Enzimas Hepáticas
*Efectos de Modafinilo sobre el metabolismo de otros compuestos.
Resultados de estudios in vitro usando microsomas hepáticos han señalado que
Modafinilo tiene poca o ninguna capacidad para inhibir irreversiblemente las isoformas
mayores del citocromo P450 (CYP) en el hígado humano. Se observó inhibición
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reversible sólo para CYP2C19. Por lo tanto, Modafinilo puede incrementar la
exposición a fármacos que son significativamente eliminados por medio del
metabolismo por CYP2C19 (ej.: diazepam, S-mefenitoina, propranolol). La evaluación
de las interacciones de fármacos basados en sistemas in-vitro no necesariamente
reflejan aquellos vistos in vivo, pero los resultados de dichas evaluaciones son para
ayudar en la valoración de los riesgos asociados con el uso de medicamentos
concomitantes.
El metabolismo de agentes tricíclicos, (ej., CMI, desipramina, carbamazepina) ocurren
parcialmente vía CYP2D6. Sin embargo, en individuos deficientes en CYP2D6 (es
decir, que son metabolizadores pobres de debrisoquina; 7-10% de la población
caucásica), la inhibición de una vía metabólica secundaria (vía CYP2C19) puede
causar una elevación de los niveles de los derivados tricíclicos. Los médicos deben
estar conscientes de que la reducción de la dosis de los agentes tricíclicos puede
potencialmente necesitarse en este pequeño subgrupo de pacientes.
La capacidad del Modafinilo de inducir actividades hepáticas CYP fue evaluada in vitro
usando cultivos primarios de hepatocitos humanos. Modafinilo pareció producir un
ligero incremento en ciertas actividades CYP; sin embargo, los incrementos fueron
obtenidos usualmente sólo con las concentraciones más altas (1mM), que es mucho
mas alto que los niveles terapéuticos esperados.
Además, los incrementos fueron modestos comparados con los producidos por los
inductores de referencia (es decir, 3-metilcolantreno, fenobarbital, rifampicina y ácido
clofíbrico).
El efecto inductivo de Modafinilo in vivo fue investigado en voluntarios sanos, usando
el metabolismo de la antipirina como un marcador general de las actividades CYP. La
vida media de la antipirina pareció disminuir ligeramente (con relación al placebo) en 2
de los 4 niveles de dosis de Modafinilo de > 400 mg/día, sugiriendo esto que había
ocurrido un bajo nivel de inducción de uno o más isozomas CYP, pero cuyo significado
estadístico era marginal. La inducción, si está presente, ocurrió sólo en una pequeña
parte y no incrementó al aumentar la dosis por arriba de 400 mg/día.
Recientemente se recibió un reporte clínico describiendo la disminución de los niveles
de ciclosporina A (CsA) en un paciente después del inicio de la terapia concomitante
con Modafinilo.
Este resultado sería consistente con la inducción de CYP3A4, que es responsable
principalmente de la eliminación metabólica de CsA, pero la inducción de CYP3A4, por
Modafinilo en humanos no ha sido confirmada. Sin embargo, la efectividad de los
substratos CYP3A4, incluyendo anticonceptivos alternativos o concomitantes pueden
disminuir durante la terapia concomitante con MODIODAL. Por lo tanto la eficacia de
anticonceptivos esteroidales de baja dosis, incluyendo anticonceptivos depositados o
implantados, podría ser reducida, necesitando medios de anticoncepción alternativos o
concomitantes.
*Efectos de otros compuestos sobre el metabolismo de Modafinilo
El metabolito de Modafinilo presente en mayor cantidad en humanos es el Modafinilo
ácido, que se forma a través de una vía no mediada por citocromo P450. Sin embargo,
la(s)enzima(s) responsable(s) de la formación de este producto de hidrólisis no se
conocen.
Los resultados de estudios in vitro usando microsomas de hígado humano han
indicado que la formación de Modafinilo sulfona está principalmente catalizada por
CYP3A4. Por lo mismo, los inhibidores de CYP3A4 pueden reducir la formación de
Modafinilo sulfona, y por ello incrementar potencialmente los niveles de Modafinilo. Por
el contrario, inductores de CYP3A4 (ej., carbamazepina, fenitoina, fenobarbital,
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rifampicina) pudieran incrementar la formación de sulfona, disminuyendo los niveles de
Modafinilo.
Las enzimas CYP responsables de las otras vías del metabolismo de Modafinilo no
han sido identificadas.
11. ALTERACIONES
EN
LOS
RESULTADOS
DE
PRUEBAS
DE
LABORATORIO
Se monitorearon parámetros de química clínica, hematología y urianálisis en estudios
Fase 1,2 y 3 realizados en los Estados Unidos. Se encontró en estos estudios que los
niveles promedio en plasma de gamma-glutamil transferasa (GGT) eran más altos
después de la administración de Modafinilo, pero no con placebo. Sin embargo, pocos
individuos (1%), tuvieron elevación de la GGT por arriba de su valor normal. El cambio
a valores de la GGT más altos, aunque no significativamente anormales clínicamente
de la población tratada con Modafinilo, pareció incrementarse durante el transcurso de
los estudios clínicos Fase 3 de 9 semanas. No hubo diferencias aparentes en
fosfatasa alcalina, aminotransferasa alanina, aminotransferasa aspartato, proteína
total, albúmina y bilirrubina total.
A pesar de que hubo más conteos de eosinófilos anormales después de la
administración de Modafinilo que con placebo en estudios Fase 1 y 2 en Estados
Unidos, la diferencia no parece ser clínicamente significativa. Los cambios observados
fueron de normal a normal alto.
*Cambios en ECG
No se encontraron anormalidades en el patrón del ECG que surgieran por el
tratamiento en estudios Fase 1,2 y 3 efectuados en Estados Unidos después de la
administración de Modafinilo.
12. PRECAUCIONES
EN
RELACION
CON
EFECTOS
DE
CARCINOGENESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE
LA FERTILIDAD
*Carcinogénesis
Fueron tratados roedores (ratón: 78 semanas; rata: 104 semanas) crónicamente con
Modafinilo administrado por vía oral, junto con el alimento. En ninguna de estas
especies, dosis de hasta 60 mg/día (aproximadamente 10 veces la dosis máxima
terapéutica recomendada de 300 mg/día [5.5 mg/kg/día basado en un individuo de 70
kg]) no produjo evidencia de que tuviera efecto carcinogénico, bajo las condiciones de
los estudios. En ratones, 60 mg/kg/día de Modafinilo fue asociado con incremento del
peso del hígado y evidencia microscópica de hipertrofia hepatocelular en ambos
sexos. Estos cambios hepáticos, junto con el perfil farmacocinético de Modafinilo en
ratones, indican un fenómeno de autoinducción. En ratas, la misma dosis produjo un
incremento en el perfil de mortalidad en los machos (evidente a partir de la semana 97
en adelante) que fue asociado con el incremento de la incidencia de nefropatías
progresivas crónicas de ocurrencia normal; esta nefropatía espontánea se ve
comúnmente en ratas envejecidas en el laboratorio.
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*Mutagénesis
Pruebas in vitro de Modafinilo en bacterias (S. typhimurium, E. coli), linfocitos humanos
linfomas de ratón (células L5178Y), y fibroblastos de pulmón de hámsters chinos
(células V79), con y sin la presencia de activación metabólica, y pruebas in vivo en
hámsters chinos (200 y 1000 mg/kg/día, por vía oral, durante dos días; 339 a 1260
mg/kg/día por un día para evaluar el potencial de anormalidades cromosómicas), no
revelaron hallazgos que sugirieran mutagenicidad.
*Estudios teratogénicos:
Se han realizado estudios teratológicos en ratas y conejos con dosis de
aproximadamente 35 veces (ratas) o 20 veces (conejos) la dosis humana
recomendada de 400 mg/día (5.5 mg/kg/día basado en un individuo de 70 kg) y no han
revelado evidencia de daño al feto debido a Modafinilo.
*Infertilidad
Los resultados de un estudio en el que se administró Modafinilo oralmente en dosis de
20 a 100 mg/kg/día a ratas Sprague-Dawley machos y hembras, indicaron que no hay
efecto en los índices de fertilidad o reproducción.
13. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN
Las dosis recomendadas tanto para Narcolepsia como para Síndrome de déficit de
atención son:
Población de Pacientes
Niño ( 5 - 16 años)
Dosis Inicial
(mg/día)
5.5 mg/kg/día
Adulto (17-65 años)
200
Geriátrico (>65 años)
100
Con enfermedad hepática
100
Ajuste de Dosis
Si no hay respuesta en 1 a 3 semanas,
la dosis diaria puede aumentarse a
máximo 400 mg/día.
Si no hay respuesta en 1 a 3 semanas,
la dosis diaria puede aumentarse a
máximo 400 mg/día.
Si no hay respuesta en 1 a 3 semanas,
la dosis diaria puede aumentarse (100
mg) hasta un máximo de 400 mg/día.
Los mismos ajustes de dosis que para
adulto. Dosis máxima diaria 400 mg/día.
*Mantenimiento/Seguimiento/Ampliación del Tratamiento.
La narcolepsia es una condición crónica que requiere terapia a largo plazo para
síntomas de excesiva somnolencia diurna. Ha sido estudiada la seguridad de
Modafinilo en dosis que van de 200 a 400 mg para uso a largo plazo. (350 pacientes
durante 6 meses; 134 pacientes por un año) en dos estudios clínicos abiertos en
Estados Unidos. La información del tratamiento a largo plazo no reveló patrones de
eventos adversos (EA) diferentes a aquellos observados con tratamiento a corto plazo.
La frecuencia de EA’s disminuyó al paso del tiempo y no se observó ninguna
dependencia de la dosis.
En estudios en el extranjero, algunos pacientes han recibido Modafinilo en dosis de
mantenimiento de 100 a 300 mg/día, hasta por 10 años. (al menos 91 sujetos
recibieron Modafinilo por más de un año y 37 lo recibieron por más de 3 años).
Cambio de un tratamiento a otro debido a somnolencia diurna, excesiva.
Un estudio de Modafinilo de Fase 1 en combinación con metilfenidato, un tratamiento
común para somnolencia excesiva diurna, no muestra problemas de farmacocinética o
seguridad. Sin embargo, como con la mayoría de los tratamientos, se recomienda que
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se permitan de 3-5 vidas medias para eliminar fármacos con indicaciones similares ya
sea antes de, o después de la administración de Modafinilo.
14. MANIFESTACIONES Y MANEJO DE SOBREDOSIFICACIÓN O
INGESTA ACCIDENTAL
Ausencia de abuso y dependencia del medicamento
Clasificación como sustancia no controlada
Modafinilo no es una sustancia controlada y en los Estados Unidos la FDA lo clasifica
así.
Ausencia de dependencia
En un estudio Fase 2, cruzado, controlado contra placebo, en Estados Unidos, fue
evaluado el abuso potencial de MODIODAL y metilfenidato en sujetos con un historial
de abuso de polifármacia, entre los que se incluía cocaína. Se encontró que
MODIODAL carece de los efectos subjetivos, euforizantes de las anfetaminas
prototipo. En relación con el metilfenidato, Modafinilo parece ser un fármaco selectivo
promotor de vigilia. Esta selectividad fue apoyada por una menor inhibición de ingesta
calórica y la disminución de la facilitación del índice del pulso ortostático, que no se
incrementa comparado con el metilfenidato. Estas observaciones indican que es
menos probable el abuso del Modafinilo comparado con estimulantes con potencial de
abuso conocido (ej., cocaína, anfetamina).
En un estudio aleatorio, doble ciego, cruzado, 16 jóvenes adultos sanos recibieron una
dosis única, ya fuera de 300 mg de Modafinilo, 15 mg de anfetamina, 300 mg de
cafeína o placebo. La respuesta de los sujetos fue evaluada por el centro de
Investigación de Adicciones, a través de pruebas tales como Perfil de los Estados de
Animo, Escalas Visuales Análogas y un cuestionario sobre el sueño. Los efectos
subjetivos inducidos por 15 mg de anfetamina difirieron marcadamente de los de
Modafinilo. No hubo diferencia significativa entre Modafinilo y el placebo. En un estudio
abierto con 19 pacientes con dependencia psicológica a los opiáceos en proceso de
desintoxicación, se evaluó el efecto estimulante del Modafinilo y su habilidad para
substituir a los opiáceos durante la abstinencia. Se administró Modafinilo en una dosis
de 200 mg/día durante 28 días. Los sujetos no pidieron suplementos de fármacos,
incrementar espontáneamente su dosificación, intentar romper ó inyectar las tabletas.
Modafinilo no condujo a un comportamiento de búsqueda de fármaco en esta
población en riesgo.
*Retiro de medicamento
Los efectos del retiro de Modafinilo fueron monitoreados después de 9 semanas de
uso en un estudio clínico, controlado Fase 3 en Estados Unidos, y después de 7 y 21
días de dosificación en dos estudios no controlados en el extranjero. No se observaron
síntomas específicos por el retiro hasta los 14 días de observación en cualquiera de
los estudios. En un estudio en el extranjero, 7 de los 8 pacientes que recibieron 1000
mg/día experimentaron somnolencia durante el retiro.
Sobredosificación
*Experiencia en Humanos
Fueron registradas un total de 151 dosis de 1000 mg/d (2.5 veces la máxima dosis
diaria recomendada de 400 mg) o más, que incluyen dosis más altas en estudios
clínicos para 32 individuos. Dosis de 4500 mg y 4000 mg fueron tomadas
intencionalmente por dos pacientes participantes en estudios sobre depresión
realizados en el extranjero. En ambos casos, los efectos adversos observados fueron
limitados, esperados, y no ponían en riesgo la vida, y los pacientes se recuperaron
totalmente al día siguiente. Los efectos adversos incluían excitación o agitación,
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insomnio y una ligera o moderada elevación de los parámetros hemodinámicos. En
ninguno de estos casos ni en otras instancias de dosis de más de 1000 mg/d,
incluyendo experiencias de hasta 21 días consecutivos de dosis de 1200 mg/d, fueron
observados efectos inesperados u otra toxicidad en órganos específicos. Otros efectos
de altas dosis observados en estudios clínicos son ansiedad, irritabilidad, agresividad,
confusión, nerviosismo, temblor, palpitaciones y desórdenes del sueño, nausea,
diarrea y disminución del tiempo de protrombina.
*Manejo de la Sobredosis
Como a la fecha no se ha identificado un antídoto específico para los efectos tóxicos
de sobredosis de Modafinilo, dichas sobredosis se deben manejar principalmente con
cuidados, incluyendo monitoreo cardiovascular. Si no hay contraindicaciones, se debe
considerar inducir el vómito. No hay datos que sugieran que el uso de diálisis o
acidificación o alcalinización urinaria mejore la eliminación del fármaco. El médico
debe considerar el ponerse en contacto con un centro de control de envenenamiento
para el tratamiento de cualquier sobredosis.
15. PRESENTACIÓNES
Caja con 7, 14, 28 y 30 tabletas de 200 mg.
16. RECOMENDACIONES SOBRE EL ALMACENAMIENTO
Consérvese a no más de 25° C y en lugar seco.
17. LEYENDAS DE PROTECCIÓN
Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños
Literatura exclusiva para médicos
Reporte
las
sospechas
de
reacción
adversa
farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y mexico@lundbeck.com
al
correo:
18. NOMBRE Y DOMICILIO DEL LABORATORIO
Hecho en Canadá por:
Patheon, Inc.
Toronto Region Operations
Mississauga,
L5N 7K9, Canadá
Bajo licencia de:
Cephalon, Inc.
41 Moores Road
Frazer, Pennsylvania 19355,
E.U.A.
Acondicionado por:
Patheon Pharmaceuticals Inc.
2110 E Galbraith Rd
Cincinnati, Ohio (OH) 45237, E.U.A.
Para:
H. Lundbeck A/S
Ottiliavej 9, DK-2500
Valby,
35800,
Copenhagen,
Dinamarca
Importado y Distribuido por:
Lundbeck México S.A. de C.V.
Av. Gustavo Baz No. 109-113 Puerta 26
Col. San Pedro Barrientos, C.P. 54010,
Tlalnepantla, México
Representante Legal:
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