INFORME SEOM DE EVALUACIÓN DE FÁRMACOS

INFORME SEOM DE EVALUACIÓN DE OLAPARIB (LYNPARZA™)
PARA EL TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO DE LA RECAÍDA PLATINO
SENSIBLE DEL CÁNCER DE OVARIO, TROMPA DE FALOPIO O PRIMARIO
PERITONEAL ASOCIADO A MUTACIÓN DE BRCA
Enero de 2015
1. RESUMEN
Olaparib (Lynparza™) ha sido recientemente aprobado por la E.M.A. y F.D.A. para
el tratamiento de la recaída del cáncer de ovario asociada a una mutación de
BRCA. La aprobación de la E.M.A. se restringe a la terapia de mantenimiento de la
recaída platino sensible tras obtención de una respuesta a una quimioterapia con
platino, mientras que la F.D.A. especifica que Olaparib puede administrarse en
monoterapia en enfermas que hayan recibido tres o más líneas de quimioterapia
previas.
Los cánceres de ovario, trompa de Falopio o primario peritoneal son tres
localizaciones tumorales que se engloban dentro de una misma entidad por su
idéntico comportamiento clínico y biológico, a la que con frecuencia nos referimos
exclusivamente como cáncer de ovario. El cáncer de ovario es el tumor
ginecológico que ocasiona una mayor mortalidad, debido a que en el 70% de los
casos la enfermedad se diagnostica en una fase avanzada. Aunque se considera
un tumor quimiosensible, la mayoría de las pacientes con enfermedad avanzada
tratadas con cirugía y quimioterapia sufrirá una recaída, y de éstas,
aproximadamente un 70% tendrá una recaída con un intervalo libre de platino
(intervalo desde el fin de la quimioterapia con platino inicial hasta la recaída)
superior a 6 meses, lo que se denomina, recaída platino-sensible. Esta situación
se considera incurable para la práctica totalidad de las enfermas, y actualmente el
tratamiento suele consistir en una quimioterapia que incluya platino, aunque en
ciertos casos pueden contemplarse otras opciones. Cuando se alcanza una
respuesta (parcial o completa) la quimioterapia habitualmente se suspende tras un
número de ciclos (en torno a 6), quedando la enferma en observación, sin
tratamiento, hasta que se produzca la siguiente progresión tumoral. La mediana de
supervivencia de las pacientes con una recaída platino-sensible oscila entre 2 y 3
años.
Según el estudio Atlas, el cáncer de ovario se asocia a una mutación germinal de
BRCA en un 14% de los casos, y en un 6% adicional se detecta una mutación
1
somática (en el tumor). Por ello, en principio no más del 20% de las pacientes con
una recaída de cáncer de ovario serían susceptibles de ser tratadas con Olaparib.
La indicación de Olaparib aprobada por la E.M.A. se fundamenta en los resultados
del Estudio 19, ensayo fase II randomizado que comparaba el tratamiento de
mantenimiento con Olaparib frente a placebo tras la obtención de una respuesta a
una quimioterapia con platino en pacientes con recaída platino-sensible de un
cáncer de ovario. Los resultados del estudio observados en el total de la población
mostraron un incremento de la supervivencia libre de progresión (SLP) a favor de
Olaparib [HR 0.35 (IC95% 0.25-0.49, p<0.001), mediana de 8.4 vs 4.8 meses]. Un
análisis posterior realizado en las pacientes que tenían una mutación (germinal o
somática) de BRCA mostró que en esta población el aumento de SLP de Olaparib
frente a placebo era más significativo y clínicamente mucho más relevante [HR
0.18 (IC95%: 0.1-0.31), p<0.0001, mediana 11.2 meses vs 4.3 meses]. En este
estudio no se observó impacto estadísticamente significativo en la supervivencia
global (SG), aunque habrá que esperar a un seguimiento más prolongado para su
adecuada evaluación. El fármaco fue bien tolerado, con una baja incidencia de
eventos adversos grado 3-4.
Otro ensayo fase II, el Estudio 41, fue realizado también en recaída platinosensible, randomizándose a la administración de Olaparib desde el inicio de la
quimioterapia y manteniéndose tras el fin de ésta hasta progresión, frente a
quimioterapia sin Olaparib. De nuevo, la administración de Olaparib mostró un
aumento significativo de la SLP [HR 0.51 (IC95%: 0.34-0.77), p=0.0012], con
medianas de 12.2 meses versus 9.6 meses, y una vez más el beneficio fue más
relevante en las pacientes con mutación en BRCA [HR 0.21 (IC95%: 0.08–0·55),
p=0.0015].
Otro estudio recientemente publicado, el Estudio 42 (fase II de un solo brazo en el
que se administraba Olaparib a pacientes con diversos tumores asociados a
mutación en BRCA), mostró una tasa de respuestas del 31% y una tasa de
estabilización > de 8 semanas del 40% en la cohorte de pacientes con cáncer de
ovario platino-resistente politratadas. La mediana de duración de las respuestas
fue superior a 7 meses. Sin embargo, en el Estudio 12 (fase II randomizado entre
dos dosis de Olaparib y doxorrubicina liposomal pegilada en recaída platinoresistente y mutación de BRCA) no se habían observado diferencias
estadísticamente significativas en el objetivo primario (SLP).
Ante la relevancia clínica de estos resultados, y a pesar de que los ensayos
clínicos publicados hasta la fecha son fases II, la E.M.A. y la F.D.A han aprobado
Olaparib para la recaída del cáncer de ovario, en las indicaciones previamente
descritas, a la espera de que los ensayos fase III actualmente en marcha
(Estudios Solo-2 y Solo-3) confirmen definitivamente la eficacia en esta población.
2
2. TÍTULO:
Olaparib como tratamiento de mantenimiento tras respuesta a quimioterapia
basada en platino en la recaída platino-sensible del cáncer de ovario, trompa de
Falopio o primario peritoneal asociado a mutación en BRCA.
3. AUTOR Y FECHA DE EVALUACIÓN:
Sociedad Española de Oncología Médica. Enero 2015 2014
4. CONTENIDO:
4.1. Identificación y descripción del fármaco
4.1.1. Nombre genérico
Olaparib
4.1.2. Nombre comercial
Lynparza™
4.1.3. Estructura química
4.1.4. Indicación clínica evaluada
Olaparib en monoterapia para el tratamiento de mantenimiento de pacientes
adultas con cáncer de ovario epitelial seroso de alto grado, trompa de Falopio, o
3
peritoneal primario, con mutación BRCA (germinal y/o somática), sensible a
platino, en recaída, que están en respuesta (completa o parcial) a quimioterapia
basada en platino.
4.1.5. Laboratorio
AstraZeneca Farmacéutica Spain S.A.
4.1.6. Grupo terapéutico y código ATC
Agente antineoplásico. Pendiente de subgrupo terapéutico y asignación de código
ATC.
4.1.7. Vía de administración
Oral
4.1.8. Tipo de dispensación
Hospitalaria
4.1.9. Presentaciones y precios
Cápsulas de 50 mg. Aún no tiene precio.
4.2. Área de acción farmacológica
4.2.1. Mecanismo de acción
Olaparib pertenece a una nueva familia de fármacos antineoplásicos que actúan
mediante la inhibición de la enzima poliADPribosa polimerasa (PARP). Esta
enzima interviene en la reparación de roturas de cadena única (SSB) del ADN, por
lo que su inhibición impedirá la reparación del daño del ADN realizado por la
quimioterapia y, por tanto, facilitará la muerte de la célula tumoral. Esta acción es
especialmente importante en las células que tienen un déficit de recombinación
homóloga (DRH) (otro sistema de reparación de roturas de ADN, en este caso de
doble cadena), hallazgo que está presente en los tumores que se desarrollan en
los portadores de mutaciones en los genes BRCA. Por tanto, los tumores con
4
mutaciones en BRCA son especialmente sensibles a los inhibidores de PARP
(1,2).
4.2.2. Indicaciones clínicas aprobadas por Agencias Reguladoras y fecha de
aprobación.
Olaparib ha sido aprobado por la E.M.A. el 18-12-2014 para el tratamiento de
mantenimiento de pacientes adultas con cáncer de ovario epitelial seroso de alto
grado, trompa de Falopio, o peritoneal primario, con mutación BRCA (germinal y/o
somática), sensible a platino, en recaída, que están en respuesta (completa o
parcial) a quimioterapia basada en platino (3).
Olaparib ha sido aprobado por la F.D.A., mediante procedimiento acelerado, el 1912-2014 para el tratamiento en monoterapia de pacientes con mutación germinal
de BRCA deletérea (o sospechosa de ser deletérea) y cáncer de ovario avanzado
que han sido tratadas con tres o más líneas previas de quimioterapia. La
aprobación de Olaparib por la FDA ha sido simultánea a la aprobación del test
diagnóstico de determinación de mutaciones en BRCA (4).
4.2.3. Posología, forma de preparación y forma de administración
La dosis inicialmente aprobada es 400 mg, en cápsulas de 50 mg (8 cápsulas)
cada 12 horas, por vía oral, de manera continua. El fármaco Olaparib está
suspendido en el excipiente semisólido lauroil macrogol-32 glicérido (LMG) dentro
de una cápsula blanca, opaca, e hipromelosa. Las cápsulas de 50 mg han sido
utilizadas en los ensayos fase I y en los primeros ensayos fase II (3).
No precisa premedicación.
4.2.4. Farmacocinética
4.2.4.1. Absorción
Después de una dosis única por vía oral Olaparib se absorbe rápidamente (Tmax
típicamente 1-3 horas).
La administración de Olaparib junto con alimentos ralentiza e incrementa (en
aproximadamente un 20%) la absorción del mismo. Por tanto, se recomienda que
los pacientes tomen Olaparib al menos una hora después de la comida y
abstenerse de comer durante las 2 horas siguientes (5,6).
4.2.4.2. Distribución
5
A una dosis de 400 mg, el volumen de distribución fue de 167 L. No hay evidencia
de que se produzca una acumulación importante tras la administración múltiple. El
fármaco inalterado representa aproximadamente el 70% del material que circula
en el plasma, el resto son metabolitos.
La exposición al fármaco con las diferentes dosis es muy variable en cada
paciente, aumentando proporcionalmente hasta la dosis de 100 mg dos veces al
día, pero menos proporcionalmente a partir de entonces (5,6).
4.2.4.3. Metabolismo
In vitro, el metabolismo de Olaparib se produce predominantemente por oxidación,
a través de CYP3A. Datos provisionales muestran que Olaparib incrementó la
media de Cmax y AUC en 1,5 y 3 veces, respectivamente, cuando se administró
conjuntamente con itraconazol; mientras que disminuyó la media de Cmax y AUC
aproximadamente un 60% y el 80%, respectivamente, cuando se administraba
conjuntamente con rifampicina. Se recomienda que los pacientes que requieren
tratamiento con inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 no sean tratados
con Olaparib (5,6).
Los metabolitos de Olaparib representan el 30% de los derivados del fármaco
circulantes en plasma, y su actividad farmacológica se desconoce.
4.2.4.4. Eliminación
El aclaramiento fue de 8,64 L/h, y la vida media de eliminación fue de 11,9 horas.
Se elimina principalmente a través de heces y orina, sobre todo en forma de
metabolitos (5,6).
Los estudios clínicos han incluido pocos pacientes con alteración en la función
hepática o renal. Hasta que haya disponible datos al respecto no se recomienda la
utilización de olaparib en pacientes con insuficiencia renal o hepática moderada o
severa.
4.3. Evaluación de la eficacia
Los cánceres de ovario, trompa de Falopio o primario peritoneal son tres
localizaciones tumorales que se engloban dentro de una misma entidad por su
idéntico comportamiento clínico y biológico, a la que con frecuencia nos referimos
exclusivamente como cáncer de ovario. En España se diagnostican
aproximadamente 3.300 casos de cáncer de ovario cada año. Es el tumor
ginecológico que ocasiona una mayor mortalidad, debido a que en el 70% de los
casos la enfermedad se diagnostica en una fase avanzada. Inicialmente, la
6
mayoría de estas pacientes serán tratadas con una cirugía citorreductora y una
quimioterapia con carboplatino y paclitaxel, a lo que podrá asociarse bevacizumab
en aquellas con enfermedad residual tras la cirugía.
Aunque se considera un tumor quimiosensible, la mayoría de las pacientes con
enfermedad avanzada sufrirá una recaída, y, de éstas, aproximadamente un 70%
tendrá una recaída con un intervalo libre de platino (intervalo desde el fin de la
quimioterapia con platino inicial hasta la recaída) superior a 6 meses, lo que se
denomina, recaída platino-sensible. Esta situación se considera incurable para la
práctica totalidad de las enfermas, por lo que el objetivo de las nuevas terapias
debe ser prolongar tanto la SLP como la SG, y mejorar o mantener la calidad de
vida. Actualmente el tratamiento de la recaída platino-sensible suele consistir en
una quimioterapia que incluya platino, que en ciertos casos puede ir precedida de
una cirugía de rescate o pueden contemplarse otras opciones. Cuando se alcanza
una respuesta (parcial o completa) la quimioterapia habitualmente se suspende
tras un número de ciclos (en torno a 6), quedando la enferma en observación, sin
tratamiento, hasta que se produzca la siguiente progresión tumoral. La mediana de
supervivencia de las pacientes con una recaída platino-sensible oscila entre 2 y 3
años.
Según el estudio Atlas, el cáncer de ovario se asocia a una mutación germinal de
BRCA en un 14% de los casos, y en un 6% adicional se detecta una mutación
somática (en el tumor) (7). Por ello, en principio no más del 20% de las pacientes
con una recaída de cáncer de ovario serían susceptibles de ser tratadas con
Olaparib.
4.3.1. Ensayos clínicos disponibles e informes de las agencias evaluadoras
- Estudio 19 (Ledermann et al) (8):
Es el principal estudio en el que se ha basado la aprobación de Olaparib por parte
de la EMA.
Se trata de un ensayo clínico en fase II randomizado, doble ciego, controlado con
placebo y multicéntrico, para evaluar el tratamiento de mantenimiento con Olaparib
en pacientes con recaída platino-sensible del cáncer seroso de alto grado de
ovario que habían respondido a la última quimioterapia basada en platino.
Se incluyeron 265 pacientes con una recaída platino-sensible de un carcinoma
seroso de alto grado (2 o 3) de ovario, trompa de Falopio o peritoneal primario con
alto grado. Fueron aleatorizados a tratamiento con Olaparib, a una dosis de 400
mg por vía oral dos veces al día (n=136) o placebo en la misma pauta (n=129).
El objetivo primario fue la SLP (tiempo desde la aleatorización hasta progresión de
la enfermedad de acuerdo con la versión RECIST 1.0 o muerte por cualquier
7
causa). Los objetivos secundarios y los principales criterios de inclusión se
resumen en la Tabla 1.
Tabla 1. Resumen del diseño del estudio: Estudio 19
Referencia: Ledermann et al. N Engl J Med 2012 (7)
Resumen del ensayo:
Tipo de ensayo clínico: fase II randomizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo
Nº de pacientes: 265
Fármaco (s) en investigación y fármaco(s) control: olaparib vs placebo
Duración del tratamiento: mantenimiento hasta progresión
- Objetivos:
- objetivo principal: Supervivencia libre de progresión (SLP)
- objetivos secundarios:
- Tiempo hasta la progresión (TTP, según RECIST o CA-125).
- Tasa de respuestas (ORR, respuestas completas + respuestas parciales).
- Tasa de control de la enfermedad (DCR, respuestas completas + respuestas parciales + estabilización de la
enfermedad + no evidencia de enfermedad durante al menos 23 semanas).
- Porcentaje de cambio en el tamaño de la lesión diana desde el inicio a las semanas 12 y 24.
- Supervivencia global.
- Evaluación de toxicidad, mediante criterios de CTCAE, versión 3.0.
- Evaluación de calidad de vida y síntomas relacionados con la enfermedad
- Principales criterios de inclusión y de exclusión:
- Carcinoma seroso de alto grado (2 o 3) de ovario, trompa Falopio o primario peritoneal
- Recaída platino sensible (intervalo libre de platino > 6 meses)
- Al menos dos líneas de platino previas
- Respuesta a la última línea de platino, radiológica según RECIST 1.0, o bioquímica (CA 125) según criterios
GCIG.
- CA 125 normal o descartar incremento en una 2ª determinación si estuviera por encima de lo normal.
- No era necesario conocer status de BRCA, pero se diseñó un análisis exploratorio pre-especificado de eficacia
en función de un análisis de BRCA de los casos en los que no era conocido
- Estudio 42 (Kaufman et al) (9):
Los resultados del Estudio 19 fueron insuficientes para la aprobación por parte de
la FDA, y ésta se produjo tras aportarse los datos de eficacia y seguridad del
Estudio 42.
Se trata de un estudio fase II de un solo brazo realizado en pacientes con diversos
tumores ascociados a mutaciones en BRCA, en el que se utilizó Olaparib a dosis
de 400 mg dos veces al día.
298 pacientes con enfermedad medible o evaluable fueron incluidas, de las cuales
197 tenían un cáncer de ovario. Éstas debían tener una recaída platino resistente
(o no ser subsidiarias a recibir tratamiento con platino), y haber recibido un mínimo
de 3 líneas de quimioterapia previas.
8
El objetivo primario fue la tasa de respuestas. Los objetivos secundarios fueron:
tasa objetiva de respuestas (incluyendo sólo los pacientes con enfermedad
medible), duración de la respuesta, SLP, seguridad y tolerabilidad.
Otros ensayos clínicos
- Fase I (Fong et al): fue realizado en pacientes con diversos tumores asociados
a mutación en BRCA (o historia familiar sugestiva de dicha mutación). El 35% eran
carcinomas de ovario. Se realizó una cohorte de expansión sólo en portadores de
mutación en BRCA (5).
- Fase II (Audeh et al): realizado en pacientes con cáncer de ovario y mutación
en BRCA (10).
- Fase II (Gelmon et al): realizado en pacientes con cáncer de mama y cáncer de
ovario, con dos cohortes: una con mutación en BRCA y otra no (11).
- Estudio 12 (Kaye et al): fase II randomizado en pacientes con recaída de
cáncer de ovario e intervalo libre de platino entre 0 y 12 meses, asociado a
mutación en BRCA. Se compararon dos dosis diferentes de olaparib (200 mg y
400 mg dos veces al día) y doxorrubicina liposomal pegilada (DLP) (12).
- Estudio 41 (Oza et al): fase II randomizado en pacientes con recaída platinosensible de carcinoma seroso de alto grado de ovario. Se comparaba la
combinación de quimioterapia carboplatino-paclitaxel con o sin olaparib durante la
misma y como mantenimiento hasta la progresión (13).
En este informe se analizarán los resultados de los ensayos randomizados (el
Estudio 19 de forma detallada, y los estudios 41 y 12 de manera resumida), así
como los resultados del Estudio 42.
Recientemente han sido publicados los informes de evaluación de la EMA (3) y de
la FDA (4).
4.3.2. Resultados de ensayos clínicos
- Estudio 19: fase II randomizado, olaparib vs placebo, como mantenimiento tras
respuesta a quimioterapia en la recaída platino sensible del carcinoma seroso
de alto grado (Ledermann et al, N Engl J Med 2012) (8)
Las características basales de las pacientes fueron similares en ambos grupos de
tratamiento. La mediana de edad fue de 58 y 59 años en los grupos de Olaparib y
placebo, respectivamente. El 81% y 73% de las pacientes en los grupos de
Olaparib y placebo, tenían un ECOG 0 al inicio del estudio. El 39% de pacientes
9
del grupo de Olaparib y el 42% del grupo de placebo habían tenido un intervalo
libre de platino de 6 a 12 meses, mientras en el resto fue superior a 12 meses. El
42% y el 49%, respectivamente, presentaban una respuesta completa a la
quimioterapia al inicio del estudio.
En la Tabla 2 se resume el status de BRCA de las pacientes al inicio del estudio.
Tabla 2. Status de BRCA al inicio del Estudio 19
En el corte de datos que se realizó en junio de 2010, realizado tras 153 eventos
(57.7% de las pacientes), se observó que el estudio alcanzaba su objetivo
principal, de manera que el mantenimiento con Olaparib aumentaba la SLP
comparado con placebo: HR 0.35 (IC95% 0.25-0.49, p<0.001), mediana de 8.4 vs
4.8 meses (ver Figura 1).
Figura 1. Supervivencia libre de progresión en el global de pacientes del Estudio 19.
10
En el primer corte de datos el 50% de las pacientes del brazo de Olaparib
continuaban recibiendo el tratamiento, frente a solo el 16% de las pacientes con
placebo. El tiempo a la progresión (TTP) también fue favorable a olaparib, y había
una tendencia a una mayor tasa de respuestas en las pacientes que tenían
enfermedad medible (sólo el 40% de las incluidas), como puede observarse en la
Tabla 3. No se observaron diferencias en la SG, si bien los datos no estaban
maduros para su evaluación (sólo un 38% de eventos).
Tabla 3. Resultados de eficacia del estudio: Estudio 19
Referencia: Ledermann et al. N Engl J Med 2012 (8)
Variable
Variable principal
Supervivencia
progresión
Fármaco/Régimen
en investigación
OLAPARIB
(Mediana superv.)
Fármaco/Régimen
control
PLACEBO
(Mediana superv.)
p
HR
P<0.001
libre
de
8.4 meses
4.8 meses
Variables secundarias
Tiempo a la progresión
8.3 meses
3.7 meses
P<0.001
HR=0.35
IC95%= 0.250.47
Supervivencia global
29.7 meses
29.9 meses
n.s.
--
12%
4%
0.12
Tasa respuestas (evaluada sólo en
el 40% de pacientes, que tenía
enfermedad medible)
HR=0.35
IC95%= 0.250.49
La tasa de control de la enfermedad (DCR) fue del 53% y del 25% en los grupos
de Olaparib y placebo, respectivamente. Hubo un menor porcentaje de crecimiento
tumoral a las 12 y a las 24 semanas en el grupo de olaparib (+2.5% y 0% versus
+29% y +33.5%).
El beneficio de Olaparib se observó en todos los subgrupos, independientemente
del status de BRCA, edad, raza, respuesta a la quimioterapia previa (completa o
parcial) e intervalo libre de platino (6-12 y > 12 meses), como se muestra en la
Figura 2.
11
Figura 2. Primer análisis de subgrupos del Estudio 19 (8).
Se realizó evaluación de la calidad de vida mediante los cuestionarios Functional
Assessment of Cancer Therapy (FACT)-Ovarian, el FACT-National
Comprehensive Cancer Network Ovarian Symptom Index y el Trial Outcome Index.
No se observaron diferencias significativas entre el grupo de Olaparib y el grupo
de placebo.
- Estudio 19: Análisis de eficacia en función del status de BRCA (Ledermann et al.
Lancet Oncol 2014) (14)
Recientemente ha sido publicado un análisis de eficacia pre-planificado del
Estudio 19, tras realizarse una determinación retrospectiva del status de BRCA,
tanto germinal (en sangre) como somática (en el tumor) en todas las pacientes.
Las pacientes con mutaciones en BRCA, tanto germinales como somáticas, se
incluyeron en el grupo BRCA-mutado. Las pacientes con mutación no reportada o
con variantes de significado desconocido fueron incluidas en el grupo BRCA-wild
type.
El status de BRCA se pudo conocer en el 96% de las pacientes incluidas en el
estudio. En el 51% de las mismas se identificó una mutación deletérea en BRCA
(germinal y/o somática), en el 56% de las incluidas en el brazo de Olaparib y en el
50% de las incluidas en el brazo de placebo.
12
En las pacientes con BRCA-mutado Olaparib aumentó la SLP de manera
estadísticamente significativa y clínicamente muy relevante frente a placebo: HR
0.18 (IC95%: 0.1-0.31), p<0.0001, mediana 11.2 meses vs 4.3 meses.
En las pacientes con BRCA-wild type olaparib también incrementó la SLP, aunque
con una menor relevancia clínica (ver Figura 3 y Tabla 4).
En ambos casos no hubo diferencias en la SG, análisis que se realizó con un 58%
de eventos (52% en la población BRCA-mutado).
Figura 3. Supervivencia libre de progresión en función del status de BRCA. Estudio
19 (14)
Tabla 4. Resultados de eficacia: Estudio 19. Análisis por subgrupos
Referencia: Ledermann et al. Lancet Oncol 2014 (14)
Variable
Olaparib (Mediana
superv.)
Placebo (Mediana
superv.)
p
HR
BRCA mutado
Supervivencia libre de progresión
11.2 meses
4.3 meses
P<0.00001
HR=0.18
IC95%=0.11-0.31
BRCA mutado
Supervivencia global
34.9 meses
31.9 meses
P=0.192
HR=0.73
IC95%=0.45-1.17
BRCA wild type
Supervivencia libre de progresión
5.6 meses
5.5. meses
P=0.007
HR=0.53
IC95%=0.33-0.84
BRCA wild type
Supervivencia global
24.5 meses
26.2 meses
P=0.96
HR=0.99
13
- Estudio 41: fase II randomizado, carboplatino-paclitaxel +/- olaparib durante la
quimioterapia y como mantenimiento posterior, en la recaída platino sensible del
carcinoma seroso de alto grado (Oza et al. Lancet Oncol 2014) (13)
En este estudio recientemente publicado se incluyeron 162 pacientes con recaída
platino sensible de un carcinoma seroso, que debían tener enfermedad medible y
un máximo de 3 líneas de quimioterapia previas. El status de BRCA fue conocido
en 107 pacientes, de las que el 38% tenía una mutación deletérea.
Fueron randomizadas 1:1 a recibir 4-6 ciclos de quimioterapia con carboplatinopaclitaxel con o sin Olaparib concomitante y como mantenimiento posterior hasta
progresión tumoral. El brazo control no recibió placebo. Olaparib fue administrado
a dosis de 200 mg dos veces al día durante la quimioterapia y 400 mg dos veces
al día durante la fase de mantenimiento.
El objetivo principal fue la SLP, el estudio no estaba potenciado para obtener
diferencias en SG.
El estudio fue positivo, observándose en el brazo de Olaparib un aumento
significativo de la SLP: HR 0.51 (IC95%: 0.34-0.77), p=0.0012, con medianas de
12.2 meses versus 9.6 meses. El beneficio fue nuevamente más relevante en las
pacientes con mutación en BRCA: HR 0.21 (IC95%: 0.08–0·55), p=0.0015.
En las curvas de Kaplan-Meier puede observarse cómo éstas empiezan a
separarse aproximadamente a partir de los 6 meses, es decir, al final la
quimioterapia y cuando comienza el mantenimiento con Olaparib (Figura 4).
O/P/C
P/C
47:81 (58.0)
12.2
55:81 (67.9)
9.6
1.0
Events: Total patients (%)
Median (months)
0.9
Proportion of patients
progression free
0.8
HR=0.51
95% CI (0.34, 0.77)
P=0.0012
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
Olaparib + P + C (AUC4)
P + C (AUC6)
0.1
0
0
Number of
patients at risk
O/P/C
81
P/C
81
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
3
2
0
1
0
0
Time from randomization (months)
80
68
76
65
71
57
55
40
37
18
34
15
20
8
Figura 4. Supervivencia libre de progresión del Estudio 41.
14
- Estudio 12: fase II randomizado, olaparib versus doxorrubicina liposomal
pegilada (DLP), en la recaída del carcinoma de ovario asociado a mutación en
BRCA y con intervalo libre de platino inferior a 12 meses (Kaye et al. J Clin Oncol
2012) (12)
En este estudio fueron incluidas 97 pacientes con mutación confirmada en BRCA1
o BRCA2 y con una recaída de un carcinoma de ovario, trompa de Falopio o
primario peritoneal que se hubiera producido en los 12 meses siguientes a la
última quimioterapia con platino.
Fueron randomizadas 1:1:1 a Olaparib 200 mg dos veces al día (n=32), Olaparib
400 mg dos veces al día (n=32), o DLP 50 mg/m2 cada 28 días (n=33). El objetivo
principal fue la SLP.
Las características de las pacientes estaban equilibradas entre los tres brazos del
estudio. Más de la mitad de las pacientes había recibido 3 o más líneas previas de
quimioterapia.
No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la SLP entre los
tres brazos (mediana de 6.5 meses con Olaparib 200 mg, 8.8 meses con Olaparib
400 mg, y 7.1 meses con DLP), ni en la tasa de respuestas RECIST (25%, 31% y
18%, respectivamente). Sin embargo, cuando la respuesta por CA 125 (utilizando
los criterios del Gynecologic Cancer Intergroup) fue mayor en el brazo de Olaparib
400 mg (56%) que en los otros dos (34% con olaparib 200 mg y 33% con DLP),
HR 3.26 (IC95% 1.15-9.76), p=0.025. Estos datos deben ser interpretados con
precaución al ser objetivos secundarios y no haberse realizado una corrección
para análisis múltiples. No hubo diferencias en la SG.
- Estudio 42: fase II, un solo brazo, olaparib en la recaída de diversos tumores
asociados a mutación en BRCA (Kaufman et al. J Clin Oncol 2015) (9)
La tasa de respuestas global, en el total de enfermos, fue del 26.2%. En las
pacientes con recaída del cáncer de ovario fue del 31.1% (60 of 193; IC 95%:
24.6-38.1). Además otro 40% (IC 95%: 33.4-47.7) de las pacientes con cáncer de
ovario tuvo una estabilización superior a 8 semanas. La mediana de duración de la
respuesta fue de 225 días. No hubo diferencias en la tasa de respuestas entre
pacientes con mutación en BRCA1 versus BRCA2.
15
4.3.3. Evaluación de la validez de los ensayos y utilidad práctica de los
resultados
Olaparib, como tratamiento de mantenimiento tras finalizar la quimioterapia de la
recaída platino-sensible en pacientes con mutación en BRCA, ha mostrado un
beneficio estadísticamente significativo y clínicamente muy relevante,
incrementándose la SLP en un ensayo clínico fase II randomizado (Estudio 19),
que ha sido corroborado en otro ensayo fase II randomizado (Estudio 41). De
momento, no se ha observado impacto en la SG, aunque los resultados de estos
estudios no están aún maduros y habrá que esperar a un tener un seguimiento
más prolongado, aunque, por otro lado, el tamaño muestral del subanálisis de la
población con mutación en BRCA del Estudio 19 parece demasiado pequeño para
mostrar diferencias significativas en SG.
El estudio 42 es un ensayo clínico fase II de un solo brazo. La validez de un
ensayo de este tipo por sí sólo es reducida, pero dado que el número de pacientes
con recaída de cáncer de ovario fue importante, y mostró una tasa de respuestas
significativas y de larga duración en un grupo de enfermas politratadas, aporta
más evidencia acerca de la eficacia de Olaparib en pacientes con cáncer de ovario
y mutación en BRCA.
A pesar de existir aún datos de ensayos fase III, estos resultados han supuesto
una aprobación acelerada del fármaco por la EMA y FDA a la espera de que sean
confirmados en ensayos fase III actualmente en marcha. La aprobación de la EMA
está condicionada a que los resultados en el Estudio Solo-2 sean positivos, y la de
la FDA a que tanto los resultados del Estudio Solo-2 como del Estudio Solo-3 sean
positivos.
El estudio Solo-2 es un ensayo fase III, que recientemente ha finalizado su
reclutamiento, realizado en pacientes con mutación en BRCA y recaída platinosensible que están en respuesta a una quimioterapia con platino, con una
randomización 2:1 entre Olaparib y placebo, como tratamiento de mantenimiento
hasta progresión, con el objetivo primario de demostrar un incremento en SLP. El
estudio Solo-3 es otro ensayo fase III, pendiente de iniciarse, que se llevará a
cabo en pacientes con mutación en BRCA y recaída platino-sensible, que hayan
recibido al menos dos líneas de platino previas, con una randomización 2:1 entre
Olaparib y una quimioterapia elegida por el investigador, con el objetivo primario
de demostrar un incremento en SLP.
La utilización de Olaparib como terapia de mantenimiento, tras conseguir una
respuesta parcial o completa a la quimioterapia administrada en la recaída platinosensible, mejorará sustancialmente la supervivencia libre de progresión de las
enfermas con cáncer de ovario, trompa de Falopio o primario peritoneal, asociado
a mutación en BRCA. Los ensayos actualmente en marcha permitirán confirmar
los resultados como terapia de mantenimiento, evaluar un posible beneficio en
16
supervivencia global, e investigar la posible superioridad de Olaparib frente a las
terapias actualmente disponibles en enfermas politratadas con recaída platinosensible. Su aceptable perfil de toxicidad permite la realización de un tratamiento
de mantenimiento prolongado, lo que podría suponer un beneficio clínico muy
importante para las pacientes con este subtipo de cáncer.
Hasta la fecha estas pacientes no tenían ninguna alternativa terapéutica una vez
finalizada la quimioterapia de la recaída, y permanecían en seguimiento periódico
hasta la detección de una nueva progresión tumoral.
4.3.4. Revisiones sistemáticas publicadas y sus conclusiones
No se han realizado meta-análisis ni revisiones sistemáticas sobre olaparib hasta
la fecha.
4.3.5. Guías de Práctica clínica y evaluación de otras fuentes secundarias
Debido a la reciente aprobación del fármaco, aún no se incluyen recomendaciones
al respecto en las guías de práctica clínica.
4.4. Características comparadas con otros medicamentos en la misma
indicación
.
En cáncer de ovario no existen medicamentos aprobados como tratamiento de
mantenimiento tras quimioterapia en la recaída platino-sensible, ni tratamientos
aprobados para pacientes que han recibido un mínimo de tres líneas previas.
Bevacizumab ha sido recientemente aprobado en la recaída platino sensible del
cáncer de ovario, pero para ser utilizado junto con la quimioterapia y
manteniéndolo hasta progresión, no exclusivamente como mantenimiento. Por
este motivo, los resultados de SLP y SG no son comparables a los de Olaparib, ya
que los del estudio de bevacizumab se analizan desde el inicio de la quimioterapia
de la recaída.
4.5. Aplicabilidad y relevancia clínica
4.5.1. Posicionamiento según guías reguladoras internacionales
El posicionamiento de Olaparib en las dos principales agencias reguladoras
internacionales (EMA y FDA) es diferente.
17
En la EMA ha sido aprobado como tratamiento de mantenimiento de la recaída
platino-sensible del cáncer de ovario, trompa de Falopio o peritoneal primario,
asociado a mutación en BRCA (germinal o somática), que se encuentre en
respuesta parcial o completa tras concluir la quimioterapia basada en platino,
especificándose que el tumor debe ser un carcinoma seroso (subtipo histológico
que supone la gran mayoría de los asociados a mutación en BRCA).
En la indicación de la FDA, sin embargo, no se especifica que tenga que ser
tratamiento de mantenimiento, aunque sí que las pacientes hayan recibido al
menos tres líneas previas de quimioterapia (con la indicación de la EMA bastarían
dos: la inicial y la de la recaída). No limita a ningún subtipo histológico, pero sólo
incluye las mutaciones germinales de BRCA, que son las que actualmente se
determinan en la mayoría de hospitales. La aprobación de Olaparib por la FDA ha
sido simultánea a la aprobación del test diagnóstico de determinación de
mutaciones en BRCA.
4.5.2. Categorización
Olaparib es un agente antineoplásico, que pertenece a un nuevo grupo
terapéutico: inhibidores de la enzima PARP.
Está indicado por la EMA como tratamiento de mantenimiento de la recaída del
cáncer de ovario epitelial seroso de alto grado, trompa de Falopio, o peritoneal
primario, limitado a las siguientes condiciones:
- Recaída platino-sensible, es decir, que se haya producido con un intervalo
libre de platino superior a 6 meses.
- Respuesta parcial o completa tras el reciente tratamiento con platino.
- Existencia de mutación BRCA (germinal y/o somática).
4.5.3. Innovación
Olaparib supone un gran avance innovador, ya que representa el primer fármaco
de un nuevo grupo terapéutico, los inhibidores de la enzima PARP. Estos
fármacos, como ya se ha explicado, actúan impidiendo uno de los mecanismos de
reparación del ADN, y son especialmente eficaces en tumores que tienen alterada
otra vía de reparación del ADN (la recombinación homóloga: DRH). El DRH ocurre
en los pacientes portadores de mutaciones en BRCA, pero actualmente se
conocen otras mutaciones o alteraciones moleculares que también ocasionan el
DRH, lo que justifica que estos fármacos puedan ser útiles en algunos pacientes
que no tienen mutación en BRCA.
Hasta la fecha, estos fármacos se han investigado principalmente en el cáncer de
ovario y cáncer de mama, que son los tumores más frecuentemente asociados al
18
síndrome hereditario de mama y ovario, pero también se han comenzado a
publicar estudios en otros tumores (próstata, páncreas, sarcoma de Ewing, etc).
4.5.4. Presencia o no de biomarcador asociado
Olaparib tiene biomarcadores claramente definidos: la presencia de una mutación
en los genes BRCA1 o BRCA2. Actualmente, en la mayoría de los hospitales sólo
se realiza la determinación de mutaciones de BRCA en línea germinal (en sangre
periférica), pero según los resultados del Estudio 19 y la indicación aprobada por
la EMA, también podría utilizarse Olaparib en pacientes en los que se haya
identificado una mutación somática de BRCA (en el tumor).
Aunque el Estudio 19 muestra que el fármaco podría ser útil en pacientes con
cáncer de ovario BRCA-wild type, de momento se ha decidido desarrollar el
fármaco sólo en pacientes con BRCA-mutado, en las que el beneficio es mucho
más relevante desde el punto de vista clínico. De hecho, el estudio confirmatorio
Solo-2 y los estudios Solo-1 (que evalúa el mantenimiento con Olaparib vs placebo
durante 2 años tras el fin de la primera línea de quimioterapia) y Solo-3 se están
realizando sólamente en pacientes con BRCA-mutado.
4.5.5. Impacto desde el punto de vista médico
Según los resultados del Estudio 19, el impacto que consigue Olaparib desde un
punto de vista médico es muy importante, ya que pasa a cubrir un espacio
terapéutico vacío hasta la fecha. Cuando se produce una recaída de un cáncer de
ovario la curación no es posible. Actualmente el tratamiento consiste en una
sucesión de líneas de quimioterapia con el objetivo de controlar la enfermedad y
prolongar la supervivencia. En el momento que se consigue una respuesta a una
quimioterapia, ésta suele suspenderse tras una serie de ciclos, ya que la mayoría
de las enfermas no aguanta un tratamiento prolongado por la toxicidad acumulada
(ni hay estudios que soporten esta indicación con la evidencia suficiente).
Por ello, la llegada de un fármaco como terapia de mantenimiento que consigue
prolongar de manera sustancial la respuesta obtenida con la quimioterapia, sin
deteriorar la calidad de vida, supondrá un cambio radical en la evolución y
pronóstico de las enfermas con recaída de un cáncer de ovario asociado a
mutación en BRCA.
El Estudio 42 nos indica que aproximadamente un 70% (31% de respuestas y 40%
de estabilizaciones) de las pacientes con BRCA mutado y recaída politratada de
un cáncer de ovario conseguirá un control de la enfermedad con Olaparib, lo que
añade relevancia clínica a este fármaco.
Los ensayos fase III actualmente en marcha (Solo-1, Solo-2 y Solo-3) terminarán
de posicionar (o no) el fármaco en pacientes con cáncer de ovario asociado a
19
mutación en BRCA, como terapia de mantenimiento tras primera línea o tras
terapia de recaída platino-sensible, y/o como tratamiento de la recaída platinosensible politratada.
4.5.6. Coste oportunidad desde una vertiente clínica
Dado que las pacientes con recaída platino-sensible que han finalizado la
quimioterapia no tienen otra alternativa terapéutica en esta situación, la no
utilización de Olaparib podría suponer un detrimento sustancial en la evolución y
probablemente en la supervivencia de las mismas. El resultado del Estudio 19,
que mostró una reducción del riesgo relativo de progresión en un 82%, es de uno
de los más relevantes desde el punto de vista clínico que se han observado en
ensayos clínicos oncológicos.
4.6. Evaluación de la seguridad y tolerancia
4.6.1. Descripción de los efectos adversos más significativos por su
frecuencia o gravedad
Olaparib es un fármaco bien tolerado en general. La mayoría de los efectos
adversos que se observaron en el Estudio 19 fueron grado 1-2. En la Tabla 5 se
describe la toxicidad más frecuente, y la incidencia de toxicidad grave (grado 3-4).
En los ensayos que se ha administrado concomitante a la quimioterapia, como en
el Estudio 41, se ha observado que la toxicidad hematológica se incrementa, pero
la indicación aprobada y su utilización será en monoterapia.
Tabla 5. Toxicidad de Olaparib descrita en el Estudio 19
Cualquier grado (%)
Grado 3-4 (%)
Astenia
48
6
Anemia
18
5
Náuseas
68
2
Vómitos
31
2
Diarrea
23
2
Dolor abdominal
18
1
Cefalea
18
0
20
En la Tabla 6 se muestran los efectos adversos graves (grado 3-4) obtenidos de
todos los ensayos clínicos en los que se ha utilizado Olaparib a dosis de 400 mg
cada 12 horas en monoterapia (3).
Tabla 6. Toxicidad grado 3-4 de Olaparib en monoterapia en
el conjunto de estudios
Total pacientes
(%)
N=735
Ca Ovario BRCA+
(%)
N=397
15.8
16.6
Anemia
11.4
12.8
Leucopenia
2.7
3.5
Neutropenia
2.9
3.3
Trombocitopenia
2.2
2.3
14.3
16.1
3.3
4
2
3.3
Nauseas
2.7
2.3
Vómitos
3.3
4
Astenia
7.1
7.3
Disnea
2.2
2.8
Toxicidad
hematológica
Toxicidad GI
Dolor abdominal
Obstrucción intest.
21
Existen dos eventos adversos poco frecuentes, pero que es importante señalar por
su gravedad: el síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda (SMD/LMA) y
la neumonitis.
La incidencia de SMD/LMA en todos los pacientes que han recibido Olaparib es de
un 0.73% (21 casos en 2866 pacientes), mientras que la incidencia dentro de los
estudios randomizados es de un 0.4%. En los ensayo clínicos randomizados en
cáncer de ovario con mutación en BRCA la incidencia es de 1.1% (6 casos en 546
pacientes) en las pacientes que recibieron Olaparib frente a a un 0.6% en las que
no lo recibieron (3)
La incidencia de neumonitis fue de 0.5% (10 casos), de los que 5 fallecieron por
progresión de la enfermedad y 1 fue considerado como evento no grave (3).
4.6.2. Seguridad. Ensayos clínicos comparativos
A continuación se describe la toxicidad del estudio 12, en el que se compararon
dos dosis de Olaparib (200 mg y 400 mg 2 veces al día) con DLP.
Toxicidad grado 3-4
HEMATOLÓGICA
Anemia
Neutropenia
Neutropenia
febril
Trombopenia
NO HEMATOLÓGICA
Astenia
Náuseas
Vómitos
Diarrea
Dolor abdominal
EPP
Estomatitis
Rash
Fármaco en
investigación
Olaparib 200 mg/12 h
N (%)
Fármaco en
investigación
Olaparib 400 mg/12 h
N (%)
Brazo control
DLP 50 mg/M2 cada 28
días
N (%)
2 (6%)
0
0
0
4 (13%)
0
0
0
0
0
0
0
1 (3%)
1 (3%)
0
0
2 (6%)
0
0
0
3 (9%)
2 (6%)
1 (3%)
0
0
0
0
0
3 (9%)
2 (6%)
1 (3%)
2 (6%)
2 (6%)
12 (38%)
2 (6%)
3 (9%)
4.6.3. Poblaciones especiales
Olaparib todavía no ha sido evaluado adecuadamente en pacientes con
insuficiencia renal o hepática, por lo que no se recomienda su utilización si existen
en grado moderado o severo (3).
22
5. CONCLUSIONES
La recaída del cáncer de ovario, trompa de Falopio o primario peritoneal supone
una situación de incurabilidad, en la que el objetivo es prolongar la supervivencia
de las enfermas, el intervalo libre de progresión tumoral y mejorar su calidad de
vida. Actualmente los tratamientos disponibles consisten en diversas líneas de
quimioterapia, que se van pautando en los diferentes momentos que se identifica
una progresión tumoral.
Hasta la fecha no hay ninguna terapia exclusivamente de mantenimiento que haya
demostrado eficacia en esta situación.
Olaparib es el primer fármaco de una nueva familia terapéutica, los inhibidores de
PARP, que llega a la clínica. Ha demostrado un beneficio clínico estadísticamente
significativo y clínicamente muy relevante (reducción del riesgo de progresión en
un 82% e incremento de la mediana de SLP en casi 7 meses) en las pacientes con
recaída platino-sensible de un cáncer de ovario, trompa de Falopio o primario
peritoneal que se encuentran en respuesta parcial o completa tras completar la
quimioterapia con platino, y que presentan una mutación germinal o somática en
BRCA. Estos resultados proceden de un ensayo fase II randomizado, y
actualmente existe un ensayo fase III en marcha para confirmarlos, aunque por su
relevancia han supuesto una aprobación acelerada del fármaco por la EMA para la
citada población de enfermas.
Los resultados del Estudio 19 junto a los resultados del Estudio 42 han supuesto
una aprobación acelerada por la FDA pero para una indicación diferente a la
solicitada y a la aprobada por EMA: como tratamiento en monoterapia de la
recaída del cáncer de ovario asociado a mutación en BRCA y que haya recibido
un mínimo de tres líneas de tratamiento previas.
6. RECOMENDACIONES FINALES
En base a los datos que han sido detallados previamente, Olaparib debería ser
autorizado para el tratamiento de las pacientes con una recaída de un cáncer de
ovario, trompa de Falopio o primario peritoneal que cumplan las siguientes
condiciones:
- Intervalo libre de platino en la última recaída superior a 6 meses
- Respuesta parcial o completa a la terapia con platino pautada en la
última recaída
- Existencia de una mutación de BRCA1 o BRCA 2 (germinal o somática)
23
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patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned
retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial.
Lancet Oncol 2014;15:852-61.
8. DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERESES
El autor de este informe ha recibido remuneración de AstraZeneca Farmacéutica
Spain S.A. por su participación en advisory board y symposium.
9. ALEGACIONES
10. ANEXOS
25