MISCELÁNEA Trastornos del movimiento inducidos por fármacos J.M. Velázquez-Pérez, C. Marsal-Alonso TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO INDUCIDOS POR FÁRMACOS Resumen. Introducción. Los fármacos con capacidad de bloquear los receptores de la dopamina en el cerebro, pero no únicamente ellos, causan con bastante frecuencia trastornos del movimiento secundarios. Estas alteraciones en el movimiento pueden ser por pobreza o dificultad para realizar movimientos del tipo que se observa en la enfermedad de Parkinson idiopática (parkinsonismos secundarios a fármacos), o también por exceso de movimiento con cuadros distónicos o coreicos agudos o crónicos. La causa por la cual los mismos fármacos provocan efectos aparentemente opuestos no se conoce bien, aunque se supone que factores individuales de farmacocinética, farmacodinámica y sensibilidad de distintos tipos de subreceptores desempeñan un papel esencial. Desarrollo. Se exponen, divididos en dos partes según el trastorno sea hiper o hipocinético, los grupos sindrómicos más frecuentes, así como los fármacos más habitualmente responsables de dichos cuadros. Los trastornos por exceso de movimiento más frecuentes son la discinesia aguda, la acatisia y la discinesia tardía. El trastorno por escasez de movimiento es un cuadro parkinsoniano que puede ser indistinguible de la enfermedad de Parkinson idiopática. Conclusión. El conocimiento de la posible existencia de estos trastornos resulta esencial para la sospecha clínica y el diagnóstico. En la mayoría de las ocasiones, la supresión del fármaco causal revierte los síntomas sin que hagan falta estudios diagnósticos complicados o costosos. [REV NEUROL 2009; 48 (Supl 1): S57-60] Palabras clave. Acatisia. Antieméticos. Benzamidas. Corea. DaT-SCAN. Discinesia. Distonía. Dopamina. Estimulación cerebral profunda. IBZM. Mioclonías. Neuroléptico. Parkinsonismo. SPECT. Temblor. DISCINESIAS INDUCIDAS POR FÁRMACOS Es relativamente frecuente que diversos fármacos y algunas drogas de abuso causen trastornos del movimiento. De los primeros, el grupo principal lo constituye el de los fármacos con capacidad de bloquear los receptores de la dopamina –fármacos bloqueadores dopaminérgicos (FBD)–, aunque algunos otros fármacos también pueden causar trastornos del movimiento (Tabla I). Desde la introducción de la clorpromacina, el primer neuroléptico, en 1952, los trastornos del movimiento secundarios han sido muy prevalentes e importantes con estos fármacos, a pesar del desarrollo de nuevas moléculas y de la introducción de los llamados ‘neurolépticos atípicos’. Sólo por su indudable utilidad no lograda con otros fármacos se continúan usando extensamente a pesar del perfil adverso de efectos secundarios. Entre éstos, los más importantes son probablemente los trastornos motores que producen. Éstos son fundamentalmente de cuatro tipos: parkinsonismo, acatisia, discinesia aguda y discinesia tardía. En cuanto a otros fármacos no bloqueadores dopaminérgicos, mencionaremos algunos fármacos que pueden causar o agravar la acatisia, el corea, las mioclonias o el temblor (Tabla I). Discinesia aguda La discinesia aguda inducida por FBD es habitualmente una distonía aguda [1]. Ésta surge al poco tiempo de empezar el tratamiento o al incrementar la dosis, habitualmente entre dos y cuatro días. A veces el paciente no lo asocia a la toma de neurolépticos, porque lo que ha tomado es un fármaco ‘procinético’ o Aceptado: 23.12.08. Servicio de Neurología. Hospital Virgen de la Salud. Toledo, España. Correspondencia: Dr. José Miguel Velazquez Pérez. Servicio de Neurología. Hospital Virgen de la Salud. Avda. Barber, 30. E-45004 Toledo. E-mail: jmvelazquezp@telefonica.net Este trabajo ha contado con la ayuda de los laboratorios GSK para su realización y presentación. © 2009, REVISTA DE NEUROLOGÍA REV NEUROL 2009; 48 (Supl 1): S57-S60 ‘antivertiginoso’, que son realmente moléculas de neurolépticos modificadas y prescritas para otras indicaciones. La distonía es generalmente focal, y las más frecuentes son la bucofacial y el tortícolis. También puede ser de extremidades o axial con movimientos de extensión de la espalda. Hay que tener en cuenta una forma especial de distonía que se denomina crisis oculógira. Consiste en la desviación tónica de los ojos hacia un lado y puede durar minutos u horas. Fisiopatología El mecanismo por el que los FBD producen distonías agudas no se conoce. La hipótesis más extendida es que la distonía aguda se debe a una sobrestimulación colinérgica al desequilibrarse el sistema dopaminérgico-colinérgico de los ganglios basales. A favor de esta hipótesis estaría la respuesta rápida y prácticamente universal a los anticolinérgicos parenterales [2]. Pero sólo un pequeño porcentaje de los pacientes que toman neurolépticos desarrolla distonías agudas. Sólo se conocen unos pocos factores predisponentes y los más importantes y constantes son edad menor de 30 años y sexo masculino. La proporción de varones/mujeres en esta entidad es 2/1. Otro hecho curioso es el ritmo circadiano de la reacción distónica aguda; el 80% de ellas ocurre en las horas de la tarde. Tratamiento El tratamiento de la distonía aguda inducida por FBD son los anticolinérgicos, que se administran por vía parenteral. La respuesta positiva a este tratamiento es tan constante que cuando el paciente no responde a los anticolinérgicos hay que reconsiderar el diagnóstico. Acatisia aguda El término ‘acatisia’ significa literalmente incapacidad de permanecer sentado. Fue introducido en la literatura médica en 1903, antes de que existieran los neurolépticos. Se refiere a la necesidad de moverse constantemente para aliviar una cierta tensión S57 J.M. VELÁZQUEZ-PÉREZ, ET AL psíquica o a la incapacidad de permanecer inmóvil. Se parecería al síndrome de piernas inquietas, pero no limitado a las extremidades inferiores y sin ritmo circadiano. En muchas ocasiones, la acatisia tiene clara relación con la administración de medicación bloqueadora dopaminérgica. Es una alteración frecuente de los FBD [3], ocurre entre un 20-30% aproximadamente, y es un cuadro agudo que suele suceder en las dos primeras semanas tras la toma de neurolépticos. Fisiopatología Por los trabajos experimentales se sabe que la acatisia se relaciona directamente con el bloqueo de los receptores dopaminérgicos D2. En estudios con tomografía por emisión de positrones, los fármacos que más bloquean los D2 son los que más posibilidades tienen de producir acatisia. Lo que no se sabe es si la causa principal es el bloqueo de los receptores en el estriado o, más probablemente, en el asa mesocortical y mesolímbica. Esta hipótesis fue propuesta por Marsden y Jenner en 1980, apoyada en ciertos datos experimentales con ratones. Tratamiento Para el tratamiento de la acatisia se usan dos tipos de fármacos. Los anticolinérgicos, como para la distonía aguda, y los antiadrenérgicos. Los anticolinérgicos usados son los mismos que se han usado extensamente para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, el Akineton ® y el Artane ®, fundamentalmente. Estos fármacos se usan por vía oral y la dosis se va incrementando según la respuesta, hasta llegar a la máxima recomendada o hasta que los efectos secundarios impidan más escalada. De los antiadrenérgicos, el más usado ha sido el propranolol. Se emplea en dosis bajas, habitualmente hasta 60 mg/día, y raramente se llega a 120 mg/día. El problema del tratamiento de la acatisia es que la respuesta resulta muy inconstante y lo publicado consiste en series muy pequeñas de pacientes. Por este motivo, la revisión Cochrane concluye que no hay evidencia de la utilidad de ninguno de los dos tipos de fármacos para el tratamiento de la acatisia. Tabla I. Trastornos del movimiento causados por fármacos no bloqueadores dopaminérgicos. Acatisia Mioclonías Temblor Carbamacepina Propofol Amiodarona Etosuximida Quinolonas Mexiletina Diltiacem Cefalosporinas Procainamida Flunaricina Penicilinas TMP/SMX Litio Imipenem Anfotericina B ISRS Mefloquina ISRS IMAO Litio Corea ISRS Ácido valproico Anticolinérgicos ATC Talidomida ISRS Clorambucilo Broncodilatadores Carbamacepina Ifosfamida Metilxantinas Gabapentina Diltiacem Tamoxifeno Fenitoína Nifedipino Citarabina Ácido valproico Verapamilo Ifosfamida Levodopa Sales de oro Ciclosporina Agonistas dopaminérgicos Sales de bismuto Tacrolimus Hormonas tiroideas Opioides Interferón α Estrógenos MDMA (éxtasis) Metoclopramida Litio Cimetidina Anfetaminas Tiroxina Metilfenidato Calcitonina Cocaína Medroxiprogesterona Drogas de abuso (cocaína, MDMA, nicotina) ATC: antidepresivos tricíclicos; IMAO: inhibidores de la monoaminooxidasa; ISRS: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina; MDMA: 3,4-metilendioximetanfetamina; TMP/SMX: trimetoprim/sulfametoxazol. Discinesia tardía Aunque las estereotipias y posturas extrañas son una característica conocida de los pacientes esquizofrénicos antes de la existencia de medicación mínimamente eficaz, el uso de los neurolépticos ha traído la aparición de ciertos trastornos motores. De éstos, además de los agudos ya mencionados, el más grave son los movimientos repetitivos, especialmente bucolinguales, que se conocen como discinesia tardía. Para el diagnóstico de discinesia tardía debe haber habido una exposición previa, habitualmente pero no necesariamente prolongada a neurolépticos, tres o más meses antes. No obstante, el Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, 4.ª ed. (DSM-IV), acepta un intervalo temporal de sólo un mes si el paciente es mayor de 60 años. La prevalencia en los distintos estudios publicados ha sido muy variable, por los distintos criterios diagnósticos y número S58 de pacientes. No obstante, viendo los estudios más amplios y los metaanálisis con gran número de pacientes, se puede estimar que la discinesia tardía afecta al 20% de los pacientes tratados con neurolépticos. De los factores de riesgo para desarrollarla, el único que parece más constante es la edad. A mayor edad, el riesgo de discinesia tardía se incrementa. También es ligeramente mayor el riesgo en el sexo femenino. Aunque la discinesia tardía más frecuente son, con mucho, las estereotipias bucolinguales, también puede haber distonía tardía (o asociarse las dos) y una acatisia tardía. Fisiopatología La discinesia tardía es un fenómeno paradójico. La eficacia de los FBD en la psicosis se supone que se debe a la hipoactividad que producen en las proyecciones dopaminérgicas mesolímbicas y mesocorticales. El parkinsonismo que pueden inducir se REV NEUROL 2009; 48 (Supl 1): S57-S60 MISCELÁNEA tieméticos, como las benzamidas sustituidas (metoclopramida, cisaprida y Alto riesgo Riesgo intermedio Riesgo bajo domperidona). La sulpirida, perteneciente al grupo de las benzamidas, emBloqueadores del receptor Neurolépticos Calcioantagonistas Antihipertensivos pleada con gran frecuencia en cuadros dopaminérgico D2 convencionales (flunaricina, verapamilo) vertiginosos, es otro fármaco de alto Neurolépticos atípicos Antiarrítmicos riesgo, así como los deplectores dopaminérgicos como la tetrabenacina y alAntieméticos Antiepilépticos Quimioterápicos (ácido valproico) gunos agentes antihipertensivos, como la reserpina y la metildopa. Fármacos Benzamidas sustituidas Eutimizantes (litio) Antidepresivos de riesgo intermedio son fundamentalDeplectores dopaminérgicos Tetrabenacina Neurolépticos atípicos Antifúngicos mente los calcioantagonistas, como flunaricina y cinaricina; algunos antiAgentes antihipertensivos Reserpina Antivíricos epilépticos, como ácido valproico; euAlfametildopa Otros timizantes, como el litio; y el resto de neurolépticos atípicos. Y fármacos de bajo riesgo son los antidepresivos del debe a la hipoactividad dopaminérgica en el estriado, ya que es- grupo de los inhibidores selectivos de la recaptación de serototos fármacos no pueden ser selectivos. nina, como fluoxetina, sertralina, paroxetina y citalopram; quiPero en la discinesia tardía hay probablemente una hiperac- mioterápicos, como ciclofosfamida; inmunosupresores, como tividad dopaminérgica. Esto es así porque los fármacos dopami- ciclosporina; antihipertensivos, como diltiacem y captopril; annérgicos que se usan para la enfermedad de Parkinson producen tiarrítmicos, como amiodarona y procaína; antifúngicos, como cuadros motores parecidos. Además, el incremento de los neu- anfotericina; antivíricos, como aciclovir; y otros fármacos, corolépticos produce una mejoría transitoria de la discinesia tar- mo estatinas y hormonas [8,9]. día. No se puede excluir la afectación de los sistemas colinérgico, gabérgico y glutaminérgico en los ganglios basales o de un Epidemiología desequilibrio complejo entre ellos como causa de la discinesia La prevalencia del parkinsonismo inducido por fármacos es eletardía [4]. vada, y así, aparece en un 15-60% de los pacientes tratados con BRD. Por otra parte, el 57% de los parkinsonismos inicialmenTratamiento te estudiados en una consulta de neurología general está induciLa discinesia tardía tiene un tratamiento poco satisfactorio. La do o agravado por fármacos. retirada de los FBD, cuando esto es posible, es el paso esencial. En un estudio se comprobó que el 18% de los pacientes diagPero la simple retirada de los neurolépticos sólo cura a algunos nosticados de enfermedad de Parkinson eran en realidad PIF, y pacientes. En el resto se han ensayado diversos tratamientos con otro estudio en población geriátrica demostró que el 32% de los resultados inconstantes. Los más eficaces, aunque hay que vigi- pacientes geriátricos polimedicados desarrollan en menor o malar los efectos secundarios, son los fármacos deplecionantes do- yor grado un cuadro compatible con PIF [10]. paminérgicos tetrabenacina y reserpina. La tetrabenacina sólo Factores de riesgo para desarrollar el cuadro son la edad se puede obtener a través de medicación extranjera con una au- avanzada, predisposición individual y familiar, la dosis y la potorización especial. Se ha empleado también la cirugía del tipo tencia del fármaco inductor, el sexo femenino y la presencia de estimulación cerebral profunda mediante electrodos colocados atrofia cerebral. Otros factores son la coexistencia de discineen el pálido bilateralmente [5]. Los anticolinérgicos se deben sias tardías y, en algunos pacientes, se trata, en realidad, de una evitar, ya que a menudo la empeoran. enfermedad de Parkinson preclínica desenmascarada por el tratamiento farmacológico. Tabla II. Fármacos que pueden inducir parkinsonismo. PARKINSONISMO MEDICAMENTOSO El parkinsonismo inducido por fármacos (PIF) es un cuadro parkinsoniano con los signos clásicos de temblor, rigidez, bradicinesia y alteración de los reflejos posturales, que puede ser provocado por múltiples fármacos, fundamentalmente los bloqueadores de los receptores de dopamina (BRD), como los neurolépticos, y que es potencialmente reversible [6]. Etiología El síndrome está causado por múltiples fármacos, que se pueden clasificar en fármacos de alto riesgo, riesgo intermedio y bajo riesgo para causar o favorecer la aparición de parkinsonismo (Tabla II). En el primer grupo de fármacos se encuentran los BRD [7]. Fundamentalmente bloquean el receptor D2 dopaminérgico, como los neurolépticos convencionales (fenotiacinas, butirofenonas y otros), algunos neurolépticos atípicos (risperidona) y an- REV NEUROL 2009; 48 (Supl 1): S57-S60 Clínica El cuadro parkinsoniano suele ser simétrico y fundamentalmente rigidoacinético, aunque un 30% de los pacientes tiene un comienzo asimétrico y otro grupo de pacientes presenta temblor y alteración de los reflejos posturales [11,12]. El que existan discinesias orolinguales acompañantes en ausencia de tratamientos dopaminérgicos es sugerente de PIF. La evolución clínica es variable, pero el parkinsonismo en el 90% de los casos aparece entre dos semanas y tres meses después de iniciar el tratamiento con el fármaco inductor. Es reversible en muchos pacientes al suspender el tratamiento, aunque puede persistir durante meses en algunos pacientes. Otra cuestión es si alguno de los casos no es sino enfermedad de Parkinson subclínica precipitada por el tratamiento inductor del PIF. Diagnóstico Éste resulta fundamentalmente clínico, y se realiza diagnóstico S59 J.M. VELÁZQUEZ-PÉREZ, ET AL diferencial con otras causas de parkinsonismo, básicamente enfermedad de Parkinson idiopática y parkinsonismo vascular [13]. Los estudios de neuroimagen funcional –tomografía simple por emisión de fotón único (SPECT)– muestran un DaT-SCAN normal y un estudio con iodobenzamida (IBZM) patológico. El DaT-SCAN normal aparece en el estudio de temblor esencial, PIF, parkinsonismo vascular y parkinsonismo psicógeno, mientras que el DaT-SCAN patológico aparece en la enfermedad de Parkinson y otros parkinsonismos degenerativos, como los cuadros de Parkinson plus (atrofia multisistémica, parálisis supranuclear progresiva y degeneración corticobasal) y también en la demencia con cuerpos de Lewy difusos. El estudio IBZM es normal en la enfermedad de Parkinson y patológico en los parkinsonismos plus y en el PIF. lépticos, y hay que estar pendientes de la aparición de los síntomas parkinsonianos. Una vez desarrollado el PIF, hay que realizar una supresión de la medicación siempre que sea posible y una sustitución por fármacos de mejor perfil en efectos extrapiramidales. Si el cuadro de PIF es leve, se puede no tratar o usar anticolinérgicos o amantadina si el perfil clínico del paciente lo permite. La levodopaterapia, ante la posibilidad de una enfermedad de Parkinson preclínica, se utiliza en algunos pacientes, sobre todo los que no han mejorado tras las medidas anteriores. Hay pocos datos sobre el uso del levodopa o agonistas dopaminérgicos en el tratamiento de un parkinsonismo farmacológico claro, y realmente su beneficio sería en el paciente con enfermedad de Parkinson enmascarada [14]. Tratamiento El objetivo primordial es la prevención del PIF. Los BRD se deben administrar sólo cuando sea absolutamente necesario. Es mejor el uso de antipsicóticos atípicos en el caso de los neuro- En conclusión, deberíamos vigilar a los pacientes que reciban tratamientos de alto riesgo para inducir síntomas parkinsonianos, fundamentalmente los BRD, sobre todo en edad geriátrica, cuando pueden desarrollarlos con más facilidad [12]. BIBLIOGRAFÍA 1. Ayd FJ Jr. A survey of drug-induced extrapyramidal reactions. JAMA 1961; 175: 1054-60. 2. Sethi KD, Morgan JC. 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Pharmaceutical preparations with the capacity to block dopamine receptors at the brain level quite often cause secondary movement disorders, but are not the only cause. These movement disorders can be due to a poor or difficult capacity to carry out movements similar to the type observed in idiopathic Parkinson’s disease (parkinsonism secondary to drugs) or also because of excess movement with acute or chronic dystonic or choreic clinical pictures. Why the same drugs cause apparently opposing effects is not altogether clear, although it is supposed that individual factors related to the pharmacokinetics, pharmacodynamics and sensitivity of different types of sub-receptors play a crucial role. Development. We describe the most frequent groups of symptoms, divided into two parts depending on whether the disorder is hyper- or hypokinetic, and the drugs that are most commonly responsible for those clinical pictures are also discussed. The most frequent disorders caused by excessive movement are acute dyskinesia, akathisia and tardive dyskinesia. The disorder caused by scarcity of movement is a parkinsonian picture that it may be impossible to distinguish from idiopathic Parkinson’s disease. Conclusions. An awareness of the possible existence of these disorders is essential for the clinical suspicion and diagnosis. On most occasions, withdrawing the causing drug reverts the symptoms without the need for complicated or costly diagnostic studies. [REV NEUROL 2009; 48 (Supl 1): S57-60] Key words. Akathisia. Antiemetic drugs. Benzamides. Chorea. DaT-SCAN. DBS. Dopamine. Dyskinesia. Dystonia. IBZM. Myoclonus. Neuroleptic. Parkinsonism. SPECT. Tremor. S60 REV NEUROL 2009; 48 (Supl 1): S57-S60