Estudio Citogenético en 677 casos de aborto

ARTÍCULO INVESTIGACIÓN
Estudio Citogenético en 677 casos de aborto espontáneo.
Cytogenetic study of 677 spontaneous abortions.
Andrea Salazar U.1, Carolina Álamos B.1, Marcela Arriagada A.1, Eliana Selman C.2
(1) Interna de Medicina. Facultad de Medicina, Universidad de Concepción, Concepción, Chile.
(2) Pediatra Genetista. Facultad de Medicina, Universidad de Concepción, Concepción, Chile.
Recibido el 28 de julio de 2010. Aceptado el 20 de noviembre de 2011.
RESUMEN
INTRODUCCIÓN: La reproducción humana es un proceso relativamente ineficaz. Los abortos espontáneos ocurren entre el 15
a 20% de los embarazos clínicamente reconocidos. El impacto
emocional se acentúa debido a la falta de diagnóstico. OBJETIVO: Describir la experiencia del Laboratorio de Citogenética de la Clínica Sanatorio Alemán de Concepción e identificar
las alteraciones más frecuentes y su relación estadística con la
edad materna. MATERIAL Y MÉTODO: 677 muestras de tejido obtenidas de abortos espontáneos, ocurridos desde julio de
1996 a abril de 2009. Es un trabajo de tipo transversal donde las
muestras utilizadas son las vellosidades coriónicas, cultivadas
en medios estandarizados. RESULTADOS: De las 677 muestras
estudiadas, en 259 se obtuvo un cariotipo normal (38,3%). En
418 muestras se encontraron anomalías cromosómicas, correspondiendo estas a un 61,7%. Entre los cariogramas alterados se
encontraron: 265 trisomías (63,4%), 83 poliploidías (19,9%), 48
monosomías (11,5%) y 22 alteraciones estructurales (5,3%). La
trisomía más frecuente fue la 16 (34,4%), seguida de la trisomía
21 (13,6%). Se encontró una relación estadísticamente significativa entre la edad de la madre (> 37 años) y la presencia de alteraciones citogenéticas (p<0,0001). DISCUSIÓN: El 61,7% de los
abortos presentó alguna alteración del cariotipo. La trisomía 16
fue la aberración más frecuente concordando con la literatura.
La trisomía 21 se presentó en un 13,6 % siendo más frecuente
que lo encontrado en series extranjeras. En el grupo mayor de
37 años existe mayor prevalencia de anomalías cromosómicas
siendo estadísticamente significativa (p<0,0001).
PALABRAS CLAVE: Aborto espontáneo, Anomalía cromosómica, Citogenética.
ABSTRACT
INTRODUCCION: The human reproduction is a relatively inefficient process. In the 15 to 20% of the pregnancy clinically diagnosticated finish in spontaneous abortions. The great emotional impact, that in many times is worst by the lack of diagnostic.
OBJECTIVE: Describe experience of the Cytogenetic Laboratory
of Clínica Sanatorio Alemán of Concepción Chile and determinate the frequency of alteration and his relationship with maternal age. MATERIAL AND METHOD: 677 samples of tissue
of spontaneous abortions, taked from July, 1996 to April, 2009.
It is a descriptive work; the samples are chorionic villous, cultivated in standard solutions. RESULTS: Of 677 samples in 259
was found a normal cariotype (38.3%). In 418 was found some
type of chromosome aberrations (61.7%). The distribution of
the abnormal result is the follow: 265 trisomies (63.4%), 83 polyploidy (19.8%), 48 monosomy (11.5%) and 22 abnormalities
structures (5.3%). Of the trisomies the most recurrent is 16 trisomy with the 34.4%, follow by the 21 trisomy with 13.6% and
the 22 trisomy with 12.8%. In the statistic analysis we found a
statistically significant relation between the age of the mother
(<38 years) and the development of chromosomal alterations
(p<0.0001). DISCUSSION: The 61.7% of abortions show some
cytogenetic alteration. The 16 trisomies were the most frequent,
agreeing with the literature. The trisomy 21 was more common
than published to date. In older women is most frequent found
chromosome aberrations (p<0.0001).
KEY WORDS: Spontaneous abortions, Chromosome Aberrations, Cytogenetic.
INTRODUCCIÓN
El aborto espontáneo (AE) es sin duda la complicación más frecuente de cualquier embarazo, estimándose que un 15 a 20% de
las gestaciones reconocidas clínicamente terminan en aborto, y
que aproximadamente el 25% de las mujeres experimentarán un
aborto clínico a lo largo de su vida reproductiva(1).
Según distintos estudios, estas pérdidas tienen como causa
alguna anomalía cromosómica (AC) en más del 50% de los casos(2,3,4). Estas cifras contrastan con la frecuencia de AC en el
recién nacido vivo, que es menor al 1%(8). La gran mayoría de
los AE ocurren en las primeras semanas de embarazo (5 a 8 semanas de gestación), siendo mayor la probabilidad de AC cuanto
más precoz se presente el aborto.
Se estima que el 56% de dichas anormalidades corresponden a
trisomías (principalmente 13, 15, 16, 21 y 22), de las cuales la
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más frecuente es la 16, correspondiendo a poco menos de un tercio de ellas. Del mismo modo, el 20% pertenecería a poliploidías,
18% a monosomías X y el 4% a translocaciones no balanceadas.
Por el contrario, la frecuencia de anomalías cromosómicas en
abortos del segundo trimestre representa sólo el 5,6%. Es deseable por ende, contar con análisis citogenético del tejido abortado(10).
Respecto a los cambios culturales en nuestra sociedad existe una
creciente tendencia a la postergación de la maternidad, lo que
podría significar un mayor riesgo de anormalidades cromosómicas(11). Existen diversos estudios que corroboran la relación
entre mayor edad materna y cariotipos anormales en pérdidas
gestacionales, encontrándose una significancia estadística (p<
0,05) para gestantes mayores de 36 años(1).
Estudio Citogenético en 677 casos de aborto espontáneo.
Debido a la falta de información a nivel local respecto a este
tema, es que planteamos como objetivos describir la experiencia
del laboratorio de citogenética de la Clínica Sanatorio Alemán,
identificar las alteraciones más frecuentes y demostrar su relación estadística con la edad materna.
MATERIAL Y MÉTODO
Se realizó un estudio transversal, en el que se obtuvieron los
datos de 677 muestras de tejidos extraídos de abortos espontáneos, recibidos para estudio en el Laboratorio de Citogenética de
la Clínica Sanatorio Alemán de Concepción, entre julio de 1996
y abril de 2009.
El Laboratorio de citogenética recibe, como norma, todas las
muestras de un segundo episodio de aborto espontaneo, provenientes de distintos lugares de la región; sin embargo, también
se incluyen las muestras de pacientes con un primer episodio y
que solicitan el estudio de forma particular. Para este estudio, se
utilizó como muestra tejido proveniente de vellosidades coriales,
restos ovulares de abortos del primer trimestre, tejido fetal y de
cordón en abortos de mayor edad gestacional. Se excluyeron del
estudio muestras provenientes de molas hidatiformes.
Los datos reunidos fueron cariotipo y edad materna. Las muestras de abortos fueron estudiadas en el Laboratorio de Citogenética por selección de vellosidades coriónicas, usando un microscopio invertido. Estas vellosidades coriónicas fueron lavadas con
medio de Ham-F10 con antibiótico/antimicótico hasta extraer
los restos de sangre y tejidos de origen materno. Posteriormente, fueron sometidas a cultivo directo y a cultivo a largo plazo, de
acuerdo a técnicas estándares.
Para codificar las anormalidades cromosómicas se usó la nomenclatura ISCN 1995(12). Para el análisis de los datos se utilizó Excel y Word 2007. Se comparó el promedio de la edad materna en
el grupo de abortos con cariotipo normal y anormal con prueba t
de Student. Luego de esto, se categorizó la variable “edad materna” en dos grupos: el primero, ≤37 años; y el segundo, >37 años.
Finalmente, se les aplicó la prueba de Chi cuadrado (□2).
RESULTADOS
De las 677 muestras estudiadas, 259 casos (38,3%) tuvieron un
cariotipo normal (158 casos 46,XX; y 101 casos 46,XY), siendo
la relación de sexo cromosómico XX:XY de 1,56. Los 418 casos
restantes presentaron un cariotipo anormal (61,7%) (Tabla 1).
En ellos la relación XX:XY fue 1,33.
Las trisomías autosómicas fueron las anormalidades más frecuentes, correspondiendo a 265 casos (63,4%), siendo la trisomía 16 la más común (32,8%). Del mismo modo, 14 de las
trisomías autosómicas presentaron doble trisomía (5,2%), 1
caso triple trisomía (0,3%), y en 7 casos (2,6%) la trisomía se
encontró en forma de mosaico cromosómico (dos o más líneas
celulares distintas originadas del mismo zigoto) (Tabla 1). Estas últimas presentaban una segunda línea celular normal. Los
cromosomas involucrados fueron: cromosoma 12 (14,2%), el 16
(3,4%), el 18 (28,5%) y el 19 (100%) (Tabla 2).
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TABLA 1. Cariotipos de 677 casos de abortos espontáneos y frecuencia de las anomalías cromosómicas encontradas.
ESTUDIO CITOGENÉTICO EN ABORTO ESPONTÁNEO
Casos Totales
Casos Mosaico
N
%
Normal
259
38,3
Anormal
418
61,7
Trisomía
265
63,4
simple
250
7
doble/triple
15
0
Poliploidía
83
3n
61
4n
22
Monosomía
48
19,9
N
%
7
100
9
0
9
11,5
100
2
x
46
1
50
.21
2
1
50
Estructurales
22
TOTAL
677
5,3
4
TABLA 2. Cromosomas involucrados en trisomías autosómicas
simples.
N° Cromosomas
N° Total
%
1
0
0,0
2
9
3,6
3
3
1,2
4
4
1,6
5
1
0,4
6
2
0,8
7
2
0,8
8
2
0,8
9
7
2,8
10
2
0,8
11
0
0,0
12
7
2,8
13
13
5,2
14
8
3,2
15
23
9,2
16
86
34,4
17
1
0,4
18
7
2,8
19
1
0,0
20
7
2,8
21
34
13,6
22
31
12,4
TOTAL
250
100%
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Estudio Citogenético en 677 casos de aborto espontáneo.
TABLA 3. Cariotipos normales y anormales de los 677 abortos
según edad materna.
EDAD
(años)
Nº
NORMAL
Nº
ANORMAL
%
ANORMAL
TOTAL
25 o menos
24
19
44,2
43
26 - 31
101
130
56,3
231
32 - 37
107
170
61,4
277
38 - 43
26
96
78,7
122
44 o más
1
3
75
4
TOTALES
259
418
100%
677
En 83 de los casos se observaron anomalías de tipo poliploidías,
que corresponden al 19,9% del total de cariotipos anormales.
De estos, 61 fueron triploidías (3n) (14,5%) y 22 fueron tetraploidías (4n) (5,3%).
En 48 muestras se encontró una monosomía (11,5%), 46 de las
cuales correspondieron a monosomías del X (45,X) y dos casos a
una monosomía 21. En una de las monosomías del X, se encontró un mosaico con una línea celular normal 46 XX, y del mismo
modo, una de las monosomías del 21 presentó como mosaico
con una línea celular normal.
Del total de casos anormales, 22 (5,3%) presentaron anomalías
estructurales diversas, siendo 4 de ellas en forma de mosaico.
En el análisis de la edad materna, se evidenció que a mayor promedio de edad se aumentó el porcentaje de alteraciones cromosomales en los AE (Tabla 3). Al categorizar la variable “edad materna” en dos grupos y comparar al grupo de madres mayor de 37
años con aquellas de edad menor o igual a 37 años se encontró
una diferencia estadísticamente significativa en el número de
abortos (Chi2p<0.05).
El promedio de edad materna en los abortos con cariotipo normal fue de 31,2 años y en los abortos con cariotipo anormal de
33,4 años, siendo esta diferencia estadísticamente significativa
(prueba t de Student p<0,05). El porcentaje de cariotipos anormales en gestantes menores de 25 años fue de un 44,2%; entre
26 y 31 años de un 56,3%; entre 32 y 37 años un 61,4%; entre 38
y 43 años un 78,7%; y en mayores de 44 años un 75%.
DISCUSIÓN
En este estudio transversal se mostró la experiencia del Laboratorio de Citogenética de la Clínica Sanatorio Alemán de Concepción, centro de referencia para este tipo de investigaciones en la
Octava Región.
Se estudiaron 677 casos de aborto espontáneo registrados, de
los cuales un 61,7% tuvo un cariotipo anormal, lo que concuerda
con la literatura actual. Acorde a esto, en la actualidad existe una
tendencia, descrita por series extranjeras, a que este número aumente en forma progresiva, generalmente relacionado al retardo
y prolongación de la maternidad en el mundo occidental (1).
En general, las alteraciones cromosómicas más profundas terminan en abortos espontáneos del primer trimestre, siendo mucho más frecuentes en los embarazos subclínicos, por lo cual su
estimación e incidencia pueden estar subvaloradas, existiendo
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múltiples factores en su aparición. De esta forma, el estudio de
citogenética se torna un instrumento diagnóstico fundamental
en el estudio de estos problemas reproductivos, que no sólo permite hacer un diagnóstico retrospectivo, sino que también entregar información valiosa para el abordaje médico y familiar del
aborto (9).
Las alteraciones cromosómicas, más frecuentemente encontradas fueron las trisomías con un 63,4%, valores que superan
en casi un 10% a lo estimado, mientras que las poliploidías se
presentaron en un 19,9% de los casos y las monosomías en un
11,5%, concordando plenamente con la literatura actual (10).
Dentro de las trisomías, la del cromosoma 16 fue la alteración
más encontrada, similar a lo descrito en la literatura. Por otro
lado, la trisomía 21 se presentó en un 13,6% de los casos, siendo
cuatro veces más frecuente que otros resultados a nivel nacional
e internacional, lo cual puede ser explicado por el elevado promedio de edad de nuestra serie, ya que es conocido que el mecanismo causal de la trisomía 21 es el envejecimiento celular y, por
tanto, la alteración de la meiosis materna juega un rol importante. El resto de las trisomías sigue un patrón de frecuencia similar
a lo descritos en diversas referencias bibliográficas (1,2,3,5,6).
Para el total de AE con cariotipo normal (259 casos) el promedio de edad materna fue de 31,2 años, siendo esta inferior a la
reportada en estudios previos (28,8 años)(1), mientras que la relación entre edad materna y cariotipos anormales concuerda con
lo descrito en diversas series, acerca del aumento de alteraciones
cromosómicas a medida que aumenta la edad de la progenitora
(1,5,10).
Según lo anterior, del total de AE en mujeres de 25 años o menos, un 44,2% corresponden a cariotipos anormales, cifra que
aumenta paulatinamente hasta llegar a 78,7% en mayores de
37 años y 75% en mayores de 43 años. En el grupo mayor de
37 años existe mayor prevalencia de alteraciones cromosómicas
(p<0,0001).
En conclusión, en esta serie la mayor parte de los abortos espontáneos presentaron anomalías cromosómicas. De ellas, las
más frecuentes fueron las trisomías, concordando con estudios
internacionales.
Estudio Citogenético en 677 casos de aborto espontáneo.
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CORRESPONDENCIA
Andrea Cecilia Salazar Uriarte
Email: asalazaru@udec.cl
Los autores declaran no tener conflicto
de interés en relación a este artículo.
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