Interacciones Medicamentosas
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Conceptos Básicos Sobre Interacciones Medicamentosas Autor: Dr. Juan Carlos Molina C. Interacciones Medicamentosas • En EUA son causa del 3% de las hospitalizaciones por año (Jankel y Fitterman, Fitterman, Drug Saf 1993) • En algunos casos pueden ser causa de mortalidad (7,000 personas por año en EUA) (Kohn y cols. Nat Acad Press Press,, 2000)) • En la mayoría de los países se desconoce su f frecuencia i e impacto, i t sin i embargo b se anticipa ti i que es relevante. Interacciones Medicamentosas Pueden ser: Farmacocinéticas Farmacodinámicas Administración Administración Extravascular Administración Intravascular Absorción FCN Eliminación Metabolismo Tejido Distribución + Excreción EFECTO Sitio de Acción FD Interacciones Medicamentosas Farmacodinámicas • Se deben a la influencia del efecto de un fármaco sobre otro (receptor, órgano) • Ejemplo: • Combinación de un IMAO con un antidepresivo (tricíclico o ISRS) • Riesgo: Síndrome Serotoninérgico Interacciones Medicamentosas Farmacocinéticas • Se deben a la influencia de un fármaco sobre otro en su absorción, distribución, metabolismo t b li o eliminación. li i ió • Absorción ((cambio en ppH gástrico, g , coadministración con alimentos, etc.) • Distribución (unión a proteínas plasmáticas, desplazamiento, etc.) t ) • Metabolismo (cambios en la biotransformación) • Eliminación (cambios ( bi en la l capacidad id d de d eliminar li i un fármaco fá inalterado o sus metabolitos) En la actualidad muchas de las interacciones farmacológicas se asocian a modificaciones en su metabolismo. Metabolismo de Fármacos • El objetivo principal del metabolismo de fármacos en el organismo es hacerlos más hidrosolubles y así facilitar su excreción a través de la bilis o la orina orina. • U Una vía í común ú d de metabolismo t b li d de fá fármacos es a través de modificar los grupos funcionales de una molécula (por ej ej. oxidación) a través de las enzimas del citocromo P450. P450 CYP450 Sustancias Endógenas (biosíntesis y degradación) Esteroides Lípidos Vitaminas CYP450 Sustancias Exógenas (metabolismo) Alimentos Fármacos Otras Sustancias Metabolismo de Fármacos REACCIONES DE FASE I OXIDACIÓN REDUCCIÓN REACCIONES DE FASE II GLUCURONIDACIÓN SULFATACIÓN ACETILACIÓN HIDRÓLISIS METILACIÓN Metabolismo Fase I (Ej. CYP450) OH Fármaco ó Metabolito Oxidación Reducción Hidrólisis ELIMINACIÓN Metabolismo Fase II (Reacciones de Conjugación Conjugación) Ac. Glucurónico Sulfato Glutation Otros Fármaco ó Metabolito (Producto (P d d de FI) ELIMINACIÓN CITOCROMO P450 (CYP450) Generalidades CYP450 Localización • La mayor parte del citocromo P450 se encuentra en el hígado hígado, pero también está presente en el intestino delgado y otros órganos (ej. pulmones) • A nivel celular celular, se localiza en los alrededores del retículo endoplásmico, cerca de los micrososmas • Se conocen varios miles de citocromos P450 de los cuales alrededor de están presentes en los humanos ¿Porqué ¿ q se llama “Citocromo P450”? • El nombre de citocromo P450 se debe a que muestra en determinadas condiciones un espectro UV muy característico con un pico de absorbancia a 450 nm. nm ¿Qué significa la nomenclatura con letras y números? • La nomenclatura de estos g genes,, sigue g el orden de su clasificación: las familias se caracterizan por un número: CYP3, CYP14, CYP26 (similitud en secuencia de aminoácidos) • Las subfamilias se identifican con una letra letra, por ej ej. CYP3A, CYP3D, etc. • Finalmente, los genes individuales reciben un número, p.ej. CYP3A4. Ej. (variante genética – “alélica”) CYP2 CYP 2D6 Gen Individual Familia Subfamilia En los humanos se han identificado más de 50 enzimas CYP450 (Familia Subfamilia y Gen) (Familia, 1 2 3 4 5 7 11 17 19 21 27 1A1 1A2 2A6 2A7 2B6 2C8 2C9 2C18 2C19 2D6 2E1 2F1 3A3/4 3A5 2A7 2C8 4A9 4B1 4F2 4F3 5 7 11A1 11B1 11B2 17 19 21A2 27 Preskorn SH y Magnus R. Psychopharmacol Bull 1994;30:2511994;30:251-259 Las Enzimas CYP450 de las Familias 1, 2 y 3 son las que participan en el metabolismo de los fármacos 1 2 3 1A1 2A6 2A7 2B6 2C8 3A4 1A2 3A5 2A7 2C8 2C9 2C18 2C19 2D6 2E1 2F1 6 enzimas Responsables de más del 90% del proceso de oxidación en los humanos Definiciones El metabolismo de fármacos mediado por el Citocromo P450 p puede verse afectado al utilizar de manera concomitante otros fármacos o sustancias con efectos inhibidores o inductores ¿Qué son? • SUSTRATO • INHIBIDOR • INDUCTOR Sustrato ++ _ Agente que es transformado por una enzima en un producto metabolizado final Existen casos de “profármacos” profármacos los cuales son agentes inicialmente inactivos que son metabolizados t b li d en compuestos activos Generalmente esto da como resultado la desactivación del agente y su “preparación” su eliminación del cuerpo oo _ (ej. dipirona, codeína) Sustancia Activa Inductor Sustrato Inductor Es un agente E t que h hace que el hígado (u otro órgano blanco) produzca más de una p enzima, lo que lleva a incrementar el metabolismo de los sustratos sobre los que actúa ésta CONSECUENCIAS Se acelera el metabolismo del sustrato ELIMINACIÓN ELIMINACIÓN EN PRESENCIA SIN PRESENCIA DEL INDUCTOR REDUCCIÓN Ó DE SUS NIVELES PLASMÁTICOS Principales p Sustratos,, Inhibidores e Inductores de CYP450 Fármacos Metabolizados (Sustratos) por Diversas Isoenzimas del CYP450* CYP450 1A2 2D6 3A4 1A2 2D6 3A4 A tid Antidepresivos i Antidepresivos Imipramina Mirtazapina Antipsicóticos Clozapina Diversos Cafeína Teofilina Zolmitriptan (R) Warfarina Tricíclicos Otros Antipsicóticos Antidepresivos Antipsicóticos Sedantes e Hipnóticos Varios Benzodiacepinas Diversos Diversos Analgésicos Cardiovasculares Analgésicos Antiarrítmicos Antihistamínicos Antineoplásicos Antiparkinsonianos Β-bloqueadores Ca-Antagonistas β-bloqueadores C l i Calcioantagonistas t i t Otros Clorfeniramina Dextrometorfan Loratadina Metoclopramida Fenformin Inh. Reduct.HMG-CoA Reduct.HMG CoA (Atorv, Lov,Prav,Simv) 2C9 2C9 Bloqueadores de Agiotensina II Antidepresivos Hipoglucemiantes Orales 2C19 2C19 Antidepresivos Barbitúricos Inhib. Bomba Protones Glipizida, Tolbutamida Esomeprazol, Lansoprazol, Omeprazol, etc. AINEs Diversos Otros Diazepam, Indometacina, DFH, Propranolol, Tolbutamida DFH, Warfarina, Z fi l k t etc. Zafirlukast, t * Principales grupos y fármacos específicos; para mayor información consultar las referencias respectivas Fármacos Inhibidores de Diversas Isoenzimas del CYP450* CYP450 1A2 2D6 3A4 1A2 2D6 3A4 2C9 2C9 2C19 2C19 Antidepresivos Fluoroquinolonas Ciprofloxacina, Enoxacina, Lomefloxacina Lomefloxacina, Norfloxacina Antidepresivos Fluoxetina Paroxetina Dluoxetina Bupropion Antipsicóticos ISRS Varios Fluvoxamina Diversos Mexiletina Flutamida Propafenona Otros Cimetidina Metoclopramida Quinidina Ritonavir Fluoxetina Antimicrobianos Ciprofloxacina, Norfloxacina,, Itraconazol, Ketoconazol, Claritromicina, Eritromicina, Delavirdina, I di Indinavir, i Ritonavir Otros Antidepresivos Antidepresivos Fluoxetina, Fluvoxamina Otros Fluconazol Ritonavir Sulfafenazol Fluoxetina Fluvoxamina Diversos Esomeprazol, Omeprazol Omeprazol, Ritonavir, Ticlopidina Diltiazem Jugo d J de Toronja T j Mibefradil * Principales grupos y fármacos específicos; para mayor información consultar las referencias respectivas Fármacos Inductores de Diversas Isoenzimas del CYP450* CYP450 1A2 2D6 3A4 1A2 2D6 3A4 Cafeína Carbamacepina Esomeprazol Griseofuvina Lansoprazol Omeprazol Ritonavir Brócoli Coliflor Tabaquismo (No se han identificado inductores significativos) i ifi ti ) 2C9 2C9 2C19 2C19 Antiepilépticos Carbamacepina Fenobarbital DFH Otros Rifabutina Rifampicina Ritonavir Hierba de San Juan Prednisona Prednisolona Cisplatino Tioglitazona Carbamacepina Ciclofosfamida Etanol Ifosfamida Fenobarbital DFH Rifampicina Ritonavir Secobarbital Carbamacepina Fenobarbital DFH Prednisona Rifampicina Rit Ritonavir i * Principales grupos y fármacos específicos; para mayor información consultar las referencias respectivas C Conclusiones l i • Es necesario que los médicos estén familiarizados con el efecto de diversos fármacos sobre las principales enzimas del CYP450 sobre los fármacos de p o detectar uso más frecuente a fin de anticipar posibles riesgos de interacciones medicamentosas. • Existe variabilidad en la población determinada por diferencias en la expresión de las isoformas de CYP450. • Se están desarrollando procesos a fin de identificar individuos en riesgo a desarrollar interacciones g y eventos adversos. farmacológicas
