CARBOHIDRATOS EN SINTESIS ORGANICA

CARBOHIDRATOS
EN
SINTESIS ORGANICA
Síntesis y transformaciones de carbohidratos
1.
Introducció
Introducción
2.
Síntesis de carbohidratos
•
Fuentes naturales
•
Síntesis quí
química
•
Síntesis enzimá
enzimática
HO
O
OH
3. Transformaciones de carbohidratos
•
Síntesis de estructuras distintas al carbohidrato
•
Carbohidratos como auxiliares quirales
•
Síntesis de aná
análogos de carbohidratos
•
Utilizació
Utilización de carbohidratos como scaffolds
•
Síntesis orientada a diversidad
•
Síntesis de oligosacá
oligosacáridos
HO
O
HO
N
OH
OH
HO
Cl
Cl
Zn
PivO OPiv
O O
N
R
PivO
O
H
cara r e
cara si
S
HO
OH
C
OH
H2N
O
OH
1. Introducció
Introducción
H
H
HO
H
H
O
OH
H
HO
HO
HO
OH
OH
CH2OH
OH
OH
D-glucosa
D-glucopiranosa
Polihidroxialdehí
Polihidroxialdehídos
Polihidroxicetonas
CH 2OH
O
HO
H
H
H
O
Estructura cí
cíclica
Varios estereocentros contiguos
OH orientados espacio
Elevada polaridad
HO H2 C O O H
HO
OH
OH
CH 2OH
CH 2O H
HO
D-fructosa
D-fructofuranosa
1. Introducció
Introducción
Almacé
Almacén energí
energía / intermedios metabó
metabólicos
Ribosa / desoxirribosa: ARN ADN
Elementos estructurales: pared celular bacterias y plantas / animales
animales
Glicolí
Glicolípidos y glicoproteí
glicoproteínas
almidó
almidón
amilosa
amilopectina
glucó
glucógeno
1. Introducció
Introducción
Almacé
Almacén energí
energía / intermedios metabó
metabólicos
Ribosa / desoxirribosa: ARN ADN
Elementos estructurales: pared celular bacterias y plantas / animales
animales
Glicolí
Glicolípidos y glicoproteí
glicoproteínas
1. Introducció
Introducción
Almacé
Almacén energí
energía / intermedios metabó
metabólicos
Ribosa / desoxirribosa: ARN ADN
Elementos estructurales: pared celular bacterias y plantas / animales
animales
Glicolí
Glicolípidos y glicoproteí
glicoproteínas
OH
O
O
HO
AcHN
AcHN
HO
O
O
OH
OH
O
O
HO
AcHN
quitina
celulosa
AcHN
HO
O
O
OH
O
n
Introducció
Introducción. Oligosacá
Oligosacáridos
Glicolí
Glicolípidos y glicoproteí
glicoproteínas
Funció
Función informativa
Los oligosacáridos pueden unirse a
lípidos o a proteínas de la superficie de la
célula, y representan una señal de
reconocimiento en superficie.
Tanto las glicoproteínas como los
glicolípidos de la superficie externa
celular sirven como señales de
reconocimiento para hormonas,
anticuerpos, bacterias, virus u otras
células.
Los oligosacáridos son también los
responsables antigénicos de los grupos
sanguíneos.
1. Introducció
Introducción
Almacé
Almacén energí
energía / intermedios metabó
metabólicos
Ribosa / desoxirribosa: ARN ADN
Elementos estructurales: pared celular bacterias y plantas / animales
animales
Glicolí
Glicolípidos y glicoproteí
glicoproteínas
2. Sí
Síntesis Carbohidratos: Monosacá
Monosacáridos
Fuentes Naturales
HO
OH
H
OH
N
OH
O 3PO
O
O
N
Enz
Zn
N
R
C
CHO
HO
H
H
OH
Síntesis Enzimá
Enzimática
H
NaCN
OH
CH2 OH
H
HO
H
H
OH
H
OH
OH
1.H2 /Pd
BaSO4
2. H3 O+
CH2 OH
Síntesis quí
química
2. Sí
Síntesis Carbohidratos : Sí
Síntesis Quí
Química
1861 Butlerow:
Butlerow: reacció
reacción de la formosa
HCHO + Ca(OH) 2
aldosas + cetosas
Dos aproximaciones generales
1. Formació
Formación de enlaces CC-C ó C-O
2. Funcionalizació
Funcionalización estereoselectiva de compuestos con la
cadena carbonada adecuada
HO
HO
H
H
CHO
H
H
OH
OH
CH2 OH
2. Sí
Síntesis Carbohidratos : Sí
Síntesis Quí
Química
1. Formació
Formación de enlaces CC-C
Síntesis de KilianiKiliani-Fischer
N
5
HO
H
H
NH
HC
H
OH
C
CHO
H
OH
OH
CH 2OH
NaCN
H
HO
H
H
D-Arabinosa
H 2/Pd
BaSO 4
OH
H
OH
HO
H
H
OH
CH2OH
Cianhidrina
6
HO
HO
H
H
H3 O+
H
OH
OH
CH2OH
Imina
6
CHO
CHO
H
H
H
HO
H
H
+
OH
OH
CH 2OH
D-Manosa
OH
H
OH
OH
CH2OH
D-Glucosa
2. Sí
Síntesis Carbohidratos : Sí
Síntesis Asimé
Asimétrica
Síntesis de Dondoni
N
CHO
SiMe 3
S
O
O
O
N
+
SiMe3
S
CHO
O
96%
4
Homologació
Homologación estereoselectiva
N
OH
3
1. NaH, BnBr
S
3
O
O
S
N
O Bn MeI
2. MeI
NaBH 4
O
O
S
CuO-Cu Cl2
N
OBn Me
O
O
CHO
S
2. NaH, BnBr
3. desprotección CHO
iteración del proceso
CHO
O Bn
O
SiMe3
4
3
H 2O
N
1.
O
O
OBn OBn OBn
O
diastereoselectividad 90-95%
CHO
OBn OBn OBn
nonosa
A. Dondoni y col. J. Org.
Org. Chem.
Chem. 1989,
1989, 54,
54, 693693-699
J. Org.
Org. Chem.
Chem. 1993,
1993, 58,
58, 275275-277
9
Síntesis Carbohidratos : Sí
Síntesis Total Asimé
Asimétrica
Formació
Formación estereoselectiva de enlaces CC-C y CC-O: hetero DielsDiels-Alder
R
X= H, O R
R
O
O
X
R
OR
+
X
O
H
RO
C
OR
OR
RO
RO
+
X
OR
C: 11-oxaoxa-1,31,3-dienos sustituí
sustituídos
dienó
dienófilos ricos en electrones
R
R
O
X
O
O
A
RO
R
OR
OR
O
RO
OR
B
A, B:
B: 1,31,3-dienos ricos en electrones
comp. carboní
carbonílicos dienó
dienófilos
O
R
+
O
H
2. Sí
Síntesis Carbohidratos : Sí
Síntesis Asimé
Asimétrica
Síntesis de Danishefsky : hetero DielsDiels-Alder asimé
asimétrica
Me
1-fenilfenil-mentilmentil-oxi
separació
separación por cristalizació
cristalización
OR*
O
O
Ph
+
H
(+)-Eu(hfc)3
OR*
O
O
+
Ph
TBSO
TBSO
Ph
A
TBSO
Ph
25 : 1
exo : endo
OAc
TFA
1. Mn(OAc) 3
2. NaBH4, CeCl3
O
A
O
Ph
3. Ac 2O
dihidropirona
O
AcO
Ph
OAc
1. OsO4, NMO
2. Ac2 O
AcO
3. O 3, H 2 O2
4. BH3
5. Ac2 O
AcO
O
OAc OAc
L-glucosa
(OAc
(OAc))
CF2 CF2CF 3
= (+)-Eu(hf c) 3
O
O
Eu
3
S. Danishefsky y col. J. Am.
Am. Chem.
Chem. Soc. 1986,
1986, 108,
108, 70607060-7076
2. Sí
Síntesis Carbohidratos : Sí
Síntesis Asimé
Asimétrica
2. Funcionalizació
Funcionalización estereoselectiva de compuestos con la
cadena carbonada adecuada
OR' O R'
R C H CH C H C H CH 2 OH
Iteració
Iteración Proceso
Epoxidació
Epoxidación asimé
asimétrica
Sharpless alcoholes alí
alílicos
R CH CH C H2 OH
OR' OR '
R C H CH CH O
O
R C H CH CH 2O H
∗
∗
R CHO
Apertura regioselectiva
del epoxiepoxi-alcohol
OR' OR'
Oxidació
Oxidación
R CH CH CH 2SPh
S. Masamune,
Masamune, K.B.
K.B. Sharpless y col. Science,
Science, 1983,
1983, 220,
220, 949949-951
2. Sí
Síntesis Carbohidratos: Sí
Síntesis Enzimá
Enzimática
Adició
Adición aldó
aldólica
Lys-Enz
O3 PO
OH
H
R
O
N
OH
HN
O 3PO
OH
H
O
N
Zn
R
Aldolasas Tipo I
Aldolasas Tipo II
Animales y plantas superiores
Microorganismos
No requieren cofactor
Utilizan Zn2+ como cofactor
Lys 229 : forma base de Schiff con sustrato
Ácido de Lewis
Enz
2. Sí
Síntesis Carbohidratos: Organocatá
Organocatálisis
HN
Prolina
H
O
HO
Empleo de (R
(R) y (S
(S) prolina
HN
+
O
N
H
N
RC HO
H
H
O
HN
R
HN
H
OH
O
R
+
O
O
H
O
OH
H
O
OH
N
R
H
O
O
H
Selectividad enantiofacial
HO
+H 2O
O
O
HO
N
R
O
H
O
HO
HO
N
-H 2 O
H
O
OH
O
HO
C.F. Barbas y col. J. Am.
Am. Chem.
Chem. Soc.
Soc. 2000,
2000, 122,
122, 23952395-2396
J. Org.
Org. Chem.
Chem. 2006,
2006, 71,
71, 38223822-3828
2. Sí
Síntesis Carbohidratos: Organocatá
Organocatálisis
O
R
R
∗
∗
∗ ∗ ∗
OH
OH
CHO
R'
R'
R=O H, Alq uil
A'
R
OH
CH O
+
R
B
R
R
A
A
OH
10% (S)-Pro
RO
C HO
C HO
+
RO
CHO
CHO
t.a. 24-48h
42-92%
88-98% ee
OR
R=Ac, Bn, PMB, TIPS...
D.W.C.
D.W.C. MacMillan y col. Angew.
Angew. Chem.
Chem. Int. Ed.
Ed. 2004,
2004, 43,
43, 21522152-2154
C HO
2
OBn
10% (S)-Pro
DMF
OH
BnO
10% (R)-Pro
CHO
OBn
D MF
CHO
OBn
O
Bn O
BnO
OH
OBn
OH
39%, > 99% ee
A. Có
Córdova y col. Angew.
Angew. Chem.
Chem. Int. Ed.
Ed. 2005,
2005, 44,
44, 13431343-1345
2. Sí
Síntesis de Carbohidratos: Productos Naturales
Digitoxina
Estimulante Cardiaco
(1500 a.c.)
a.c.)
O
O
H
O
HO
2
O
O
β
OH
2
O
O
β
OH
2
H
O
β
OH
H
OH
2-desoxidesoxi-azú
azúcar
Enlace glicosí
glicosídico β
Digitalis purpurea
(Foxglove)
Foxglove)
2. Sí
Síntesis de Carbohidratos: Productos Naturales
Cicloisomerizació
Cicloisomerización endoendo-selectiva
catalizada por carbonil tungsteno
OH
TBSO
TBSO
H
OBz
H
OR
HO
98%
TBSO
W(CO) 6
TBSO
Et3N, THF
65 ºC, h υ (350nm)
O
O
TBSO
TBSO
PhMe
Ph 3P-HBr
TBSO
R = Bz
R= H
88% β/ α =32/1
H
O
TBSO
DIBAL
99%
Glicosidació
Glicosidación estereoselectiva
Estabilizació
Estabilización por los
OBz
Acetatos remotos
W(CO) 6
RO
O
O
O
H
OR'
HO
TBSO
DABCO, THF
OR
T BSO
65 ºC, hυ (350nm)
96%
R= TBS
Bu 4NF
R= H
Ac 2 O
R= Ac
Ph3P-HBr
PhMe
71% β/α =99/1
O
RO
O
O
O
TBSO
OR
TBSO
D IBAL
98%
R = Ac, R '= Bz
R = R'= H
88% (2 etapas)
F.E. McDonald et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 3653-3655
H
2. Sí
Síntesis de Carbohidratos: Productos Naturales
OH
O
HO
O
O
OH
H
O
TBSO
TBSO
O
RO
W(CO) 6
DABCO, THF
65 ºC, hυ (350nm)
96%
Problemas solubilidad en tolueno
O
O
OR
TBSO
Ac 2 O
R= H
R= Ac
O
O
TBSO
Baja estereoselectividad
O
O
R= TBS R'=Ac
R= H R'= Ac
R= R'= H
O
O
(N H4 )HF 2
NaO Me, MeOH
H
H
HO
H
OH
H
Ph 3P-HBr
O
R 'O
O R'
CHC l3
82% α/β=2/3
O
O
O
O
OR
H
O
OH
H
OR
F.E. McDonald et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 3653-3655
3. Transformaciones de carbohidratos
Cl
Cl
Zn
PivO OPiv
O O
N
R
O
H
Me
O
H
O
A
Me
O H
C
B
O
H
H
Me
H
OH
D
D-gluc osa
H O
H
cara si
PivO
E
Re acció n Ho rn er-W ittig
H
O Me
F
HO
H
G
H
H
H
O
H
O
I
OH
D -ma nosa
cara r e
H
H
O
O
Ciclación d itio acetal
Carbohidratos como
auxiliares quirales
HO
H2 N
HO
HO
HO
N
OH
HO
S
HO
OH
C
OH
H2N
O
OH
Síntesis de Glicomimé
Glicomiméticos
Síntesis de estructuras
muy distintas al carbohidrato
O O
P O
HO HO
HO
HO
J
O
OH
OH
O
O
O
O
HO
HO
OH
O
OH
O
O
O
HO
H2 N
HO O
O
O
OH
OH
O P
OH
HO
Síntesis Orientada a la Diversidad (DOS)
Síntesis de oligosacá
oligosacáridos
Carbohidratos como scaffolds
3. Transformaciones de carbohidratos
O
O
OH
O
OH
O
HO
HO
O
O
HO OH
piranosa
furanosa
D-glucosa
C6H12O6
RS
SR
H
OH
HO
H
H
H
OH
OH
OH
O
OH
O
OR
OH
O
RO
RO
OH
1,61,6-anhidroazú
anhidroazúcar
forma lineal
glicales
3. Transformaciones de carbohidratos: estructuras distintas
Síntesis de estructuras distintas al carbohidrato
HO
D
D
B
B
E
O
E
A
descodificar
estereoquímica
B
A
O
OH
C
C
C
trasladar al
'quiral template'
A
OH
OH
HO
solapamiento
quiral y funcional
Concepto de “Chiron approach”
approach”
aplicado a carbohidratos
1979: S. Hanessian
Me
O
H
O
A
B
H
O
Me
O H
C
H
OH
Me
H
OH
D
H O
H
E
F
HO
Brevetoxina A
(H 3C)3 N
H
H
O Me
G
H
H
H
O
H
O
I
H
OH
COO
L-Carnitina
J
H
O
K.C.
K.C. Nicolaou y col. Chem.
Chem. Eur. J.
J. 1999,
1999, 599599-658
O
K. Bock et al. Acta Chem.
Chem. Scand.
Scand. 1983,
1983, B37,
B37, 341341-344
3. Transformaciones de carbohidratos: estructuras distintas
Síntesis de Brevetoxina A a partir de D-glucosa y D-manosa
O HC H
Me
H
O
O
A
Me
O H
C
B
H
EtS
EtS
O
H
Me
H
OH
D
D-glucosa
H O
H
H
H
H
Reacción Wittig-Horner
O
O
I
H
H
OTB PS
H
O
HO
OH
J
J
HO
O
OH
OH
D - Man osa
OTBDPS
H
O Me
F
E
O Me
G
HO
G
H
H
H
O
H
H
Ciclación ditioacetal
O
I
H
OH
O
Me
O
O
H
D-manosa
PPh2
Me
Me H
O
H H
O
B
C
D
J
H
TBDPSO
OH
H
TrO
H
O
H
E
O
OMe
H
Funcionalización
K.C.
K.C. Nicolaou y col. Chem.
Chem. Eur. J.
J. 1999,
1999, 599599-658
Me
O
HO
OH
B
C
HO
O H
OH
O
OH
HO
Funcionalización
Funcionalización
Me
Me
Me H
O
C
D
Me
Me H
O
H
O
B
C
D
H
TBDPSO
OH
H
O
TrO
O
H
O
E
H
D - Glucos a
3. Transformaciones de carbohidratos: estructuras distintas
Síntesis de Brevetoxina A
O
O
H
HO
O
O
C
O
a. NaH, CS 2; MeI
H
H
b. nBu 3SnH, AIBN
c. H 5IO6
O
O
C
O
O
a. MeM gBr
b. (COCl)2 , DMSO
c. alilMgBr
Me
OH SEt
SEt
OBn
C
d. EtSH, ZnC l2
e. NaH, BnBr
BnO
H
H
(48%)
(38%)
D- Glucosa
a. I 2 , NaHCO3
b. Ph 3P=CHC(O)Me
c. CSA
Me H
O
C
BnO
(70%)
H
H
Me
Me
O
B
Me
OBn
O
O
Me
H
D
C
HO
O H
O
O
Me
H
TBDPSO
TrO
Me
Me H
O
B
OH
H
C
H
Me
H
O
D
E
O
H
Me H
O
O
H
TBDPSO
TrO
B
OH
H
C
D
H
O
H
PPh2
Me
H H
O
E
O
OMe
H
K.C.
K.C. Nicolaou y col. Chem.
Chem. Eur. J.
J. 1999,
1999, 599599-658
3. Transformaciones de carbohidratos: estructuras distintas
O
HO
OH
OH
KOH
OH
O 2, 64%
OH
OH
OH
1. HBr, HOAc
COO -K +
COO CH 3
2. MeOH
76-90%
OH
Br
Br
L-Arabinosa
(25g 26.5€
26.5€)
OH
H2
COO CH 3
Pd/C, 86 %
OH
1. Me3 N
2. HC l
57-6 5%
Br
COO
(H 3C)3 N
L-Carnitina
K. Bock et al. Acta Chem.
Chem. Scand.
Scand. 1983,
1983, B37,
B37, 341341-344
OH
HOOC
BnOH, H +
COOH
95%
(+)(+)-Ácido Má
Málico
OH
OH
BH3-Me 2S
NaBH 4
70%
(25g 309.5€
309.5€)
piridina
70%
OH
OH
TsCl
COOBn
OTs
COOBn
COOBn
BnOOC
OH
1. Me 3N, 90%
2. H 2, Pd/C, 100%
3. intercambio iónico, 95%
(H3C) 3N
COO
L-Carnitina
F.D.
F.D. Bellamy et al. Tetrahedron Lett.
Lett. 1990,
1990, 31,
31, 73237323-7326
3. Carbohidratos como auxiliares quirales
Varios estereocentros
Comerciales
DielsDiels-Alder
Cicloadiciones
HO
HO
HO
Si
OH
OH
O
O
O
Alquilaciones…
Alquilaciones…
O
OH
OH
Cl
Cl
Zn
O
O O Sustrato
Sustrato
OH
Grupos hidroxilo:
Anclaje del sustrato
Grupos protectores: modulació
modulación volumen esté
estérico
Formació
Formación complejos con Ácidos de Lewis
Carbohidratos en Sí
Síntesis Asimé
Asimétrica
BnO
BnO
RO
O
RO
RO
OMe
OMe
R= TBS, Piv, MesCO
BnO
BnO
PivO
R= TBS, Piv
BnO
BnO
O
O
OBn
OBn
O
OR
O
OR
OMe
R= Bn, Piv
OMe
R= Bn, Piv
OMe
KinKin-ichi Tadano et al. Synthesis.
Synthesis. 2004, 12,
12, 20662066-2080
Carbohidratos en Sí
Síntesis Asimé
Asimétrica
Alfa alquilació
alquilación de ésteres altamente estereoselectiva
O
R1
O
TBSO
O
NaHMDS
O
TBSO
OMe
R1
R 2X, THF
O
R 2 TBSO
O
TBSO
OMe
80-97%
90-96% de
R 1 = Me, CH2 Ph
R 2 = BnBr, MeI, n-BuLi, AllylBr
R 2X
ONa
R1
O
Si O
O
TBSO
OMe
KinKin-ichi Tadano et al. Synthesis.
Synthesis. 2004, 12,
12, 20662066-2080
Carbohidratos en Sí
Síntesis Asimé
Asimétrica
Adició
Adición 1,4 de organocupratos
R
O
O
RLi, THF
O
TBSO
O
TBSO
O
TBSO
OMe
-78ºC
R
R 2CuMgX
THF, Me 2S
O
TBSO
OMe
O
O
TBSO
-78ºC ht 0ºC
O
TBSO
OMe
KinKin-ichi Tadano et al. Synthesis.
Synthesis. 2004, 12,
12, 20662066-2080
3. Carbohidratos como auxiliares quirales
Adiciones nucleó
nucleófilas a N-glicosil aldiminas:
aldiminas: Sí
Síntesis de Strecker Diastereoselectiva
HO
OH
HO
PivO
5 etapas
O
OPiv
O
PivO
OH
OPiv
PivO
RCHO
NH2
O
PivO
OPiv
OH
R
N
OPiv
H
Aldiminas (E)
PivO
OPiv
O
PivO
R
N
OPiv
H
PivO
TMSCN
OPiv
H
N
O
i
ZnCl2, PrOH
PivO
OPiv R
Diferenciació
Diferenciación diastereofacial
Cl
Cl
Zn
PivO O Piv
O O
N
PivO
O
R
H
cara si
(R)
CN
H
HCl / HCOOH
PivO
OPiv
O
PivO
+
OH
ClH3N
R
∗
COOH
H
OPiv
D-aminoá
aminoácido
cara re
H. Kunz.
Kunz. y col. Liebigs Ann. Chem.
Chem. 1991,
1991, 649649-654
3. Carbohidratos como auxiliares quirales
Condensació
Condensación de UGI de 4 componentes
PivO
PivO
OPiv
RCHO
O
NH2
PivO
O
N
PivO
R'NC
HCOOH
OPiv
O
OPiv
OPiv
1. HCl / MeOH
2. 6N HCl, 80 ºC
O
C
C
R H
N R'
H
O
- Cl +H N
3
C
C
OH
R H
7575-93%
O
O
PivO
O
O
O
NH 2
PivO
OPiv
Síntesis en fase só
sólida de α-aminoá
aminoácidos
H. Kunz y col. Angew.
Angew. Chem.
Chem. Int. Ed.
Ed. 2000,
2000, 39,
39, 14311431-1433
3. Carbohidratos como auxiliares quirales
Sistema tricí
tricíclico de benzomorfano
OH
OH
O
H3 C N
Morfina
N
OH
CH 3
CH3
Pentazocina
Papaver Somniferum
(dormidera)
H. Kunz.
Kunz. Angew.
Angew. Chem.
Chem. Int. Ed.
Ed. 2006,
2006, 45,
45, 26232623-2626
3. Carbohidratos como auxiliares quirales
OPiv
PivO
R1
4
O
PivO
PivO F
PivO
TiCl4
+
O
PivO
2. RMgBr
34-98%
O
PivO
O O
PivO
R2
N
PivO
PivO
R3
O
Regio y estereoselectiva
Compuestos 4 bencilados
OPiv
O
4
OPiv
O
N-glicosilació
glicosilación β selectiva
OSiMe3
PivO
1.TIPSOT f
N
PivO
70 ºC
2h, 99%
N
OPiv
PivO
rotación
N
OPiv
O O
PivO
O
N
O
O
Diferenciació
Diferenciación facial causada por el carbohidrato
H. Kunz.
Kunz. Angew.
Angew. Chem.
Chem. Int. Ed.
Ed. 2006,
2006, 45,
45, 26232623-2626
3. Carbohidratos como auxiliares quirales
Alquilació
Alquilación intramolecular regio y estereoselectiva
PivO
R1
PivO
R2
OPiv
O
PivO
PivO
O
O
O
O
R3
O
OPiv
PivO
N
N
PivO
OPiv
PivO
N
O
OPiv
O
HCl / SnCl4
-78 ºC a 20 ºC
A
R1
R1
R3
R2
R2
R3
Ataque electró
electrófilo del fenilo por cara cis
A
O
A
O
O
N
N
A
A
N
O Me
OMe
MeO
O
N
MeO
OMe
MeO
H. Kunz.
Kunz. Angew.
Angew. Chem.
Chem. Int. Ed.
Ed. 2006,
2006, 45,
45, 26232623-2626
Carbohidratos en Sí
Síntesis Asimé
Asimétrica
Introducció
Introducción catá
catálisis quiral
Carbohidratos en Sí
Síntesis Asimé
Asimétrica
Hasta 1995: hidrogenació
hidrogenación asimé
asimétrica
Carbohidratos en Sí
Síntesis Asimé
Asimétrica
despué
después 1995: hidrogenació
hidrogenación asimé
asimétrica
Sustitució
Sustitución alí
alílica asimé
asimétrica
Carbohidratos en Sí
Síntesis Asimé
Asimétrica
Reactivo quiral
hidroformilació
hidroformilación asimé
asimétrica
3. Sí
Síntesis de aná
análogos : azaaza-azú
azúcares
OH
HO
N
HO
OH
C
HO
HO
OH
C
H 2N
OH
OH
N
S
HO
OH
OH
Miglitol
Inhibidor reversible α-glucosidasa
Diabetes tipo II
OH
HO
HO
HO
H3C
O
HN
HO
HO
O
OH
O
HO
HO
OH
O
HO
O
OH
HO
Acarbosa (Glucobay)
Glucobay)
Diabetes
Acarbosa / Glucoamilasa
3. Sí
Síntesis de aná
análogos : azaaza-azú
azúcares
HO
HO
CHO
OH
HO
5
O
OH
O
O
1. Bu2 SnO
MeOH
5
O
O
OH
2. Br2,CH 2Cl2
0 ºC
Dowex 50
HO
H 2O
O
O
5
OH
O
CH2OH
OH
Ph 2CHNH 2
HO
HO
AcOH, NaBH 3CN
MeOH
5
5 N CHPh 2
+
OH
HO
HO
HO
D-glucitol
96
:
:
N CHPh2
OH
L-iditol
4
Doble aminació
aminación reductiva
H 2, Pd(OH)2
EtOH
OH
HO
HO
NH
R= 35% ( 4 etapas )
OH
1-desoxidesoxi-nojirimicina
A.B.
A.B. Reitz J. Org.
Org. Chem.
Chem. 1994,
1994, 59,
59, 31753175-3185
3. Sí
Síntesis de aná
análogos : azaaza-azú
azúcares
HO
HO
TBDMSO
N3
5
O
O
H
HO
O
O
Boc 5
OH
N
OH
1. MeLi, T HF
O
H
OH
H 3C
H 5
O TBDMS 1. (Boc)2 O
N
OH
2. Bu 4N F
O
O
82%
5
H3 C
2. H 2, Pd/C
80%
O
H 5
N3
N
OH
HO O H
1. PPh3 , D IAD, TM SN 3
OO
2. Bu4 NF (72%)
3. TFA, H2 O (94%)
H
N
H 3C
H 3C
H 2 , Pd/C
cuantitativo
5
NH2
OH
HO OH
SINTESIS DE LIBRERÍ
LIBRERÍAS DE POSIBLES INHIBIDORES DE FUCOSIDASAS
RCOOH
+
H
N
H3 C
NH 2
H3C
OH
H
N
HO OH
N
H
N
OH
H3C
H
N
HO OH
O
HN
H
N
NH
OH
HO OH
HO OH
H3 C
H
N
R
O
F
OH
O
C-H. Wong Angew.
Angew. Chem.
Chem. Int. Ed. 2003,
2003, 42,
42, 46614661-4664
Síntesis de glicomimé
glicomiméticos:
ticos: Ciclitoles y carbacarba-azú
azúcares
I
OMe
O
n
RO
RO
OR
n= 1, 2
O
Zn
n
H
Zn
RO
Br
OR
m
RO
n
m
OR
Reacció
Reacción dominó
dominó
mediada por Zn
RO
n
RO
RO
RO
n
m
Metá
Metátesis de olefinas
OR
m
OR
Dieno ó enino
RO
n
RO
m
Metá
Metátesis de eninos
OR
R. Madsen y col. J. Am.
Am. Chem.
Chem. Soc.
Soc. 2000,
2000,122,
122, 84448444-8452
J. Org.
Org. Chem.
Chem. 2002,
2002, 67,
67, 44414441-4449
Síntesis de glicomimé
glicomiméticos:
ticos: carbociclos
OH
HO
OH
O
OH
RO
O
RO
OR
Síntesis de Productos Naturales
NH
X
O
Pancratistatina X= OH
7-Desoxipancratistatina X= H
R. Madsen y col. Chem.
Chem. Eur. J. 2006,
2006, 12,
12, 32433243-3253
OHC
Reacció
Reacción DielsDiels-Alder
OHC
RO
RO
Decalinas funcionalizadas
RO
OR
RO
OR
R. Madsen y col. J. Org.
Org. Chem.
Chem. 2002,
2002, 67,
67, 44414441-4449
3. Transformaciones de carbohidratos: scaffolds
Orientació
Orientación espacial
de farmacó
farmacóforos
3. Transformaciones de carbohidratos: scaffolds
O
O
β-D-galactopiranosa
β-D-gulopiranosa
O
O
O
2,3,4
O
3,2,1
2,3,4
6,4,2
O
O
1,2,3
6,3,2
Diferentes patrones de distribució
distribución: distinas orientaciones farmacó
farmacóforo
3. Transformaciones de carbohidratos: scaffolds
NH2
O
O
R
Lys
Phe
OH
O
H
N
O
R=H
IC50 1.3 µm
O
NH
O
N
O
NH 2
O
H
N
R=OBn
R=OBn
IC50 9.5 µm
O
N
H
O
O
NH
N
H
R. Hirschmann y col. J. Am.
Am. Chem.
Chem. Soc. 1992,
1992, 114,
114, 92179217-9218
N H2
N
NH
Trp
O
O
Phe
Bn O
Hexapé
Hexapéptido L-363,301
Potente agonista del receptor de Somatostatina
IC50 orden de nm
O
N
NH
IC50 53 nm
O
O
NH
R. Hirschmann y col. J. Med.
Med. Chem.
Chem. 2003,
2003, 46,
46, 18581858-1869
3. Transformaciones de carbohidratos: scaffolds
Estrategia grupos
protectores ortogonales
HO
HN
O TBPSO
O
Esqueletos para librerí
librería universal farmacó
farmacóforos
N3
O
O
O
S
O
HO
O
O
NH
AcO
MeO
MeO
O
N3
O Me
HO 2C
OH
MeO
O
O
N3
O Me
O
HO
OMe
HO 2C
N3
PMBO
TBDMSO
R'RN
MeO
HO
O
S
n
NH
O
R, R’
R’ = Phth n=2
R= Aloc,
Aloc, R’
R’=H n=2 ó 3
H. Kunz y col. Angew.
Angew. Chem.
Chem. Int. Ed. 2004,
2004, 43,
43, 11041104-1107
N3
O
O
HO 2 C
HO
HO
MeO
O Me
HO 2C
N3
O
O
O
O Me
N3
MeO
O
OMe
HO 2C
M.J. Sofia y col. J. Org.
Org. Chem.
Chem. 1998,
1998, 63,
63, 28022802-2803
3. Transformaciones de carbohidratos: DOS
DOS: Sí
Síntesis orientada a la diversidad
3. Transformaciones de carbohidratos: DOS
H
O
H
HO
O
O
H
R
N
R
R
O
AcO
OH
O
+
AcO
AcO
BF3OEt2
OTBDPS
(s)
R
-78 ºC a -20ºC
O
O
OTBDPS
AcO
OAc
1. T BA F, AcO H, THF
2. BOB O(C=NH)CCl3
O
HO
CSA, CH 2 Cl 2
3. KCN, MeOH
i Pr
i Pr
B OBO
O
Si
HO
R
DMAP, CH 2C l 2/DM F
i
i
Pr
BOB O
O
O
O
HO
Pr
Si
Cl
S.L. Schreiber y col. Chemistry and Biology, 2002, 9, 265-276
3. Transformaciones de carbohidratos: DOS
HO
1. PhNCO, pir
R
O
O
1. Tf2 O, DTBMP
CH2 Cl2, -78 ºC a 0 ºC
O
2. BnNH 2, pir
3. Ac2 O, pir
2. DDQ, CH 2 Cl2 /H2 O
O
PhHNOC
R
Co2 (CO)8, CH2 Cl2
NMO, CH2 Cl2 /CH 3CN
O
R
O
HF-pir
desanclaje
H
O
PhHNOC
N
Ac
Ph
O
N
Ac
O
H
O
PhHNOC
Ph
H
O
H
O
SEt N
Ac
Ph
H
O
H
O
O
EtSH, NaHCO 3
O
O
H
O
O
O
PhHNOC
H
O
H
O
PhHNOC
HO
R
SEt
N
Ac
Ph
2500 compuestos
Fase só
sólida (split
(split / mix)
S.L. Schreiber Chemistry and Biology,
Biology, 2002,
2002, 9, 265265-276
3. Sí
Síntesis de Oligosacá
Oligosacáridos
Síntesis de Oligosacá
Oligosacáridos: reacció
reacción de glicosidació
glicosidación
HO
"PO
O
GS
+
O
GS
+
HO
HO
HO
O
OH
HO
PO
HO
PO
5x2 = 10 disacáridos posibles
O
O
OP'
"PO
PO
PO
O
PO
O
PO
2 isómeros posibles
OP'
3. Sí
Síntesis de Oligosacá
Oligosacáridos
Avermectinas: Antihelminticos, e insecticidas
Mylbemicinas: Antiparasitarios
Tilosina:
Antibiótico en
animales
domésticos
Reacció
Reacción de glicosidació
glicosidación
Estereocontrol (Estereoquímica en la posición anomérica)
3. Sí
Síntesis de Oligosacá
Oligosacáridos
PO
O
GS
+
HO
O
Promotor
PO
OR
dador de glicosilo
O
O
O
OR
aceptor de glicosilo
“Each oligosaccharide synthesis remains an independent problem,
problem,
whose resolution requires considerable systematic research and a good
deal of knowhow ”
“There are no universal reaction conditions for oligosaccharide syntheses”
syntheses”
Hans Paulsen “Advances in Selective Chemical Synthesis of Complex Oligosaccharides”
Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1982, 21, 155-173
“Glycosylation chemistry is still not routine,
routine, predictable or generally
accessible”
accessible”
Benjamin G. Davis “Recent developments in oligosaccharide synthesis”
J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2000, 2137-2160
Reacció
Reacción de glicosidació
glicosidación
Estereocontrol (Estereoquímica en la posición anomérica)
Normalmente se recurre al sustituyente en C2 (O ó N) para su construcción
Reacció
Reacción de glicosidació
glicosidación
Estereocontrol (Estereoquímica en la posición anomérica)
gluco
1,2-trans: participación del grupo en O2
O
O
PO
GS
O
R'
O
O
O
R'
O
PO
PO
O
HOR
O
PO
OR
O
O
R
1,2-cis: grupo no participante en O2, efecto anomérico
R'
O
Reacció
Reacción de glicosidació
glicosidación
Estereocontrol (Estereoquímica en la posición anomérica)
manno
Grupo participante en O2
1,2-trans
Grupo no participante en O2, alfa mayoritario
AlquilO
O
PO
AlquilO
O
AlquilO
O
PO
PO
GS
OR
HOR
Efecto anomérico
Reacciones de glicosidació
glicosidación
Control de la Estereoselectividad
O
PO
O
OP
O
OR
PO
OR
1,2 cis
1,2 trans
OP
O
OR
1,2 cis
OR
1,2 trans
1,2 trans: participación del grupo vecinal
O
O
PO
GS
O
R'
O
O
O
R'
O
HOR
O
PO
PO
R'
R
OBn
O
PO
Br
OBn
O
ROH
Br
Ag
PO
OBn
O
OR
OR
O
O
Catálisis heterogénea
PO
O
PO
O
Reacciones de glicosidació
glicosidación
Anomerizació
Anomerización in situ (Lemieux
(Lemieux))
Participació
Participación del disolvente
PO
BnO
Br
O
PO
BnO
Br
HOR
O
Et2O
Br
HOR
lenta
PO
BnO
O
PO
BnO
promotor
O
GS
PO
BnO
OR
+ HOR
MeCN
promotor
rápida
OR
O
PO
BnO
PO
BnO
O
O
OR
Intramolecular aglicon delivery
PO
OH
O
GS
HOR
X Y X
PO
Y OR
O
O
GS
PO
Y OR
O
O
Grupo saliente: Diferentes donadores de glicosilo
Grupos salientes en donadores de glicosilo
PO
OH
O
OR
OR
Reacciones de glicosidació
glicosidación
Estructura de los dadores
PO
O
OR
PO
O
OR
Br
PO
O
PO
X
OR
O
PO
OR
Cl PO
SPh
OR
SR'
O
PO
O
O
PO
PO
PO
OR
PO
PO
F
O
OR
N
PO
S
I
SEt
O
S
O
O
PO
PO
ARMADO / DESARMADO
O
HO
GS
GS
OBn
OBz
Armado
Desarmado
Promotor suave
O
O
O
GS
O
HO
OBz
Promotor fuerte
O
O
O
O
O
Fundamentalmente cis-trans
O
O
OR
R'
Estrategias de glicosidació
glicosidación
O
PO
OO
OR
O
CCl 3
S
O
PO
O
O
OR
S
OR
NH
O
OR
OR
O
OR'
S R
OR
O
O
O
R'
R
O P R'
OR
X
O
Estrategias de glicosidació
glicosidación
ACTIVO / LATENTE
René Roy TL (1992) 6053. Síntesis α-sialósidos
O
S
O
GAE
S
Latente
GDE
Activo
GAE: grupo atractor electrones NO2
GAE: grupo dador electrones NHAc
Gert-Jan Boons TL (1994) 3593
Isomerización alilo (latente)
vinilo (activo)
BnO
BnO
O
BnO
BnO
O
BnO
O
BnO
BnO
catalizador
Wilkinson
O
BnO
BnO
Latente
BnO
BnO
Activo
TMSOTf
-25ºC, 76%
+
O
BnO
HO
O
O
BnO
O
BnO
BnO
O
BnO
BnO
O
Latente
BnO
Latente
Reacciones de glicosidació
glicosidación
Control quimioselectividad:
quimioselectividad: Reactividad de posició
posición anomé
anomérica
Grupos protectores:
PO
Lenta
O
O
PO
PO
GS
OBz
OBz
Rápida
O
GS
OBn
Armado / desarmado
Grupos salientes:
PO
O
SEt
O
PO
S
OR
OR
TBPSO
Efectos esté
estéricos / torsionales:
torsionales:
BnO
BnO
OBn
O
SEt
BnO
OH
O
O
O
O
O
SEt
O
PO
OBn
Estrategias de glicosidació
glicosidación
Grupos protectores:
Lenta
O
PO
O
PO
GS
PO
OBz
OBz
Rápida
O
GS
OBn
Armado / desarmado
Grupos salientes:
O
PO
O
PO
SEt
S
OR
OR
TBPSO
Efectos esté
estéricos / torsionales:
torsionales:
BnO
BnO
BnO
OH
O
O
OBn
O
O
SEt
O
SEt
O
OPTIMER
3. Sí
Síntesis de Oligosacá
Oligosacáridos
Estrategias Glicosidación
Síntesis Lineal
O
PO
O
GS + HO
O
PO
O
O
T
desprotección
PO
HO
O
GS
O
O
O
HO
O
O
O
O
O
T
T
T
O
PO
OBn
3. Sí
Síntesis de Oligosacá
Oligosacáridos
Estrategias Glicosidación
Síntesis Convergente
O
O
GS + HO
O
O
O
P'
O
PO
P'
O
PO
Desprotección
O
O
O
HO
GS
O
O
O
O
Activación
O
O
GS + HO
O
O
O
O
O
O
O
3. Sí
Síntesis de Oligosacá
Oligosacáridos
Síntesis Convergente del Glicofosfatidil inositol (GPI) de la Malaria
O Bn
O
BnO
BnO
BnO
O C(NH)CCl3
TIPSO
BnO
BnO
HO
HO
O Ac
O
O C(NH)CCl3
BnO
Bn O
BnO
NH2
OH
O
HO
HO
HO
O O
P
O
OH
O
O
Disacá
Disacárido: sí
síntesis en disolució
disolución
OC(NH)CCl 3
O
O
HO
HO
HO
O
HO
HO
O Ac
O
OH
O
glicosidació
glicosidación [4+2]
OH
H2 N
O
N3
OC(NH)CCl3
OPMB
O Bn
HO
AllO
O
O
O
HO
OC(N H)CCl3
AcO
AcO
AcO
OBn
O
AcO
BnO
BnO
OBn
O Bn
HO O
OH
OH
O
O
O P
OH
O
O
O
O
O
Tetrasacá
Tetrasacárido:
rido: sí
síntesis en fase só
sólida
P.H. Seeberger y col. J. Am.
Am. Chem.
Chem. Soc. 2005, 127, 50045004-5005
J. Am.
Am. Chem.
Chem. Soc. 2002, 124,
124, 1343413434-13436
3. Sí
Síntesis de Oligosacá
Oligosacáridos
Síntesis Convergente del Glicofosfatidil inositol (GPI) de la Malaria
OBn
O
AcO
BnO
BnO
HO
O
RO
BnO
BnO
TMSOTf
+
O
NH
NaOMe
TMSOTf
O Ac
O
TIPSO
BnO
BnO
BnO
BnO
BnO
O
O
Cat. Grubbs
O
O
BnO
BnO
BnO
OBn
O
O
BnO
BnO
O
O
O C(NH)CCl3
CH 2=CH 2
OBn
O
TIPSO
BnO
BnO
BnO
BnO
BnO
O
O
O
O
O
BnO
BnO
OBn
O
O
O
R=Ac
R= H
NaO Me
O
O
R=Ac
R= H
NaOM e
OBn
O
BnO
BnO
BnO
TMSOTf
O
B nO
B nO
OBn
O
O
BnO
BnO
OC(N H)CCl3
O C(NH)CCl3
O
O
BnO
BnO
BnO
TMSOTf
O Ac
O
BnO
Bn O
BnO
R=Ac
R= H
O Bn
O
BnO
BnO
BnO
OR
O
TIPSO
BnO
BnO
OR
O
BnO
BnO
BnO
O
O
Cl3 C
TIPSO
BnO
BnO
OBn
O
OBn
O
O
P.H. Seeberger y col. J. Am.
Am. Chem.
Chem. Soc. 2005, 127, 50045004-5005
J. Am.
Am. Chem.
Chem. Soc. 2002, 124,
124, 1343413434-13436
3. Sí
Síntesis de Oligosacá
Oligosacáridos
Síntesis Convergente del Glicofosfatidil inositol (GPI) de la Malaria
AcO
AcO
AcO
OPMB
OBn
HO
AllO
O
OBn
OBn
NH
RO
RO
RO
O
N3
CCl3
O
AllO
O
O
BnO
O
N3
BnO
BnO
BnO
OBn
O
TIPSO
BnO
BnO
BnO
BnO
BnO
OPMB
OBn
O
AllO
OPMB
OBn
OBn
OBn
1. PhCH(OMe) 2, CSA
2. BnBr, NaH
R=Ac
R= H
NaOMe
Ph
O
N3
NaCNBH 3
HCl / Et 2O
OBn
OBn
BnO
HO
BnO
O
N3
O
AllO
OPMB
OBn
OBn
OBn
O
O
O
O
+
O
BnO
BnO
OBn
O
BnO
HO
BnO
O
N3
O
AllO
OPMB
OBn
OBn
OBn
TMSOTf
GPI
OR
NBS/H 2 O
DBU, Cl3CCN
R= Pent
R= OH
R= C(NH)CCl 3
P.H. Seeberger y col. J. Am.
Am. Chem.
Chem. Soc,
Soc, 2005, 127, 50045004-5005
J. Am.
Am. Chem.
Chem. Soc,
Soc, 2002, 124,
124, 1343413434-13436
3. Sí
Síntesis de Oligosacá
Oligosacáridos
Síntesis Lineal del Glicofosfatidil inositol (GPI) de la Malaria
Ph
O Bz
O
Tr O
AcO
AcO
OPent
O
O
TrO
AcO
AcO
O
O
O
Bn O
BnO
BnO
OBn
O
O
BnO
BnO
Ph
O
O
BnO
BnO
BnO
O Pent
O
O
B nO
Ph
Ph
BzO
BzO
BzO
OPent
O
O
O
O
TDMSO
BnO
BnO
OBn
O
N3
OPent
O
BnO
O
O
OB n
OBn
O
Ph
O
BnO
PMBO
BnO
3 pasos
O
O
O Pent
O
D-Manosa
B. FraserFraser-Reid y col. J. Am.
Am. Chem.
Chem. Soc.
Soc. 2004, 126, 75407540-7547
3. Sí
Síntesis de Oligosacá
Oligosacáridos
Síntesis Lineal del Glicofosfatidil inositol (GPI) de la Malaria
Ph
BnO
PMBO
BnO
O
O
BnO
HO
O
OPent
O
BnO
PMBO
BnO
O
OBn
OBn
OR
O
BnO
O
O
+
O
OBn
OBn
NIS/ Yb(OTf) 3
1. NaOMe
2. Tf 2O, pir
BnO
PMBO
BnO
TMSN 3
BnO
HO
BnO
O
N3
O
BnO
O
O
OBn
OBn
R= Bz
R= OTf
O
N3
O
BnO
O
O
OBn
OBn
B. FraserFraser-Reid y col. J. Am.
Am. Chem.
Chem. Soc.
Soc. 2004, 126, 75407540-7547
3. Sí
Síntesis de Oligosacá
Oligosacáridos
Síntesis Lineal del Glicofosfatidil inositol (GPI) de la Malaria
BnO
HO
BnO
O
N3
O
BnO
O
OBn
OBn
OBn
O
O
BnO
NIS / BF3OEt2
O
N3
O
Ph
TDMSO
BnO
BnO
BnO
BnO
BnO
O
OBn
OBn
Ph
BnO
BnO
BnO
OPent
O
O O
O
BnO
OBn
O
N3
O
BnO
O
O
O
O
Ph
OPent
TrO
AcO
AcO
BnO
OBn
O
OBz
O
O
BnO
BnO
NIS / BF3OEt2
O
BnO
BnO
NIS / BF3 OEt2
O
OPent
O
O O
TrO
AcO
AcO
OR
O
BnO
BnO
BnO
OR
O
RO
BnO
BnO
OBn
O
O
BnO
OBn
O
N3
O
O O
BnO
O
O
O
OBn
OBn
B. FraserFraser-Reid y col. J. Am.
Am. Chem.
Chem. Soc. 2004, 126, 75407540-7547
Carbohidratos en Quí
Química Mé
Médica
Microensayos con carbohidratos
Anclaje carbohidratos al chip
Screening alto rendimiento y bajo coste
Perfiles de unió
unión / cabezas de serie
OBn
OBn
Síntesis de Carbohidratos: Nuevos Fá
Fármacos
Cáncer
S.J. Danishefsky J. Org. Chem, 2006
Transformaciones de carbohidratos: glicogené
glicogenética y DOS