6º CONGRESO MUNDIAL DE SÍNDROME DE RETT RESUMEN SESIONES PLENARIAS París Octubre 2008 INTRODUCCIÓN CLÍNICA, A Percy El síndrome de Rett (RTT) es un trastorno del desarrollo causado por la alteración de genes reguladores por medio del proceso de metilación del DNA. El diagnóstico se basa en criterios clínicos (mayoría con desarrollo psicomotor normal en los 6 primeros meses de vida). La mutación en el gen MECP2 (en el cromosoma X) confirma la sospecha clínica, pero algunas niñas (15-20%) con criterios clínicos de RTT (hasta el 60-80% de las variantes de RTT) no tienen esta mutación. Niños con mutación en el gen MECP2 que no tienen características de RTT. Los escasos niños con RTT suelen tener un S. Klinfelter (47XXY), o un mosaicismo somático (distintas poblaciones celulares con diferente información genética). Las múltiples expresiones del RTT son el resultado de un fallo en distintas vías de transcripción, así como del patrón de inactivación del cromosoma X. OTROS FENOTIPOS, W Kaufmann Las niñas con RTT presentan algunos rasgos autistas en un momento determinado de las evolución En la clasificación de enfermedades DSM IV, se incluyó el Síndrome de Rett como un subtipo de “trastorno pervasivo del desarrollo”, caracterización que sigue en discusión. Probablemente que en la próxima clasificación, en el 2012, el DSM V excluya del espectro autista al RTT EL FENOTIPO MASCULINO, H van Esch La expresión clínica en los niños cubre un amplio espectro: retraso mental leve Æ moderado problemas psiquiátricos, rasgos autistas, trastornos motores, epilepsia encefalopatía grave. No sólo un déficit de la proteína MECP2, sino también un exceso de la misma pueden causar estos trastornos, como ocurre en los niños con duplicaciones del MECP2. COLABORACIÓN INTERNACIONAL, W Kauffman RettSearch es una red internacional multicéntrica de investigadores clínicos que trata de promover el desarrollo de nuevas terapias mediante la coordinación de varios estudios clínicos de RTT. Otras redes dedicadas a la investigación internacional son: - InterRett (Australia) - La red europea de RTT (Europa e Israel) - El Biobank y la base de datos italiana (Italia) ANOMALÍAS EN EL DESPLAZAMIENTO EN RTT: IMPORTANCIA PATOFISIOLÓGICA, M Segawa. Entre los diferentes signos clínicos del RTT, la dificultad para gatear y caminar es una de las claves para comprender qué ocurre inicialmente en el cerebro de las niñas con SR. Movimientos controlados por un sistema neuronal específico en el troncoencéfalo y la médula espinal: “centro locomotor” se activa mediante la inervación de neuronas serotoninérgicas que proceden del troncoencéfalo. El bajo tono muscular en la infancia temprana sugiere una disfunción de estas neuronas serotoninérgicas. En la infancia más tardía, el tono muscular aumenta, comenzando por las piernas, debido a una disminución de la actividad de la dopamina. En los estadíos tempranos del desarrollo cerebral, el sistema serotoninérgico se extiende -hacia la médula espinal, -hacia el núcleo pedúnculo-pontino (PPN), que activa el sistema de la dopamina de la sustancia nigra y el área ventrículo-tegmental. Fallo en la función del PPN Æ disminución de la actividad de las neuronas de dopamina Æ fallo en el desarrollo del córtex frontal Æ hipertonía rígida, pérdida del uso propositivo de las manos, estereotipias manuales y regresión. 6º CONGRESO MUNDIAL DE SÍNDROME DE RETT TALLERES París Octubre 2008 DISFUNCIÓN RESPIRATORIA Y TRASTORNOS AUTONÓMICOS Características clínicas de los trastornos respiratorios y autonómicos en el síndrome de Rett, POO Julu. Fenotipos cardiorespiratorio en el RTT: “forceful” o enérgico, “feeble” o débil y “apneustic” o con apneas. Alteraciones cardiovasculares causadas por actividad espontánea anormal del troncoencéfalo, puede confundirse con un ataque epiléptico. Cuando predomina un patrón de “apneas” o uno “débil”, la reactivación de los quimiorreceptores centrales precisa un umbral más alto de pCO2 Æ dificultades para reiniciar la ventilación espontánea tras un período prolongado de ventilación mecánica Æ acidosis respiratoria crónica Si predomina el patrón “enérgico”, es frecuente la aparición de ataques hipocápnicos (con pCO2 muy baja) Æ tetania (contracción muscular mantenida) que simulan ataques epilépticos Æ mejora con dióxido de carbono, y no con antiepilépticos. Æ alcalosis crónica Sustratos de la disfunción respiratoria y autonómica en modelos de ratones de síndrome de Rett, D Katz. -Factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), -Noradrenalina -GABA en los grupos neuronales sensoriales, motores y pre-motores excitabilidad neuronal en algunas de estas regiones. Alteraciones en troncoencéfalo Æ disfunción cerebral. Defectos de regulación periférica de catecolaminas (control del sistema autonómico). Tratamiento farmacológico de las disfunciones autonómicas en el síndrome de Rett, de los ratones a los hombres, JC Roux. Las alteraciones respiratorias parecen estar relacionadas con los déficits noradrenérgicos en el troncoencéfalo. El tratamiento de ratones deficientes en MeCP2 con desimipramina, un inhibidor de la recaptación de noradrenalina, estabilizó el patrón respiratorio y aumentó la vida media. Actualmente se está llevando a cabo un ensayo clínico en fase IIa en Francia, con niñas con RTT. Manejo clínico de la escoliosis. J Downs La mayor parte de las niñas con RTT desarrollan escoliosis, con frecuencia antes de la adolescencia. Factores predictivos para el desarrollo de escoliosis - bajo tono muscular - incapacidad para aprender a caminar. Algunos genotipos parecen “protectores”, como el p.R294X. El manejo conservador consiste en -monitorización clínica antes de desarrollar escoliosis, -control del peso corporal, -favorecer la actividad física -sedestación con soporte. La cirugía de la columna está indicada en las curvas más severas, con una mejoría a nivel físico y funcional. Dificultades en el sueño y el comportamiento en el síndrome de Rett Problemas en el sueño y el comportamiento, Y Nomura La herramienta diagnóstica más útil para el estudio del sueño en el RTT es la polisomnografía nocturna Puede ser normal en los primeros meses de vida. En la infancia suelen aparecer despertares nocturnos, indicando una relación con el sueño REM. Los grafoelementos del sueño REM se observan de forma anormal en el sueño no-REM: sugiere hipofunción de los sistemas noradrenérgicos y serotoninérgicos del tronco-encéfalo. Niñas más mayores muestran anomalías en los grafoelementos del sueño REM regulado por el sistema dopaminérgico (DA), con una hipersensibilidad de los receptores de DA Æ base de los problemas de sueño y comportamiento del RTT. Las alteraciones del sistema monoaminérgico también justificarían las alteraciones motrices y de funciones corticales superiores. Epilepsia en el Síndrome de Rett: diagnóstico, correlación clínica y genética y manejo. Epilepsia en el síndrome de Rett en nuestro hospital infantil, M. Pineda. Tras realizar un estudio retrospectivo de 40 pacientes con RTT diagnosticados en nuestro hospital, se observó una incidencia de epilepsia del 70 %, especialmente en el estadío III. La edad más frecuente de debut de la epilepsia fue entre los 3 años y medio y los 5 años, con ausencia de debuts por encima de los 12 años. El tipo de crisis más frecuente fue generalizado tónico-clónico, con EEG inespecífico, aunque se observaron frecuentes paroxismos bifrontales con activación durante el sueño. El diagnóstico molecular puede orientar en cuanto a la posibilidad de presentar epilepsia, y a la edad de aparición de la misma, pero no respecto al tipo de crisis. El tratamiento inicial debe elegirse en función del tipo de epilepsia y registro EEG. En nuestra serie, el fármaco más efectivo en monoterapia fue el valproato, seguido de la carbamacepina. La asociación de valproato, etosuximida y levetiracetam fue útil en los casos fármacoresistentes. El registro de polisomnografía nocturna es útil en el caso de patología nocturna o sospecha de crisis infraclínica. La experiencia de la Dra. B Ben-Zeev en Israel muestra conclusiones muy similares a las de la Dra. Pineda en Barcelona. 6º CONGRESO MUNDIAL DE SÍNDROME DE RETT COMUNICACIONES ORALES París Octubre 2008 Correlación genotipo-fenotipo Síndrome de Rett en España, correlación genotipofenotipo de las mutaciones más frecuentes, A. Roche. En España, 360 pacientes con diagnosticados, 2 de ellos varones. RTT han sido 84.5% de los pacientes presentaban un fenotipo clásico, 3.5% lenguaje conservado, 2.5% regresión tardía, 3 % epilepsia precoz, 6% forma congénita 0.5% forma frustre. Las mutaciones recurrentes se identificaron en el 86.5% de los pacientes con mutación identificada. Las mutaciones identificadas en España con mayor frecuencia fueron p.R255X, p.T158M, p.R168X, p.R306C, p.R270X, p.R133C, p.R294X, p.R106W. La correlación genotipo-fenotipo se basa en los criterios de gravedad de la “checklist” de Pineda (2001): -las mutaciones con puntuaciones más altas corresponden a las mutaciones nonsense, o “sin sentido” (p.R255X, p.R168X, p.R270X); -las mutaciones missense, o de “sentido erróneo” (p.R306C, p.T158M), corresponden a formas más leves, con puntuaciones más bajas. El conocimiento de esta relación puede ayudar a planificar las estrategias terapéuticas adaptadas a cada paciente en particular. Fenotipo y función Criterios diagnósticos para la variante de Zapella del síndrome de Rett (lenguaje preservado), M Zapella La variante con lenguaje preservado es una forma leve de RTT: las niñas afectadas muestran características propias del RTT, pero en la segunda mitad de la primera década de vida, presentan una lenta mejoría en las habilidades manuales y verbales. Caminan sin ayuda, pueden dibujar, y escribir algunas palabras. La mayoría puede decir frases. Entre las niñas con más alto funcionamiento se observaban rasgos autistas con una frecuencia del 76%, y epilepsia en un 30% Las niñas de funcionamiento más bajo presentaban un fenotipo más similar al RTT clásico. CDKL5 Trastorno CDKL5: una descripción de 19 mutaciones patógenas y el fenotipo asociado, H Archer Este estudio analiza a 19 pacientes (18 niñas y 1 niño, con fenotipos similares) con mutaciones patógenas en el gen CDKL5 (9 no descritas previamente). -Todos tenían estereotipias manuales, con movilidad manual limitada; -86% presentó microcefalia adquirida. Sólo 2 consiguieron caminar. -Todos presentaron epilepsia antes de las 12 semanas de vida, crisis progresivamente más frecuentes e intensas. -5 desarrollaron espasmos infantiles resistentes -16 presentaron una epilepsia severa e intratable Æ encefalopatía miclónica. -Algunos pacientes con rasgos peculiares (cara alargada, ojos hundidos, espacio entre los dientes...) ¡¡GRACIAS POR ASISTIR!! París Octubre 2008