vasodilatadores en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca

Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna. Cap. 16 Vasodilatadores
CAPÍTULO 16
VASODILATADORES EN EL TRATAMIENTO
DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA
Vasodilatadores ....................................................................................................................................................431
Vasodilatación por aumento de GMPc : Nitratos, Nitroprusiato..................................................................... 432
Vasodilatadores de acción directa: .................................................................................................................. 438
Flosequinan................................................................................................................................................. 438
Hidralazina ................................................................................................................................................. 439
Antagonistas adrenérgicos .............................................................................................................................. 439
Agonistas adrenérgicos ................................................................................................................................... 439
Clonidina (agonista alfa-adrenérgico) ....................................................................................................... 439
Moxonidina ................................................................................................................................................. 439
Amiodarona................................................................................................................................................. 440
Derivados de la prostaciclina .......................................................................................................................... 441
Inhibidores de receptores de endotelina-1 ....................................................................................................... 442
Inhibidor de la fosfodiesterasa 5: Sildenafil .................................................................................................... 444
Antagonistas cálcicos ...................................................................................................................................... 444
Péptidos natriuréticos ...................................................................................................................................... 446
Nesiritida..................................................................................................................................................... 446
Inhibidores de la vasopeptidasa .................................................................................................................. 449
Hormona de crecimiento e IGF-1. Grelina (Ghrelin) ..................................................................................... 449
Vasodilatadores
Respondiendo a la concepción hemodinámica de la fisiopatología de la Insuficiencia cardiaca (IC)
en los últimos años se ha hecho particular hincapié en la necesidad de reducción de la poscarga,
como forma de disminuir el costo energético del corazón. La función de la bomba cardíaca depende
de las cargas (pre- y poscarga) y del estado contráctil del miocardio. La vasoconstricción, mecanismo
inicial despertado por la hiperactividad simpática y del Sistema Renina-Angiotensina como forma de
adecuar la circulación ante la disminución del VM por la IC, genera aumento de la impedancia aórtica,
y asi de la poscarga. De allí que la vasodilatación se ha convertido en un objetivo princeps del
tratamiento, y para lograrla han sido propuestas diversas drogas.. .
Dentro de las drogas vasodilatadores se cuentan: 1) IECA (Inhibidores de la Enzima de
Conversión de la Angiotensina), cuyo lugar de acción es la ECA y su mecanismo impedir el acúmulo
de angiotensina II, y los bloqueadores del receptor de la Angiotensina II (BRA); 2) Vasodilatadores
que son fundamentalmente venodilatadores, cuyo mecanismo es el aumento de GMPc intracelular, y
que están representados por los nitratos;3) Vasodilatadores por acción directa sobre el músculo liso
vascular (MLV), como la hidralazina; 4) Antagonistas de receptores α1- adrenérgicos (prazosín,
doxazosín, terazosín); 5) antagonistas α1 y α2 , como la fentolamina y la fenoxibenzamina; 6)
Agonistas adrenérgicos, que comprenden: a) estimulantes de receptores β2, como el salbutamol, el
pirbuterol y la dobutamina. b) Estimulantes dopaminérgicos, como la dopamina, ibopamina,
dopexamine.
c) agonistas centrales α2, como la clonidina; 7) Abridores de canales de potasio:
431
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna. Cap. 16 Vasodilatadores
pinacidil,
cromacalim,
minoxidil,
nicorandil,
levosimendan;
8)
Inhibidores
de
la
fosfodiesterasa.(inodilatadores), en especial el levosimendan; 9) La adenosina; 10) Antagonistas
cálcicos; 11) l Péptido Natriurético Atrial: nesiritida;12) Otros péptidos, como la adrenomedulína, el
Vasointestinal (VIP), el PHI (Péptido Histidina-Isoleucina) y el CGRP (Calcitonin Gene Related
Peptide). Inhibidores de la endopetidasa nuclear. 13) Inhibidores del receptor de endotelina-1; 14)
Hormona de crecimiento.
Bloqueantes beta adrenérgicos, como el carvedilol y el labetalol, presentan propiedades
vasodilatadoras
Vasodilatación por aumento de GMPc : Nitratos, Nitroprusiato
Desde hace mas de 145 años los nitratos son usados en Terapéutica[1]. El 1857 Brunton (T.Lauder
Brunton) administró nitrito de amilo, aliviando episodios de angina de pecho. En 1879 William Murrel
estableció el uso de la nitroglicerina (NTG = trinitrato de glicerilo) sublingual para el angor pectoris.
Actualmente los vasodilatadores ocupan un lugar central en
TABLA 16-I. NITRO-
el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, y entre ellos los
VASODILATADORES
Trinitrato de glicerilo (NTG)
Dinitrato de isosorbide
Mononitrato de isosorbide
Nitroprusiato sódico
Molsidomine
nitratos..
Los nitratos (-C-O-NO2) químicamente son ésteres del
ácido nítrico, y no deben ser confundidos con los nitritos (-CO-NO), que son ésteres del ácido nitroso. En la práctica se
usan
como
agentes
terapéuticos
exclusivamente
los
[1]
nitratos . El nitrito de amilo como inhalante aún es usado en
algunos paises, sobre todo para pruebas farmacológicas.
Son prodrogras que actúan como donantes de óxido nítrico, produciéndose la bioconversión en las
cercanías de la membrana celular de la célula muscular lisa vascular (CMLV); para algunos
investigadores allí se unirían a receptores con grupos sulfhidrilo (-SH) para producir óxido nitrico (NO)
o S-nitrosothioles[1] - que son poderosos vasodilatadores por si mismos y carentes de tolerancia mientras que para otros su acción
se produce a través de sus metabolitos sin intervención de
[2]
receptores específicos .
Juntamente con otros nitrovasodilatadores como el nitroprusiato sódico (NPS) y el molsidomine
los nitratos orgánicos activan la guanilatociclasa quien a su vez estimula la producción de GMPc. El
resultado final será disminución de la concentración intracelular de Ca++ , fosforilación de la proteínkinasa y relajación de las CMLV arteriales y venosas.
En presencia de endotelio la NTG relaja la vasculatura principalmente por activación de los
canales de K+-dependientes de Ca++, mientras que cuando no hay endotelio los mecanismos de
vasodilatación son distintos. Parece ser que las CMLV son capaces de metabolizar el trinitrato de
glicerilo a dinitrato de glicerilo para liberar el NO.
Los nitratos generan tolerancia al poco tiempo de su administración, la que se acompaña de una
reducción de la formación de NO por el tejido vascular[3]. La enzima que metaboliza la nitroglicerina a
432
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna. Cap. 16 Vasodilatadores
NO contiene al menos un grupo -SH que es crítico para la reacción, o sea que la participación del -SH
es a través de la enzima ubicada en la membrana celular y no a través de un receptor intracelular[4].
Para Minamiyama y col.[5] la tolerancia a los nitratos es principalmente debida a la disminución de la
expresión y actividad del citocromo P450, o sea que aumentando éste puede mantenerse el efecto
de los nitratos.
Hay aumento de producción endotelial de anión superóxido luego de
tratamiento con NTG,
generándose mayor sensibilidad a vasoconstrictores como la Angiotensina II (Ang II) y la noradrenalina (N-A), quienes juegan un papel importante en el fenómeno de tolerancia[6]. Se debería a
anormalidades de la función de la NOs (óxido nítrico sintasa) que lleva a la producción de anión
superóxido. Se comprueba la disfunción endotelial luego de NTG con la administración de
acetilcolina, y se hipotetiza que la NOs produce una sustancia vasoconstrictora.
Habitualmente al poco tiempo de la administración
continua de la droga se desarrolla
tolerancia, que generalmente primero se manifiesta por disminución o desaparición de los efectos
venosos. Este tiempo puede ser tan corto como 24 horas. Dentro de esas horas se mantienen los
efectos sobre las grandes arterias de conductancia - aún en presencia de activación neurohormonal pero se desarrolla tolerancia a los efectos sobre coronarias (que son vasos de resistencia). Quiere
decir que la activación de Ang II y vasopresina que se ve consecutiva a la iniciación del tratamiento
con NTG no puede contrarrestar los efectos vasodilatadores de la droga sobre las grandes arterias de
conductancia pero si pueden inducir vasoconstricción arteriolar. Este fenómeno no es realmente
tolerancia, es decir progresiva pérdida de efectos , sino seudo-tolerancia o sea efectos vinculados a la
presencia de otras sustancias. A los 3-4 días de administración continua de NTG aparece tolerancia
en las grandes arterias en ausencia de ulterior activación neurohormonal[7,8].
Es probable que la pérdida de sensibilidad de las grandes arterias a la NTG se deba a un aumento
de la destrucción del NO por los ROS (Reactive Oxygen Species), o a que las arterias se vuelven mas
sensibles a los vasoconstrictores[9]. La presencia de estrés oxidativo induce efectos paradojales
opuestos a los habituales con la NTG, que pueden prevenirse administrando antioxidantes[10]. Wada y
col.[11] sugieren que la Ang II puede atenuar los efectos vasodilatadoras de los nitratos,
probablemente incrementando el estrés oxidativo. Una de las teorías actuales sobre la tolerancia a
los nitratos es que aumentan la producción de anion superóxido por el endotelio vascular; es la
llamada teoría de los radicales libres[12].
En un estudio de Sage y col.[13] se demuestra la contribución de la alteración de la conversión de
NTG en 1,2 glicerilo dinitrato (GDN) y NO, en el desarrollo de tolerancia a los nitratos. Para estos
investigadores la producción excesiva de anión superóxido sería un factor de menor importancia.
También pueden haber problemas en la metabolización de estos compuestos nitrogenados. La
aldehido dehidrogenasa mitocondrial (ALDH-2) interviene en la biotransformación de la NTG. Habrían
evidencias de que en el tratamiento continuado con NTG se observa reducción de la transformación
de la NTG por la ALDH-2, a lo que se agrega un incremento de la producción mitocondrial de ROS.
Siempre se ha creido que los nitratos orgánicos son drogas con cierta inocuidad con respecto a
toxicidad a largo plazo, pero actualmente se ha visto que no son drogas con un margen aceptable de
433
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna. Cap. 16 Vasodilatadores
seguridad. El tratamiento con NTG produce disfunción endotelial, en las arterias periféricas y en las
coronarias.
La tolerancia a los nitratos responde a múltiples causas, dentro de las cuales se encuentran la
disminución de sulfhidrilos, la activación de factores neurohumorales, la expansión del volumen
plasmático y el aumento del estrés oxidativo[14-17]. Una explicación sería que la activación de Ang II
lleva a mayor producción de anión superóxido, el que va a inactivar al NO endotelial, causando a su
vez disminución de producción de GMPc; de allí que se especule que los IECA serían efectivos para
evitar la tolerancia a los nitratos. A este respecto se ha visto que los bloqueadores del receptor de
angiotensina (BRA) tienen efecto antioxidante. En el trabajo de Hirai y col.[14] se ha observado que los
BRA suprimen el desarrollo de tolerancia en caso de tratamiento transdérmico con NTG. Muchas de
las anormalidades sistémicas y locales inducidas por el tratamiento con NTG se vinculan con el estrés
oxidativo y nitrosativo. Los nitratos inducen producción de radicales libres, disfunción endotelial y
activación simpática, o sea que es de suponer que tienen efectos nocivos a largo plazo.
La administración concomitante de Inhibidores de la Enzima de Conversión de la Angiotensina
(IECA) parece posponer la aparición de tolerancia. Pero es necesario que el paciente haya sido
tratado previamente con el IECA, antes de la indicación del nitrato (por lo menos 7 días antes), y que
la dosis del IECA sea en lo posible elevada. Se requieren muy altas dosis de enalapril (1 mg/kg) para
prevenir tolerancia[17].
Como hemos visto en la tolerancia a los nitratos interviene el estrés oxidativo[15]. Además se
asocia con mayor sensibilidad de la contractilidad muscular lisa vascular a la Ang II, serotonina,
fenilelfrina, potasio, etc. La presencia incrementada de endotelina-1 (ET-1) en la capa media de las
arterias que tienen tolerancia, sería la causante del aumento de sensibilidad vascularl[18-20].
Otro fenómeno observable con el uso de nitratos es el de la resistencia. Según Elkayam[20] hay
respondedores y no respondedores a los nitratos. Los no respondedores presentan cifras mayores de
presión de aurícula derecha, como expresión de distensión máxima de vasos de capacitancia
incapaces de responder al estímulo vasodilatador.
Provocan relajación del músculo liso en los vasos sanguíneos, en el esófago, en vías biliares, en
el ureter
y en el útero[1], pero su acción predominante es sobre las CMLV. En el aparato
cardiovascular se destacan las acciones en el lecho coronario, pero también en el sistémico. La
vasodilatación provocada por nitratos puede atenuarse por una descarga simpática refleja, capaz de
provocar una segunda ola de vasoconstricción.
Los nitratos causan un aumento reflejo transitorio de la frecuencia cardíaca y de la contractilidad
miocárdica que tienden a normalizar el consumo de oxígeno y aún a disminuir el mismo por descenso
de la tensión de pared y mejoría del dolor de la angina de pecho.
Las enzimas que generan NO metabolizando nitratos no se relacionan con las sintetasas de NO,
pero hay alguna relación entre NO orgánico y el que se forma por la administración de nitratos: p. ej.
la remoción del endotelio produce hipersensibilidad del vaso a donantes exógenos como la NTG o el
NPS. Esto puede deberse a una regulación hacia arriba de la guanilatociclasa o a un cambio de la
concentración de GMPc. Cuando el endotelio está intacto habría una disminuida respuesta a nitratos
exógenos. Al parecer las venas tienen mejor predisposición para la transformación de nitratos en NO.
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Cuando se administra nitratos se observa que la captación es mayor en venas que en arterias o
arteriolas, presentándose: 1) venodilatación en región esplácnico-abdominal, y en miembros
superiores e inferiores, con incremento de volumen sanguíneo en esas áreas; y 2) disminución del
retorno venoso a corazón y pulmones. Este secuestramiento de sangre da descenso de las presiones
venosa y arterial y caída del volumen minuto (VM). La menor precarga significa menor volumen
sistólico (VS), y el VM permanece bajo pese a la presencia de taquicardia que pretende compensar y
solo limita. El corazón tiene menor volumen de fin de
También corregirían el disbalance de
oxígeno miocárdico al reducir poscarga. Al
relajar también (o principalmente) las
venas periféricas, causan un cierto
encharcamiento
de
sangre
con
disminución del retorno venoso y por ende
de la precarga. Hay entonces disminución
de la resistencia periférica y aumento de la
capacitancia venosa.
diástole y de fin de sístole (VFD y VFS), por lo cual
hay disminución del consumo de oxígeno.
En el caso de IC el efecto sobre la poscarga
permite un mejor vaciado, una aumento del VS y del
VM, y de la Fracción de Eyección (Fr.Ey:). Son
también muy manifiestos los efectos sobre la
precarga.
Jay N. Cohn; con sus investigaciones y coordinación de ensayos con asignación de droga por
sorteo, ha contribuido grandemente a fomentar el uso de vasodilatadores en el tratamiento la IC.
Aparte de numerosos trabajos al respecto, son ya clásicos los aportes de los estudios V-HeFT
(Veteran Administration Heart Failure Trial). Con respecto al uso de nitratos en el tratamiento de la
IC, Cohn señala[18]: “La eficacia de los nitratos está relacionada con la generación de óxido nítrico,
sustancia vasodilatadora y antiproliferativa que puede estar disminuida en enfermedades
cardiovasculares. La acción hemodinámica de los nitratos reduce la impedancia a la eyección
ventricular izquierda, aumenta la capacitancia del sistema venoso reduciendo la presión de llenado
ventricular, con el resultado de aumento de la capacidad para ejercicio. Los efectos antiproliferativos
inducen regresión del remodelado ventricular izquierdo”.
Los nitratos provocan una sustancial reducción en las presiones de llenado ventriculares,
en la resistencia vascular sistémica y en la presión arterial. El VM aumenta por la disminución
de la poscarga y se reduce la cuantía de la regurgitación mitral. Estos efectos son
especialmente observados en la IC aguda, o descompensación aguda de la forma crónica. En
la IC crónica los efectos beneficiosos hemodinámicos durante el ejercicio consisten en
disminución de la presión capilar pulmonar de wedge y aumento del Indice cardiaco, con
descenso de la resistencia vascular sistémica[20-22].
En un estudio aleatorizado, a doble-ciego, controlado por placebo, Tingberg y col.[21]evaluaron los
efectos de mononitrato de isosorbide (60 mg/día) en un seguimiento de 11 meses de 47 pacientes
con evidencias clínicas de disfunción ventricular izquierda después de IM, comparando con 45
pacientes que recibieron placebo. Las determinaciones hemodinámicas no mostraron diferencias
entre los dos grupos. Pero en los con Fr.Ey. basal =<40% el grupo isosorbide produjo menos
aumento en el índice de volumen de fin de diástole, y redujo significativamente la concentración de
PNA; además se redujo la proporción de pacientes que requirieron aumento de diuréticos. Se observó
menor dilatación ventricular en aquellos con mayor disfunción. En conclusion obtuvieron efectos
435
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clínicos beneficiosos, probablemente por modificación del remodelamiento, más que por
vasodilatación.
Jugdutt[22] considera que en el IAM durante la fase
La
vasodilatación
arterial
y
arteriolar
coronarias
alivian
la
isquemia miocárdica a través de
reducción de la presión arterial, y de
la
poscarga.
Se
dilatan
fundamentalmente
las
arterias
epicárdicas, sobre todo las distales.
Los nitratos dilatan los vasos
colaterales aumentando el flujo
colateral
Con respecto a su acción sobre las
arterias coronarias se ha visto que las
que tienen un diámetro mayor de 200
micras son fuertemente dilatadas por
NTG, mientras que las menores de
100
micras
se
dilatan
muy
escasamente. Por el otro lado el ON o
el
nitrosothiol
S-nitrosocisteína
dilatan
poderosamente
la
microvasculatura[27]. La conclusión es
que los vasos mas pequeños no
pueden transformar a la NTG en su
metabolito activo. Por eso la NTG es
un vasodilatador de grandes vasos[28].
aguda los nitratos, aisladamente o como adjuntos al
tratamiento
con
trombolíticos
pueden
limitar
la
remodelación ventricular precoz y que el tratamiento
prolongado con vasodilatadores puede prevenir la
tardía. A conclusiones similares llegan McDonald y
col.[23].
Mahmarian y col.[24] han demostrado en un estudio
multicéntrico con 291 pacientes el mejoramiento de la
función ventricular y acción favorable sobre la
remodelación ventricular de los nitratos después de
infarto agudo de miocardio.
Estas evidencias experimentales son apoyadas
por los resultados del V-HeFT[25], estudio que ha
demostrado
que
el
dinitrato
de
isosorbide
administrado con hidralazina produce aumento de la
Fr.Ey. y reducción de la mortalidad. (Ver Hidralazina)
La NTG activa a las métalo-proteinasas (MMPs)
de los macrófagos e inhibe la TIMP (Tissue Inhibitor
Metalloproteinase), siendo perjudicial para la placa ateromatosa[26].
Caramori, Adelman, Azevedo[27] y col han demostrado que el tratamiento con NTG transdérmica se
asocia con aumento de la vasoconstricción coronaria epicárdica en respuesta a la acetilcolina,
persistiendo la vasoconstricción hasta 3 hs después de discontinuado el nitrato. Münzel[14]ha
demostrado que el tratamiento con NTG lleva a un aumento de la producción de anión superóxido en
el
endotelio de la aorta del conejo. La administración aguda de NTG provoca una respuesta
vasodilatadora coronaria a la acetilcolina, pero la administración crónica se asocia con una respuesta
vasoconstrictora.
Kanamasa y col.[29] han estudiado 1.291 pacientes con infarto de miocardio (IM) cicatrizado a los
que se les administró nitratos por vía oral o transdérmica, o una combinación de ambas medicaciones
durante 17 meses. Los puntos finales fueron IM recurrente fatal y no fatal, muerte por IC y muerte
súbita (MS). Entre los tratados con parche, vía oral o combinación de ambos ocurrieron eventos
cardiacos en el 3,4%, 6,7% y 10% respectivamente, mientras que el grupo no tratado tuvo 2,9% de
eventos. Esta diferencia fue significativa para los tratados por vía oral o con combinación de vías. La
conclusión fue que los nitratos aumentan la incidencia de eventos cardiacos en pacientes con
IM cicatrizado.
El mononitrato de isosorbide causa intensa disfunción endotelial en individuos sanos. Además los
nitratos causan aumento de la producción de ROS. La disfunción endotelial puede ser prevenida con
la administractíon conjunta de un antioxidante. En el estudio A-HeFT, la combinación
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Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna. Cap. 16 Vasodilatadores
nitrato/hidralazina en el tratamiento de la IC (población negra) resultó muy efectiva, probablemente
porque la hidralazina es más rápidamente absorbida luego de administración oral y tiene propiedades
antioxidantes[30]. En una Editorial, comentando el A-HeFT, Münzel, Wenzel y Daiber[31] señalan que el
tratamiento con NO (vía mononitrato) lleva a la formación de peroxinitrito, el cual altera la función
endotelial por nitración de la tirosina de la prostaciclina sintasa, disminuyendo la producción de
prostaciclina e inhibiendo el señalamiento por el NO en la células musculares lisas. Citan el
metanálisis de Nakamura Y., del año 1999, que muestra que el tratamiento con mono o dinitratos de
pacientes que han padecido infarto de miocardio, en definitiva empeora su evolución. Sin embargo
en el estudio NAPI (Nitroglycerin Administration after Percutaneous Intervention)[32], realizado en
Polonia, en 200 pacientes, 100 de ellos recibieron NTG y el resto placebo, en el primer día después
de angioplastia. El estudio fue doble-ciego y realizado en un solo centro. La conclusión fue que el uso
rutinario de NTG intravenosa después de angioplastia electiva no tiene influencias negativas tales
como muerte cardiaca, infarto de miocardio, angina de pecho
luego del procedimiento, angina
inestable o repetición de angioplastia.
Los mecanismos que intervienen en la tolerancia a los nitratos son multifactoriales, pero los dos
principales son el estímulo de la producción de ROS en las mitocondrias y la inhibición de la enzima
mitocondrial aldehído-dehidrogenasa. (activadora biológica de la NTG). En un estudio de Hink et
al..[32], se demuestra que el tratamiento con NTG in vivo por más de 24 horas en pacientes con
enfermedad coronaria establecida provoca tolerancia que se asocia con marcada inhibición de la
aldehido-dehidrogenasa y una significativa disminución de la expresión de esa enzima. Queda por
verse si el uso de antioxidantes mitocondriales específicos pueden prevenir el desarrollo de
disfunción endotelial y tolerancia a la NTG, o si será necesario en el futuro apelar a mecanismos
antioxidantes tales como la heme oxigenasa en vez de nitratos en el tratamiento de pacientes con
enfermedad coronaria.
Los nitratos que se usan habitualmente en clínica son el dinitrato de isosorbide (DNIS) y el 5mononitrato de isosorbide (MNIS), y el gliceril trinitrato (o nitroglicerina = NTG). El 5-mononitrato de
isosorbide es el metabolito activo del dinitrato de isosorbide. La vida media del dinitrato de isosorbide
es de 20-30 minutos, y la del 5-mononitrato 4-5 horas[28]. La NTG tiene una vida media de 2-3
minutos.
Las formas farmacéuticas son: la sublingual (NTG y
DNIS), en comprimidos (con formas de
acción prolongada), en parches y endovenosa (para solución)
Las dosis recomendadas en IC son[28] : para el DNIS es de 40-80 mg, en 2 o 3 tomas diarias,
mientras que para el MNIS es de 20-40 mg en dos tomas. Los parches de NTG deben ser de 20/60
mg/24 hs, aplicados durante no más de 12-14 horas.
La biodisponibilidad oral es del 22%, mientras que la sublingual es del 59%, y la de las
preparaciones de liberación sostenida del 75%. La sublingual ejerce su efecto dentro de los 2 a 5
minutos de administrada, mientras que la forma oral lo hace a los 15-40 minutos. El efecto de la forma
sublingual dura 1-2 horas, y de la forma oral 4-6 horas
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Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna. Cap. 16 Vasodilatadores
La molsidomina tiene un metabolito activo que es el SIN-1, y ejerce acciones hemodinámicas y
vasculares similares a las de los nitratos. Pero no se observa tolerancia con las dosis continuadas,
por lo que constituye una buena opción[34].
En una comunicación de Dejam y col.[35], se señala que hay un cambio importante en el viejo
concepto de que el nitrito es un compuesto químico sin actividad biológica, producido por la oxidación
del NO. Parece ser que los datos actuales indican que tiene una relativamente potente capacidad
vasodilatadora in vivo (humanos y animales de experimentación). El nitrito es
producido por la
oxidación dependiente de la ceruloplasmina del NO intravascular producido por la sintasa endotelial
de NO. Los niveles de nitritos son mayores en el plasma arterial y en los eritrocitos, y sus niveles
descienden con la disminución de oxígeno de arterias a venas. El nitrito puede representar un
metabolito bioactivo de la clase nitrato de drogas. Podría evitar la tolerancia a los nitratos, y ser una
forma mas directa de tratamiento en las enfermedades cardiovasculares..
.
El nitroprusiato (NPS) es la sal sódica de una molécula compuesta de cinco grupos Fe2+ y 5
cianuros y ácido nítrico. El efecto del NPS es mediado por la producción de nitrosotiol en la
vasculatura, y generación del GMP en el músculo liso vascular (MLV), provocando vadodilatación[36].
El GMP reduce los niveles intracelulares de Ca2+ al disminuir su liberación por el retículo
sarcoplásmico y reducir la entrada de Ca2+ desde el espacio extracelular. La disminución del Ca2+ es
la causante de la vasodilatación, a la cual también contribuye la producción endotelial de
prostaciclina. Es de rápida acción, que comienza a los 60-90 segundos de iniciada la infusión. Parte
del NPS se descompone, liberando cianuro en la circulación. El NPS metabolizado en el MLV es
luego metabolizado por el hígado convirtiéndose en tiocianato siendo luego depurado por los riñones.
El NPS provoca descenso de las presiones de llenado ventricular elevadas en la IC, por medio del
aumento de la capacitancia venosa y subsiguiente disminución del volumen ventricular sistólico y
diastólico al incrementar el vaciado sistólico (hay disminución de la poscarga) y disminuir el grado de
insuficiencia mitral, También mejora la función diastólica ventricular. La mejoría del volumen minuto
trae aparejada mejor perfusión y función renal con aumento de la diuresis, concurriendo asi a mejorar
la poscarga y la congestión circulatoria. El NPS provoca una significativa mejoría de clase funcional
en pacientes en Estadio D de IC que están a la espera de trasplante cardiaco y forma parte de la
llamada terapia de ajuste de la IC avanzada. La droga puede aumentar los efectos hemodinámicos de
la dopamina, dobutamina y agentes similares..
Vasodilatadores de acción directa:
Flosequinan
Flosequinan es un agente vasodilatador y venodilatador directo que también tiene acciones inotrópicas positivas.
Interfiere con la vía de vasoconstricción inositol trifosfato/proteinkinasa.. Es activo por vía oral y su vida media le
permite una sola dosis diaria. Se comporta además como inhibidor de la fosfodiesterasa, incrementando el AMPc
intracelular, y es por eso su acción inotrópica positiva. Se ha demostrado que da beneficios hemodinámicos a corto y
[37-39]
.
largo plazo en la IC
Pero en el año 1993 se conoció que la dosis de 100 mg diarios tiene efectos adversos sobre la supervivencia,
[40]
segun el estudio PROFILE (Prospective RandOmized FlosequInan Longevity Evaluation).
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Hidralazina
La hidralazina es un vasodilatador periférico directo por relajación del músculo liso arteriolar. La
administración de hidralazina se asocia con estimulación del SNS, siendo este un mecanismo
compensador y no una acción farmacodinámica. En el tratamiento de la HTA no tiene acción sobre la
HVI, y hasta más bien la exacerba.
La hidralazina juntamente con el DNIS ha sido usada con éxito en el tratamiento de la IC como se
ha visto en el estudio V-HeFT I. Esa combinación de drogas es superior al enalapril en lo referente a
mejoría sintomática, pero éste confiere mayores beneficios con respecto a supervivencia[17].
En el estudio Hydralazine-Captopril (Hy-C)[41] se estudiaron 117 pacientes con IC clase III-IV y se
vió que el grupo hidralazina tuvo mayor mortalidad por muerte súbita, sin diferencias con respecto a
mortalidad por progresión de la enfermedad. La conclusión es que los vasodilatadores directos hacen
pensar en la posibilidad de mayor incidencia de muerte súbita, razón por la cual en su momento se
perdió interés en su uso terapéutico. Pero en el año 2004 se presentaron los resultados del estudio
realizado por los Investigadores del A-HeFT (African-American Heart Failure Trial)[42], en pacientes de
raza negra con IC en clase funcional III, sobre los efectos de agregar la combinación de DNIS con
hidralazina al tratamiento habitual (que incluía IECA y bloqueantes beta adrenérgicos, siendo
estratificados los que no recibían estos últimos). 518 pacientes recibieron la combinación y 532
recibieron placebo. El resultado de la medicación permitió llegar a la conclusión de que la
combinación es eficaz y aumenta la supervivencia en pacientes de raza negra con IC. En el A-HeFT
la combinación fija de hidralazina con dinitrato de isosorbide fue superior a placebo en el tratamiento
de pacientes de raza negra, que recibían o no bloqueantes beta o IECA. Pero los bloqueantes beta
confirieron beneficios adicionales significativos en los tratados con combinación fija, pero no así los
IECA o los BRA[43].
Antagonistas adrenérgicos
Tanto los antagonistas alfa-1 (prazosín, doxazosín, terazosín, etc.) como los alfa1 y alfa 2 (fentolamina) no son
usados actualmente en el tratamiento de la IC.
Agonistas adrenérgicos
Los agonistas beta-2 fueron ampliamente estudiados en años anteriores. Tan el salbutamol como el pirbuterol
merecieron numerosas publicaciones, pero se vió que al efecto inotrópico se agregaba un efecto cronotrópico
importante con presentación de taquicardia, por lo cual su uso en IC perdió sentido lógico.
La dobutamina ha sido estudiada juntamente con las drogas inotrópicas, en el Capítulo 15, asi como los agentes
dopaminérgicos.
Clonidina (agonista alfa-adrenérgico)
La clonidina ha sido propuesta como alternativa terapéutica en la IC. La droga tiene efecto agonista alfa-2
adrenérgico a nivel central (provoca inhibición de actividad simpática). Pero no han habido evidencias sobre la
conveniencia de su uso en IC
Moxonidina
En el mismo orden de cosas que con la clonidina la moxonidina ha sido propuesta para atenuar los efectos
simpáticos. En la fisiopatología de la IC la hiperactividad simpatica (Ver Capítulo 3) se pone de manifiesto por aumento
de los niveles plasmáticos de N-A y aumento del tráfico nervioso muscular, y el grado de la misma es indicador
diagnóstico y pronóstico. Hemos visto (Capítulo 14) .los efectos beneficiosos de los bloqueantes beta-adrenérgicos en
[44]
y
la IC. De alli que se hay buscado otras formas para inhibir la actividad simpatica. Los estudios MOXSE
[45]
(en 268 pacientes y en 1934 pacientes, respectivamente) no arrojaron resultados positivos, y el último
MOXCON
debió ser suspendido por aumento de la mortalidad
439
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna. Cap. 16 Vasodilatadores
Amiodarona
La amiodarona fue introducida como agente terapéutico de la isquemia miocárdica, por su efecto vasodilatador
coronario. Posteriormente se observó su gran potencial antiarrítmico, sobre todo en las arritmias ventriculares
malignas. Cuando se analizó su modo de acción farmacológico dentro de los antiarrímicos, se vió que se comportaba
como un agente de clase III de la clasificación de Vaughan Williams, es decir retardaba la fase 3 del potencial de
acción. Luego se vió que poseía efectos similares a los bloqueantes beta-adrenérgicos (Clase II) - aunque sin los
efectos colaterales de estos - y mas tarde se observó que
Tabla 16-II: Usos de la amiodarona
además podían adjudicársenle acciones similares a las de
Uso
Indicaciones
antiarrítmicos de Clase IV, o sea los antagonistas cálcicos.
También tiene cierta acción bloqueadora de los canales de
1. Reanimados de paro
Uso establecido
sodio, pero sólo a frecuencias cardíacas rápidas. A diferencias
cardiaco
de los agentes de Clase I no aumenta la mortalidad ni deprime
la función cardíaca. Es decir que tiene propiedades de las 4
2. TV sintomática
Uso establecido
[46]
clases electrofisiológicas .
3. Juntamente con CDI
Ampliamente usada
La amiodarona disminuye la poscarga por su efecto
4. Tratamiento de IC
GESICA
vasodilatador, aumenta el VM y disminuye la presión de llenado
[47]
ventricular, asi como la resistencia vascular coronaria . Se ha
CHF-STAT
¿?
comunicado sobre efectos inmunomoduladores de la
CAMIAT
¿?
amiodarona, consistentes en la inhibición de la producción del
5. Miocardiopatía hipertrófica
Eficacia variable
Tumor Necrosis Factor-alfa (TNFalfa) por las celulas
[48]
mononucleares humanas .
6. Fibrilación auricular
Las actuales indicaciones de la amiodarona pueden verse
Conversión
Eficacia variable
en Tabla 16-II. La revisión de sus propiedades farmacológicas
Mantener ritmo sinusal
53-78% eficacia
va mas allá de los límites de éste libro. Una excelente revisión
[46]
ha sido publicada por Singh .
Bajar frecuencia
¿?
Interesa tanto su indicación en la taquiarritmias
ventriculares que acompañan o complican a la IC, como su acción sobre el desempeño cardíaco en el
síndrome. Ha sido ampliamente investigada y es de gran valor como antiarrímico en la extrasistolia
ventricular, taquicardia ventricular y en la prevención de recurrencias de Muerte Súbita (MS)[48-50], asi
como de fibrilación auricular paroxismal.
Los estudios siguientes se refieren fundamentalmente a comparación con el Cardio-DesfibriladorImplantable (CDI), y muestran la evolución de los conocimientos y de la tecnología. Veremos en el
Capítulo 20, en”Manejo de la IC” las indicaciones actuales del CDI.
Se estudió la efectividad de la amiodarona en el ensayo CASCADE (The Cardiac Arrest in Seattle: Conventional
[51]
versus Amiodarone Drug Evaluation Study) , en el que se la comparó con otros drogas antiarrímicas y con el
cardiodesfibrilador implantable (CDI). La muerte cardiaca fue reducida por amiodarona de 22% a 15% a 2 años.
CASCADE demostró que la amiodarona usada empíricamente fue mas efectiva para la prevención de MS que el
tratamiento convencional antiarrímico guiado por pruebas electrofisiológicas. Pese a todo aún en el grupo empírico
hubo una alta tasa de paro cardíaco recurrente.
[52]
[53]
También ha sido estudiada y comparada con el CDI en el CASH (Cardiac Arrest Study in Hamburg), en el CIDS
[54]
(Canadian Implantable Device Study) y en el AVID (Antiarrhythmic Versus Implantable Defibrilator).
[52
comparó el cardiodesfibrilador implantable (CDI) con propafenona, amiodarona y metoprolol, en
El CASH
relación a mortalidad. El estudio comenzó en 1987 y en 1992 se interrumpió la rama propafenona, por excesos de
mortalidad de ésta, continuándose con metroprolol, amiodarona y CDI. En el seguimiento (57±34 meses) de 288
pacientes se observó una reducción no significativa de la mortalidad por toda causa, del 23%.
[53]
se compararon 328 pacientes con CDI con 331 pacientes con amiodarona, en relación con
En el CIDS
mortalidad por toda causa, y secundariamente con la incidencia de muerte arrítmica. La mortalidad por toda causa fue
ligeramente menor en el grupo CDI (p = 0,07), o sea una reduccíón con CDI de la mortalidad por toda causa, modesta y
no significativa estadísticamente.
[54]
se estudiaron 1.016 pacientes. El CDI mostró claras ventajas por lo cual el estudio fue
En el AVID
prematuramente detenido.
Hay pocos estudios randomizados controlados sobre el uso de la amiodarona en la IC. Pinto y col. revisaron en el
[55]
año 1997 una serie de estudios . Resaltan el estudio de Cleland sobre 152 pacientes en el cual se vió reducción de la
[56]
mortalidad con amiodarona comparada con los IECA. Otro estudio que es citado es el de Nicklas y col. , en el que
101 pacientes con miocardiopatía dilatada, de clase III-IV y Fr.Ey. < 30% recibieron amiodarona o placebo, al azar, y se
observó disminución de las extrasístoles pero sin diferencias en mortalidad cardíaca o súbita.
[57]
En nuestro país se ha realizado el estudio GESICA (Grupo de Estudio de la IC en la Argentina), que ha mostrado
resultados favorables con el uso de amiodarona. En este estudio se evaluó el efecto de bajas dosis (300 mg/día) de
amiodarona en la mortalidad a 2 años en pacientes con IC moderada a severa. Se incluyeron 516 pacientes que fueron
distribuidos al azar entre un grupo que recibió amiodarona y un grupo control con tratamiento convencional
considerado óptimo de la IC. Hubo una mortalidad del 33,5% en el grupo amiodarona, y del 41,4% en el grupo control
(Reducción de Riesgo 28%, con un Intervalo de Confianza al 95% de 4-45% y p = 0,024). Hubo reducción de MS del
27% (p = 0,16) o de muerte por progresión de la disfunción cardíaca de 23% (p = 0,16). Las internaciones por
empeoramiento de la IC fueron menores (Con reducción de riesgo del 31%, p = 0,0024). Se presentaron efectos
colaterales en el 6,1% de los pacientes. La conclusión de los autores es que la amiodarona es un tratamiento confiable
440
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna. Cap. 16 Vasodilatadores
y efectivo, que reduce mortalidad e internaciones por IC - en casos severos - independientemente de la presencia de
arritmias ventriculares complejas.
[58]
Otro estudio - con diferentes resultados - sobre el uso de la amiodarona en la IC es el CHF-STAT (Survival Trial
of Amiodarone in Patients with Congestive Heart Failure). Enrolaron 674 pacientes sintomáticos con IC, agrandamiento
cardíaco, extrasístoles ventriculares (>=10 pm), y Fr.Ey <= 40%, y los aleatorizaron a amiodarona o placebo. El objetivo
principal fue cambios favorables en la mortalidad, en un seguimiento promedio de 45 meses, en pacientes con IC y
arritmias ventriculares asintomáticas. No se encontraron diferencias en mortalidad entre los dos grupos. La droga fue
efectiva en la supresión de arritmias ventriculares y en mejoría de la función ventricular, pero no reduzco la incidencia
de MS o prolongó la supervivencia entre pacientes con IC, excepto por una tendencia a reducción de mortalidad entre
aquellos con miocardiopatías no isquémicas (p = 0,07). Estas diferencias en los resultados han motivado una
prolongada controversia. Las causas de estas diferencias podrían provenir de características distintas de la población
[59]
seleccionada . Por ejemplo es importante que el 41% de los pacientes del CHF-STAT suspendieron el uso de la
[60]
amiodarona durante el seguimiento, y sólo lo hizo el 6% en el GESICA . En el CHF-STAT la frecuencia cardíaca
promedio fue de 80 latidos/m mientras que el GESICA fue de 90 latidos/m. Este aspecto fue considerado en un trabajo
posterior del grupo GESICA donde se evaluó la reducción de la mortalidad con amiodarona y en función de la
[75]
frecuencia cardíaca basal inicial , encontrando que la droga fue significativamente efectiva en los pacientes con
frecuencia cardíaca mayor de 90 latidos/m (p<0,02). Además el GESICA incorporó casos mas severos de IC que el
CHF-STAT. Según los investigadores del CHF-STAT, la diferencia podría deberse a una mayor proporción de casos
miocardiopáticos en la población estudiada por el GESICA.
Recientemente el CHF-STAT ha señalado el significativo potencial de la amiodarona para la
Tabla 16-III. Efectos beneficiosos de
[65]
amiodarona en la Insuficiencia cardiaca
la
o Reducción de la frecuencia cardiaca
o Vasodilatación arteriolar con reducción de
poscarga
o Reducción de consumo de oxígeno por el
miocardio
o Aumento de flujo miocárdico
o Inhibición de efectos de las catecolaminas
o Inhibición de la depleción miocárdica de
glucógeno
o Control de arritmias auriculares
o Control de arritmias malignas ventriculares
conversión espontánea de fibrilación auricular en ritmo
sinusal. Los pacientes que obtienen esa conversión
presentan una tasa de mortalidad mas baja que
aquellos que no la consiguen. La droga previene la
aparición
de
fibrilación
auricular
y
reduce
significativamente la respuesta ventricular en aquellos
con fibrilación auricular persistente[61]. Tanto es asi que
los autores plantean el interrogante si la amiodarona,
juntamente con el tratamiento convencional, no debe
ser considerada droga de primera linea en aquellos
pacientes que tienen IC y fibrilación auricular.
Un interesante estudio es el de Krum y col.[62] , del Australia/New Zealand (ANZ) Heart Failure
Research Collaborative Group, quienes estudiaron el efecto de añadir carvedilol al tratamiento de
pacientes con IC crónica que también recibían amiodarona, encontrando que la asociación es posible
sin que haya pérdida de efectos favorables y sin reacciones colaterales adversas.
Hay también una investigación de Nanas y col.[63] mostrando efectos favorables de la
administración oral de amiodarona en pacientes con IC avanzada tratados a largo plazo con
infusiones intermitentes de dobutamina, al disminuir la mortalidad vinculada a las arritmias de ese
estado, probablemente exacerbadas por el agente inotrópico.
Stevenson[64] ha propuesto a la amiodarona como medicación en casos de IC de clase funcional III
de la NYHA, con signos de bajo volumen minuto y sin congestión circulatoria . Young[65] considera que
la droga ejerce efectos beneficiosos en la IC, (Tabla 16-III).
Mas información de la amiodarona como antirrítmica puede verse en el Cap. 19 de este Libro
Derivados de la prostaciclina
a)Prostanoides:
[66]
El estudio FIRST ( Flolan International Randomized Survival Trial) evaluó los efectos del epoprostenol (que es la
prostaglandina I2 o prostaciclina, PGI2) en pacientes con IC severa. La conclusión fue que la infusión crónica de
epoprostenol en IC severa provoca aumento de tasas de mortalidad sin evidencias de mejorías de la calidad de vida.
La PGI2 tiene actualmente su lugar en el tratamiento de la hipertensión pulmonar primaria y en vasculopatías
periféricas..
441
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna. Cap. 16 Vasodilatadores
Los prostanoides se usan exclusivamente en la Hipertensión Arterial Pulmonar (HAP) con/sin
insuficiencia ventricular derecha y son el epoprostenol, el iloprost, el treprostinil y el beraprost. El
epoprostenol es una droga que se administra en infusión continua (requiere una bomba de infusión),
dado que tiene una vida media muy corta (< 6 min) por lo cual es usado fundamentalmente en
pacientes internados (en lista de espera para trasplante). Ha mostrado un significativo efecto
beneficioso en pacientes con hipertensión arterial pulmonar asociada (HAPA) a escleroderma, pero la
linea para administración endovenosa favorece la aparición de infecciones, trombosis venosa,
desplazamiento del catéter, etc. El iloprost tiene una vida media más prolongada (~ 30 min) que el
epoprostenol, y similares efectos hemodinámicos; se administra por vía venosa o por inhalación, que
sería una aparente solución pero que encuentra el inconveniente de que deben realizarse entre 6 y
12 inhalaciones (con nebulizador especial) durante las 24 horas. El iloprost dilata selectivamente las
arterias pulmonares y tiene marcadamente menos efectos secundarios adversos que las drogas
endovenosas. Comparando con NO, causa mayor disminución de la PAP y un mayor aumento del
VM[67] . Hoeper y col.[68] encontraron que la droga logra aumentar la distancia caminada en 6 minutos,
efecto que se mantiene al año. El estudio AIR (Aerosolized Iloprost Randomized Study)[69] se realizó
en Europa, y fue multicéntrico, randomizado y controlado, reclutando a 203 pacientes de clase
funcional III-IV (NYHA) que padecían Hipertensión arterial pulmonar idiopática
(HAPI), HAPA a
conectivopatías o HAP inducida por anorexígenos, Los tratados con iloprost mejoraron la clase
funcional y la caminata de 6 minutos (aunque ésta no en forma estadísticamente significativa). A las
12
semanas
de
administración
de
la
droga
los
parámetros
hemodinámicos
mejoraron
significativamente. El treprostinil es un análogo de la PGI2 que puede ser administrado por vía
subcutánea por medio de un sistema miniaturizado portátil que permite una infusión continua,
cambiando el sitio de la inyección cada 3 días. Mejora la capacidad para ejercicio, el estado clínico, la
clase funcional, la hemodinamia y la calidad de vida, en los pacientes con HAP. Ha demostrado
aumentar la sobrevida de los pacientes con HAP, tal como el epoprostenol, pero tiene la ventaja
sobre éste que su vida media es mayor[70]. Los efectos colaterales son enrojecimiento facial, dolores
mandibulares, cefalea, calambres abdominales y diarrea[71], y dolor en el sitio de la inyección. El
beraprost es un droga que se usa exclusivamente en Japón y Corea, y tiene menor efecto
vasodilatador y presenta taquifilaxia.
Inhibidores de receptores de endotelina-1
La endotelina (ET-1) regula el tono vascular a través de sus receptores ETA y ETB; ubicados en las células
musculares lissas, siendo su efecto predominante la vasoconstricción, mediada principalmente por el ETA.; el ETB
también se localiza en las células endoteliales, y produce estimulación de la producción de ON y de PGI2, dando lugar
a vasodilatación, o sea que modula la acción vasoconstrictora. Los receptores ETB del pulmón se ocupan de la
depuración plasmática de la ET-1. Si se administra un antagonista del receptor ETA se produce vasodilatación,
mientras que el antagonismo del ETB causa vasoconstricción. Los niveles plasmáticos de la ET-1 están elevados en la
IC, y se correlacionan con la gravedad de las alteraciones hemodinámicas y con la severidad de los síntomas. La ET-1
contribuye al aumento de la resistencia vascular pulmonar, a la disfunción vascular, a la isquemia miocárdica y a los
[72]
trastornos renales . El ETB media la liberación de aldosterona en la rata, pero pese a que ambos receptores A y B
están presentes en el tejido suprarrenal, el compromiso de uno o ambos en la secreción de aldosterona aún no se
[86]
conoce .(Ver Capítulo 5, Endotelina).
[73,74]
Se encuentran altas concentraciones de endotelina-1 en la IC. Kiowski y col
en un estudio piloto, observaron
el efecto agudo hemodinámica de un inhibidor del receptor de la endotelina, el bosentán, administrado por vía
endovenosa durante dos horas (100 mg en 15 minutos y 60 minutos después 200 mg) en 24 pacientes con IC crónica
en clase funcional III, con Fr.Ey 23,1 ± 5,2 %, PW >15 mms de Hg e Indice cardiaco <2,5 lt/min/m² (cateterismo), que
442
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna. Cap. 16 Vasodilatadores
presentaban elevación de ET-1 y Big-ET-1 (en todos) correlacionada con la severidad de la hipertensión pulmonar, con
las presiones cavitarias izquierdas y derechas, y con la resistencia pulmonar e inversamente con el I.C.. El bosentán
provocó descenso de la P.A. media, de la presión de la arteria pulmonar, de la presión de aurícula derecha y capilar
pulmonar y aumentó el Indice Cardíaco , disminuyó la resistencia periférica sistémica y pulmonar, todo sin cambios en
la frecuencia cardiaca. Los niveles de ET-1 aumentaron con el bosentán en un 13,6% (y no así en el grupo placebo),
disminuyó la resistencia periférica en un 16,5% y la resistencia pulmonar en un 33,2%.
[75]
observaron el efecto de bosentán oral añadido al tratamiento
En vista de ese trabajo Sütsch, Kiowski y col.
convencional de la IC con tres drogas, en un estudio piloto en un grupo reducido de pacientes (6). Se administró una
dosis oral de 500 mg de bosentan (dos veces por día), y se obtuvo la impresión que la droga era segura y que proveía
beneficio hemodinámica adicional.
[76]
estudió a 36 pacientes de sexo masculino de clase funcional III (que
A continuación el mismo grupo
permanecían en esa clase pese a ser tratados con IECAs, diuréticos y digoxina), y se les administró al azar bosentan
oral (1 gm 2 veces al dia) durante 2 semanas, agregados al tratamiento de base o placebo. Desde el primer día de
tratamiento oral se observaron efectos beneficiosos similares a los obtenidos con la administración endovenosa, que
se mantuvieron a las dos semanas, y aparentaron incrementarse con el tiempo. La resistencia vascular pulmonar
tendió a normalizarse. El antagonismo a corto plazo de ETA/ETB (bosentán) disminuye la secreción basal de
aldosterona independientemente de la Ang II, sugiriendo que la ET-1 participa en la regulacion de aldosterona en
pacientes previamente tratados con IECA y diuréticos. La ET-1 es un poderoso secretagogo directo de la zona
glomerulosa de la rata pero también potencia la secreción de aldosterona mediada por la Ang II a través de un
[77]
mecanismo que involucra a la PKC . En el hombre ambos receptores A y B del ET-1 median los efectos
corticotrópicos.
Han sido presentados los resultados preliminaries del estudio REACH-1 (Research in Endothelin Antagonism in
Chronic Heart Failure), donde se investigó el efecto de bosentán en pacientes con IC severa que estaban con
tratamiento convencional. El estudio demostró que la iniciación del bosentan se asocia con un aumento del riesgo de
empeoramiento de la IC; sin embargo el tratamiento a largo plazo puede influenciar favorablemente la progresión de la
[78,79]
. Este ensayo luego fue suspendido por haberse observado pruebas
enfermedad y mejorar los síntomas
[80]
funcionales hepáticas alteradas en los medicados con bosentán .
Un perjudicial ascenso agudo de los niveles de ET-1 podría ser causado por estimulación de receptores que no
[80]
son A o B , o por estimulación de éstos en momentos de valle farmacológico (trough) . También puede ser peligrosa
la pérdida de vasodilatación operada por el ETB vía NO y PGI2.
[81]
Usando el antagonista selectivo ETA sitaxsentan Givertz y col. realizaron un estudio a doble ciego - controlado
por placebo - en 48 pacientes de clase III-IV (NYHA) con Fr.Ey. media 21±1% tratados con IECA y diuréticos. Los
pacientes con PW =>15 mms de Hg e Indice cardiaco =<2,5 lt/min/m² recibieron al azar 3 dosis distintas de sitaxsentan
(1,5 | 3,0 | 6,0 mg/kg) o placebo (infusión durante 15 minutos). La droga disminuyó la presión de aurícula derecha
(P<0,031), la presión arterial pulmonar sistólica y media (P<0,001 y P<0,017), y la resistencia vascular pulmonar
(P<0,003), y no tuvo efectos sobre frecuencia cardiaca, presión arterial sistémica, PW, Indice cardiaco y resistencia
vascular sistémica.
El tezosentan es un inhibidor dual ETA/ETB, y ha sido valorado en el programa RITZ (Randomized Intravenous
[82]
Tezosentan) que consiste en 4 estudios separados en 4 poblaciones distintas de pacientes.
El RITZ-1 evaluó en 669 pacientes el efecto del tezosentan (50 mg/h) sobre el síntoma disnea o el empeorameinto
de la IC en pacientes con IC aguda descompensada. Se eligieron pacientes mayores de 18 años con clase funcional IIIIV, siendo excluidos los que requirieron monitoreo hemodinámica, los que presentaban hipotensión arterial, o los que
tenían un síndrome coronario agudo. Hubo un grupo placebo de 338 (con tratamiento estándar), y un grupo droga más
tratamiento estándar. El punto final fue disnea a 24 hs de tratamiento, no observándose mejorías con la droga, y por lo
contrario, mayor incidencia de efectos adversos.
En el RITZ-2 se estudiaron 285 pacientes con IC aguda descompensada que requerían tratamiento endovenoso y
monitoreo hemodinámico continuo. Presentaban un Indice Cardiaco <2,5 lt/min/m² y PW >15 mms de Hg. Se
excluyeron los pacientes con presión arterial <85 mms de Hg, con síndromes coronarios agudos, angioplastia en los
30 días precedentes, miocarditis, miocardiopatía hipértrófica obstructiva, estenosis valvular y EPOC severo. Se les
administró tezosentan vs placebo. El Indice Cardiaco mejoró (p=0,0001), presentándose el 75% de este efecto
favorable durante la 1ª. hora de tratamiento. Se observó reducción de la PW (p<0,0001). También descendió el “score”
de disnea. La droga se mostró segura. La conclusión fue que tezosentan (50 mg/h) puede mejorar la evolución
[83]
El RITZ-4 evaluó 193 pacientes que presentaban concomitante IC aguda y Síndrome Coronario Agudo . En ese
estudio se demostró que el tezosentan puede ser administrado inocuamente en pacientes con IC de moderada a
severa, y que induce respuestas vasodilatadoras que llevan a una mejoría del Indice cardiaco. El punto final primario
fue una combinación de muerte, empeoramiento de la IC, isquemia recurrente y nuevo IM dentro de las 72 horas. No se
observaron diferencias significativas entre grupo tezosentan y grupo placebo.
Cuando el tezosentan endovenoso se añade a la terapéutica del edema agudo de pulmón no produce cambios
[84]
significativos, como se observó en el RITZ-5. .
Otro inhibidor no selectivo de los receptores de ET-1 es el enrasentan, con el cual se realizó el estudio controlado
[85
por placebo de 419 pacientes, denominado ENCOR (Enrasentan Clinical Outcomes Randomised Trial) . La droga se
asoció con tendencia a empeoramiento de la IC y una alta tasa de abandono de la medicación por efectos adversos
[86]
incluyó dos estudios: el
El ensayo ENABLE (Endothelin Antagonist Bosentan for Lowering cardiac Events)
ENABLE-2 llevado a cabo en EEUU, y el ENABLE-1 en una serie de paises aparte de EEUU. Se aleatorizaron 1.613
pacientes quienes recibieron bosentan (125 mg. x2/día) o placebo, añadidos a tratamiento “óptimo” con diuréticos,
bloqueantes beta, IECA y otras drogas. Los pacientes eran de clase IIIb o IV, estando en esta categoría alrededor del
10%. La Fr.Ey promedio fue 25%. Dos tercios de los pacientes padecían IC isquémica y un tercio miocardiopatía no
isquémica. El punto final, tiempo hasta muerte o internación por IC, fue alcanzado sin diferencias para droga o
placebo. El punto final de seguridad de la droga consistente en ascenso de las enzimas hepáticas de mas de 3 veces
el límite de lo normal, se presentó en el 9,5% de los con droga y en el 2,7% en el grupo placebo.
En los estudios ENABLE 1 y 2 la mayoría de los pacientes se declararon empeorados más que mejorados, siendo
[87]
un problema la retención de líquidos con formación de edema .
[88]
En el estudio HEAT (Heart Failure ET(A) Receptor Blockade Trial) se investigaron los efectos de la inhibición
selectiva del receptor ETA, usando la droga darusentan. Se investigaron distintas dosis de darusentan (30, 100 o 300
mg/día) en 157 pacientes de clase III (NYHA), con PW =>12 mms de Hg, y un Indice cardiaco =<2,6 lt/min/m². La
443
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna. Cap. 16 Vasodilatadores
administración a corto plazo mejoró el Indice cardiaco, aunque no significativamente (según determinación
estadística). Pero luego de tres semanas esa mejoría dio un valor de P<0,0001. Otros parámetros hemodinámicos no
mostraron modificaciones, salvo la resistencia vascular sistémica, que descendió en forma significativa (P=0,0001).
Aunque no hay aun conclusiones definitivas con respecto al lugar de estas drogas inhibidoras de
los receptores de ET-1 en el tratamiento de la IC, puede decirse que hasta ahora no han alcanzado a
conformar las expectativas, por lo cual no es posible recomendar su uso, hasta tanto nuevos estudios
aporten evidencias positivas, unidas a las del RITZ-2, del ENABLE, y del HEAT.
Si tienen un lugar en el tratamiento de la HAP[70]; bosentan, tezosentan, sixtasentan, ambrisentan.
Son efectivos en lograr la reducción de presiones pulmonares, pero deben ser controlados por
eventual aparición de insuficiencia hepática. El bosentan puede usarse combinado con inhalación de
treprostinil, con efectos favorables tales como mejoría de síntomas y de la capacidad para ejercicio.
La combinación de bosentan con treprostinil y sildenafil ha sido usada como puente para el trasplante
hepático en pacientes con HAPA a hipertensión portal (cirrosis hepática) con severa insuficiencia
hepática
Inhibidor de la fosfodiesterasa 5: Sildenafil
Se han identificado once miembros de la familia de las fosfodiesterasas (FDE1 a FD11), enzimas que
convierten al AMPc y al GMPc en AMP y GMP respectivamente. La FD4 es específica para el AMPc,
mientras que la FD5 lo es para el GMPc. Hay tres inhibidores de la FDE5 en uso clínico: sildenafil,
vardenafil y tadalafil, que han mostrado ser útiles y seguros en la disfunción eréctil y en la
insuficiencia cardiaca, en especial el primero[89-91].
Estas drogas
tienen acción vasodilatadora
importante, mayor en la vasculatura pulmonar que en la sistémica. El sildenafil reduce la presión en
arteria pulmonar en casos de HAP a través de disminución de la resistencia vascular sistémica
pulmonar en un grado similar al que produce la inhalación de óxido nítrico (NO)[92]. En casos de IC
avanzada, reduce en más del 20% la presión de arteria pulmonar, logrando asi mayor tolerancia al
ejercicio[89].
Antagonistas cálcicos
Las experiencias con los antagonistas de canales de Ca++ en la IC no han arrojado resultados
beneficiosos[93,94]. Mas aún si se tienen en cuenta publicaciones que demostrarían mayor mortalidad
en hipertensos con insuficiencia coronaria sometidos a tratamiento hipotensor con dihidropiridínicos
de primera generación[95]. Esto ha suscitado una gran controversia , pero se refiere casi excluvamente
al uso de antagonistas cálcicos como hipotensores.
Los antagonistas cálcicos son agenetes inotrópicos negativos por lo cual intefieren con la función
de bomba (el efecto es particularmente potente con verapamil y dialtiazem). Pero el mayor
inotropismo es contrarrestado por el efecto vasodilatador y amortiguador de la actividad simpática,
con reducción de la poscarga. Los derivados de última generación tales como Isradipina, felodipina,
amlodipina, nisoldipina tienen escasos efectos inotrópicos negativos, como señalan Grossman y
Messerli[96], quienes también destacan que administrados durante un corto período logran mejorías
hemodinámicas en pacientes con IC, aunque no aumentan la sobrevida: en el estudio PRAISE
444
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna. Cap. 16 Vasodilatadores
(Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation Study Group) indicó un cierto efecto
favorable sobre la sobrevida en aquellos casos de etiología no isquémica
En el caso de la IC el estudio PRAISE[97](Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation
Study Group) puso de manifiesto la falta de efectos adversos de la amlodipina en pacientes con la
enfermedad, y hasta sugirió un efecto favorable de mayor supervivencia en los casos de etiología no
isquémica.
Un reciente estudio experimental de Spinale y col.[98], provocando IC en cerdos por medio del
marcapaseo con frecuencia rápida, demuestra que el tratamiento con amlodipina produce efectos
favorables hemodinámicos, neurohormonales y contráctiles. Los mecanismos invocados por los
autores para estas reacciones favorables son: Disminución de la poscarga, mejor flujo sanguíneo
miocárdico y un efecto protector sobre la contractilidad miocárdica. Aparte la amlodipina parece
reducir los niveles plasmáticos de catecolaminas, como sostienen Spinale[98] y Nayler[99].
Mason y col.[100] señalan que de acuerdo al estudio ALLHAT (Antihypertensive and Lipid Lowering
Treatment to Prevent Heart Attack Trial) un vasodilatador como la amlodipina es tan efectiva como un
diurético para reducir las complicaciones cardiovasculares. También cita a distintos estudios sobre
diferentes patologías cardiovasculares: en el CAPE (Circadian Anti-ischemia Program in Europe) la
amlodipina mostró reducir isquemia en pacientes con enfermedad coronaria; en el PREVENT
(Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial), amlodipine mostró
reducir internaciones por angina inestable y revascularización, y en el CAPARES (Coronary
AngioPlasty Amlodipine REStenosis Study), la amlodipina redujo la necesidad de revascularización en
pacientes con angina estable. La amlodipina aparte de sus conocidos efectos de antagonista cálcico,
tiene acción antioxidante y favorece la producción de NO, y su función endotelial y renal,
explicándose así su efecto favorable sobre la diuresis.
En el estudio PRAISE-II, la administración de amlodipina a pacientes con IC tratados con IECA,
digoxina y diuréticos no provocó modificaciones de las neurohormonas circulantes o de los
indicadores de estrés oxidativo en pacientes con IC por miocardiopatía no isquémica. Se observó
bajo nivel circulante de pro-PNA terminal amino y de PNMC (BNP) indicando efecto favorable y buen
pronóstico[101].
La nicardipina es un potente vasodilatador arterial con muy leve efecto inotrópico negativo. Se ha
probado la eficacia de su uso endovenoso en casos de IC aguda[102].
Produce efectos
hemodinámicos favorables que comienzan a los 30 m después del inicio de la infusión, con aumento
del IC y disminución de la presión diastólica pulmonar y del capilar pulmonar (presión de wedge =
PW).
En el trial V-HeFT III[103] la felodipina mostró ejercer un efecto vasodilatador adicional sostenido en
pacientes en IC tratados con enalapril, pero el único efecto a largo plazo fue una tendencia a mejor
tolerancia del ejercicio y menor depresión nerviosa (efecto sobre calidad de vida) en el 2do. año de
tratamiento.La droga parece segura pero no tiene clara eficacia en IC.
Comparando felodipina con verapamil, en ratas obesas, Park[104] observó que en animales añosos
el 75% de los tratados con verapamil desarrollaron IC terminal, mientras que los controles y los
445
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna. Cap. 16 Vasodilatadores
tratados con felodipina permanecieron saludables. El verapamil produce IC en ratas hipertensas,
obesas.
En el estudio DEFIANT II[105] (Doppler flow and Echocardiography in Functional cardiac
Insufficiency: Assessment of Nisoldipine Therapy)
se vió una tendencia hacia reducción de
mortalidad en el grupo tratado con nisoldipina. La nisoldipina no produce aumento del tiempo de
ejercicio pero mejora la función diastólica, es segura y bien tolerada en pacientes infartados con
disminución de la función ventricular izquierda.
En el UK Study Group[106] se aleatorizaron 252 pacientes a doble ciego en un estudio paralelo
comparando felodipina versus placebo, y la felodipina no mostró ser beneficiosa en pacientes con IC
leve a moderada.
Se ha probado la lacidipina[107]: esta droga ha mostrado ser de utilidad al aumentar el VM y
disminuir la resistencia periférica, sin provocar aceleración del pulso. Mejora el consumo de oxígeno,
y no tiene efecto depresor sobre la contractilidad ventricular.
En conclusión los mas recientes antagonistas cálcicos han mostrado cierta utilidad en el manejo
de pacientes con IC[108]. Son vasodilatadores coronarios y actúan favoreciendo la función diastólica.
Los primeros antagonistas cálcicos (dihidropiridinas, diltiazem, verapamil) son depresores de la
contractilidad o despiertan mecanismos neurohormonales indeseados. Antagonistas cálcicos mas
modernos, de vida media mas prolongada, han demostrado efectos beneficiosos, como hemos visto
en el estudio PRAISE con el uso de amlodipina, en el DEFIANT II con la nisoldipina y también con la
lacidipina. Es decir fundamentalmente antagonistas cálcicos de vida media larga o de liberación lenta.
Asi se evita la discordancia valle-pico y con el uso de estas drogas combinadas con las básicas
(bloqueantes beta, IECA, diuréticos, digital) se pueden obtener mejores resultados en la corrección de
la disfunción.
Péptidos natriuréticos
Los Péptidos Natriuréticos (PNs)tienen importante participación en la regulación de funciones
renales, humorales y cardiovasculares, como hemos visto en el Capítulo 5. Poseen propiedades
natriuréticas, vasodilatadoras, inhibidoras de la renina, y supresoras del crecimiento. Contrarrestan
los efectos perjudiciales de la activación simpática y del Sistema Renina Angiotensina (SRA), por su
acción vasodilatadora y natriurética. De allí que desde hace varios años se busca un lugar para el
PNs en el tratamiento de la IC. Los primeros intentos fueron con infusiones de ANP, que tuvieron
escasos efectos hemodinámicos y aparte presentaron una rápida aparición de taquifilaxia[109,110].
Nesiritida
En IC aguda clase III-IV por falla de bomba aguda por lesión miocárdica, o en la exacerbación
aguda de la IC en pacientes con disfunción crónica, se ha estudiado el efecto de nesiritida, que es un
péptido natriurético recombinante (BNP sintético o sea Péptido Natriurético tipo B sintético), que ha
sido aprobado por la FDA para el tratamiento de la IC, aunque no así en Europa[111]. En la primera
experimentación clínica con nesiritida vs. placebo , en un estudio con asignación de droga al azar, a
446
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna. Cap. 16 Vasodilatadores
doble ciego, se observó que produjo rápida mejoría sintomática y hemodinámica (relacionada a
dosis), más allá de la gravedad de la enfermedad de base[112].
En el estudio VMAC (Vasodilation in The Management of Acute Congestive Heart Failure)[113] se
compararon los efectos de nesiritida versus placebo y NTG en 489 pacientes internados por
descompensación aguda de su IC, con disnea de reposo, con aumento de las presiones de llenado
ventriculares por estimación clínica o con PW =>20 mms, o en el caso de no haber sido examinado
por cateterismo con dos o más signos y síntomas caractaerísticos de sobrecarga de volumen, todos
con tratamiento convencional previo .. La dosis de nesiritida fue 2 µgm/kg más infusión de 0,01
µgm/kg/min. . El punto final fue la PW a las 3 horas y puntaje de disnea a las 3 horas. A las 3 hs.
hubo mayor descenso de PW en el grupo nesiritida que en el placebo o en el con NTG, con p<0,05
para nesiritida y placebo. La conclusion final fue que la nesiritida en dosis fija es más efectivo como
vasodilatador que la NTG (o placebo) en pacientes con descompensación aguda de IC. La nesiritida
mejoró significativamente la disnea, pero sin diferenciarse en más o en menos con la NTG. Los datas
del VMAC sugieren un importante papel de la nesiritida en el tratamiento de la descompensación
aguda de la IC
En un estudio de Poole-Wilson y Xue[114], se comparó nesiritida con el tratamiento estándar en 432
pacientes, que tenían una Fr.Ey. de 22%. La droga redujo la PW y mejoró el estado clínico general a
las 6 hs en comparación con el grupo placebo, pero no hubo diferencias en los puntos finales de
síntomas a las 6 hs, 24 hs y 7 días. A los 7 días se había presentado hypotensión arterial en el 17%
de los pacientes con nesiritida, contra el 4% en los con tratamiento estándar.
En el PRECEDENT (Prospective Randomized Evaluation of Cardiac Ectopy with Dobutamine or
Natrecor Therapy)[115].se comparó la seguridad y efectividad de la nesiritida versus las de la
dobutamina,
en
pacientes
internados
por
descompensación de su IC. La conclusión fue que la
dobutamina tiene efectos cronotrópicos y proarrítmicos en
los pacientes con IC descompensada, mientras que la
nesiritida tiene acción neutra sobre las arritmias o tiende a
disminuirlas; o sea que nesiritida podría ser menos
Figura 16-1. Disminución PW en ICa las 3
horas con nesiritida, comparada con NTG y
placebo
riesgosa en un tratamiento a corto plazo.
Ha habido alguna voz recientemente custionando la
inocuidad del tratamiento con nesiritida. Son de esperar
nuevos estudios que aclaren controversias planteadas
Según Mehra[116] la nesiritida es más eficaz que la NTG para obtener una rápida y significativa
disminución de las presiones de llenado de ventrículo izquierdo, con alivio sintomático. No requiere
monitoreo para su uso, ni necesita combinarse con diuréticos. El efecto colateral adverso de la droga
es la hipotensión arterial, aunque es generalmente leve. Han habido controversias acerca de la
repercusión negativa sobre la función renal de la droga, pero esto deberá ser aclarado en ensayos
con adecuado diseño estadístico acerca de la existencia o no de deterioro de la misma.¨
Owan y col. (de la Mayo Clinic)[117], estudiando los efectois de la nesiritida en 75 pacientes con
descompensación aguda de su IC, asociada a disfunción renal, investigaron la hipótesis de que la
447
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna. Cap. 16 Vasodilatadores
nesiritida unida al tratamiento estándar sería capaz de preservar la función renal y mejorar la
respuesta a los diuréticos. El resultado fue que la droga no pareció empeorar la función renal, y si
suprimió la producción de endotelina, aunque no incrementó la respuesta a los diuréticos ni previno la
activación del SRA. La droga produce pequeñas disminuciones de creatinina y urea plasmáticas
(aunque de significación estadística limítrofe), pese a la disminución de la presión arterial,. Tampoco
se observó mejor respuesta a bolo de diurético; hasta se vió tendencia a menor diuresis con
nesiritida. Diversos autores señalan no haber observado incremento de la diuresis ni aumento de la
respuesta a los diuréticos en los pacientes, y hasta en algún caso tendencia a lo opuesto. Si se ha
visto u marcado aumento de la permeabilidad vascular.
En el estudio FUSION I (Follow-Up Serial Infusions of Nesiritide Trial )[118] se evaluaron en 210
pacientes la seguridad y tolerancia de la infusión serial de nesiritide en pacientes externos
comparando con el tratamiento usual en pacientes con IC descompensada, para lo cual establecieron
3 grupos: 1) con cuidado usual 69 pacientes; 2) con cuidado usual mas baja dosis de nesiritide 72
pacientes; y 3) con cuidado usual mas altas dosis de nesiritide, y el resultado fue que entre pacientes
con IC descompensada el tratamiento con infusiones seriadas de nesiritide fue seguro y tolerable
comparado con tratamiento usual.
En el estudio FUSION-II (Follow-Up Serial Infusions of Nesiritide for the Management of Patients
With Heart Failure)[119] 605 pacientes con IC crónica descompensada recibieron como tratamiento
durante 12 semanas nesiritida una o dos veces por semana en un bolo de 2 µg/kg y luego una
infusión durante 4-8 hs de 0,01 mg/kg/min, comparandolos con un grupo placebo de 306 pacientes,
con tratamiento convencional. No se observaron diferencias en el punto final de muerte o
presentación de insuficiencia renal. J Am Coll Cardiol, Clinical Trials.
Si bien la droga logra disminuir la disnea, como
60
hemos visto en el estudio VMAC, hay otros
50
estudios que despiertan dudas con respecto a asu
40
Trat.conv.
30
Nesir, bd
20
Nesir, ad
10
0
seguridad, sobre todo en lo referente a probable
disminuciòn de la funciòn renal y de la sobrevida a
corto plazo. Esos aspectos son estudiados en el
ASCEND-HF (Acute Study of Clinical Effectiveness
of Nesiritide in Subjects with Decompensated
Figura.16-2. Estudio FUSION-I. Porcentaje punto final:
muerte, internación. Entre trat. convencional y baja dosis
Heart Failure)[120].
Ularitida
La ularitida es un análogo sintético de la urodilatina, miembro de la familia de los PNs del tipo A
producido en las célas tubulares renales, de importante intervención en la excreción de sodio y agua.
Obtiene efectos beneficiosos en IC mejorando PW e Indice Cardiaco. Ha sido estudiada en los
ensayos SIRIUS I y SIRIUS II. Como efecto adverso se ha consignado hipotensión arterial en el 5%
de los pacientes[111].
448
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna. Cap. 16 Vasodilatadores
Inhibidores de la vasopeptidasa
La endopeptidasa neutral 24.11 - (siglas en inglés NEP) - también llamada vasopeptidasa - degrada el PNA, por lo
cual han aparecido inhibidores de la NEP, como el candoxatril, para el tratamiento de la hipertensión arterial y la
[121,122]
[133]
. Sin embargo Munzel y col.
comunicaron que el candoxatril administrado en forma intermitente en infusión
IC
no mejoraba el VM aunque lograba una persistente pero modesta reducción de la presión de wedge durante 24 horas
en pacientes con IC severa.
Se ha demostrado que el candoxatril aumenta los niveles circulantes de endotelina-1 y del CGRP (Calcitonin Gene
[123]
Related Peptide) asi como los de los PNA . El candoxatril tiene efectos diuréticos similares a los de 20 mg de
[124]
furosemida, sin activar al sistema renina-angiotensina .
[125]
comunicaron en 1999 sus experiencias con el fasidotril, un inhibidor mixto de la NEP y de la ECA,
Marie y col.
en ratas sobrevivientes de IAM. Se logró una atenuación significativa de la hipertrofia ventricular y prolongación de la
supervivencia en infartos de mediano tamaño(p = 0,04), que fue mas acentuada en infartos grandes. La actividad de
renina plasmática no aumentó por el tratamiento, y no se observaron efectos sobre la presión arterial o la frecuencia
cardíaca. Es de destacar que el efecto favorable sobre la remodelación se logró sin efecto hipotensor (la hipotensión
se presenta habitualmente cuando los IECA son administrados en altas dosis para evitar la remodelación) . En un
trabajo anterior los autores habían señalado la disminución de la Presión de Fin de Diástole en ratas con IAM
moderados o grandes luego de 4 semanas de tratamiento, sin observarse efectos sobre la presión arterial
El omapatrilat aumenta la excreción urinaria del PNA, indicando inhibición de la vasopeptidasa. Esta inhibición es
más efectiva que la IECA con captopril para prevenir remodelamiento y mortalidad prematura en hamsters con IC.
El estudio IMPRESS (Inhibition of Metalloproteinase BMS-186716, omapatrilat, in a randomized exercise and
[126]
Symptom Study with Heart Failure) , reclutó 573 pacientes de clase functional II-IV (NYHA), con Fr.Ey. =<40%, que
estaban recibiendo un IECA por más de 4 semanas. Fueron aleatorizados a omapatrilat (dosis diana 40 mg/día) vs
lisinopril (dosis diana 20 mg/día). El púnto final fue capacidad para ejercicio. Las drogas no difirieron en efectividad
sobre tolerancia al ejercicio. Hubo menor cantidad de efectos adversos cardiovasculares con omapatrilat que con
lisonopril, pero hubo una tendencia a mas eventos isquémicos con omapatrilat. Omapatrilat mejoró más que el
lisinopril la clase funcional, sobre todo en pacientes III-IV.
En tratamiento crónico el efecto inhibidor de la ECA del omapatrilat se hace evidente por aumento de la renina
[127]
estudiaron 369 pacientes de clase II-IV con Fr.Ey.
plasmática y reducción de actividad de la primera. McClean y col.
≤ 40%. Con altas dosis de omapatrilat el PNA tiende a aumentar. No se observaron aumentos de otras hormonas como
ET-1 o N-A. No se observó tolerancia. Dentro de los efectos agudos del omapatrilat es el aumento de los niveles de
adrenomedulina. Es seguro y bien tolerado.
[128]
En el ensayo OVERTURE (Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events)
ingresaron 5.770 pacientes con IC, con internación hospitalaria reciente, de clase functional II-IV (NYHA) con
Fr.Ey.=<30% quienes recibieron al azar enalapril (10 mg 2 veces por día), u omapatrilat (40 mg una vez diaria). El
resultado fue que omapatrilat fue tan bueno como el enalapril, pero no mejor. La tendencia preocupante fue que el
angioedema fue mas común en el grupo omapatrilat (0,8% versus 0,4%). El OCTAVE (Omapatrilat Cardiovascular
[128]
es un estudio que fue presentado en la misma reunión que el OVERTURE.
Treatment Assessment Versus Enalapril)
Su población consistió 25.267 pacientes hipertensos, quienes recibieron al azar omapátrilat o enalapril, sin observarse
diferencias significativas en los efectos sobre la presión arterial, pero si hubo una significativa diferencia en
angioedema, mayor con omapatrilat (2,17% versus 0,68%). Las tasas de angioedema fueron significativamente
mayores en los pacientes de raza negra, y en los fumadores.
O sea que los estudios no han alcanzado a demostrar que el omapatrilat sea superior al enalapril, pero si se ha
visto que los efectos colaterales adversos (angioedema) son mayores con el primero comparado con el segundo,
aunque no implican un riesgo exagerado.
Hormona de crecimiento e IGF-1. Grelina (Ghrelin)
La hormona de crecimiento (HC) o somatotropina y el IGF-1(Insulin-Growth Factor-1) son importantes para el
crecimiento normal, para el mantenimiento de la masa muscular y para el metabolismo.
Fisiologicamente la HC regula el crecimiento somático, mantiene la masa y fuerza muscular y se opone a la acción
[129]
. Su acción está mediada por la producción local de
de la insulina en el metabolismo de los carbohidratos y lípidos
Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-1), de acción autocrina y paracrina quien contribuye a mejorar el desempeño
[130]
[131]
y alteración de distribución de isoformas que
cardíaco , induce hipertrofia miocítica y aumento de contractilidad
[132]
mejoran la eficiencia del metabolismo energético en el corazón .
En el paciente acromegálico la persistencia de la hipersecreción de HC lleva a la hipertrofia ventricular con
alteración de la relajación, probablemente vinculada a la fibrosis que acompaña al proceso miocítico. En los estadios
[133]
finales hay dilatación ventricular con IC progresiva .
[134]
demostraron efectos favorables de la HC en casos de miocardiopatía diatada. En sus
En el año 1996 Fazio y col.
conclusiones señalaron que la HC recombinanate administrada durante tres meses a pacientes con miocardiopatía
dilatada idiopática provocó aumento de la masa miocárdica y reducción del tamaño de la cavidad cardíaca, resultando
en mejoría de la hemodinamia, del metabolismo energético miocárdico y del estado clínico.
[135-137]
la administración exógena de la HC y del IGF-1 en la rata induce hipertrofia sin desarrollo
Para Cittadini y col.
de fibrosis, y se produce aumento del desempeño cardíaco tanto in vivo como en el corazón aislado. El efecto
inotrópico positivo más el vasodilatador de la HC fundamentaron su uso en la IC. Además se sabía que la deficiencia
de HC mantenida desde la niñez estaba asociada con evidencias ecocardiográficas de disminución del VM y
disfunción diastólica. En estudios experimentales en ratas con infarto de miocardio se vio que la HC tiene un efecto
[138]
señalaron que en ratas infartadas la combinación de captopril con HC
favorable sobre la remodelación. Jin y Col.
fue significativamente más efectiva en la mejoría del Indice Cardíaco que el captopril aislado.
El aumento de masa ventricular que produce la HC se acompaña de disminución del estrés de pared (aumento del
espesor en Ley de Laplace), siendo este mecanismo compensador y favorecedor de mejor desempeño cardíaco.
[140]
(en la rata), señalaron que la HC y el IGF-1 aumentan el peso corporal y la masa cardíaca
Ross y Hongo
proporcionadamente y causan vasodilatación y aumento de la contractilidad. Comunicaron que la HC o el IGF-1
449
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna. Cap. 16 Vasodilatadores
estimulan la hipertrofia compensadora y reducen la poscarga por su efecto vasodilatador, y ejercen efectos favorables
sobre la contractilidad.
En la rata la IC inducida por ligadura de la coronaria izquierda simula la del humano después de un único infarto
transmural extenso. Se ha visto que el tratamiento con IGF-1 tiene efectos favorables e induce HVI tempranamente
[1141]
. También la HC, aislada o combinada con IGF-1 tiene efectos beneficiosos sobre la resistencia
después de infarto
vascular periférica y la contractilidad. Administrando IGF-1 mas HC en ratas con IC un mes después de IAM se
produce sustancial crecimiento corporal, disminución de la resistencia periférica y aumento del VM. La remodelación
ventricular es menor y hay menos dilatación de cámara. La combinación de ambas drogas aumenta el Indice Cardíaco.
[142]
llegaron a la conclusión que la HC no modifica la progresión de la IC o el
En el perro consciente Shen y col.
desempeño cardíaco o las variables hemodinámicas.
Delafontaine y Lou han señalado que el efecto promotor de crecimiento de la Ang II en cultivos de músculo liso
[143]
vascular aórtico de rata requiere un sistema IGF-1 activo . La Ang II disminuye los niveles circulantes de IGF-1 en la
[144]
[145]
rata . Los receptores de IGF-1 en el músculo liso vascular son regulados por el PDGF y FGF .
[146]
han encontrado niveles descendidos de IGF-1 en pacientes con IC, corregibles con tratamiento
Corbalán y col.
con el enalapril.
[147]
los datos experimentales y clínicos sugieren que la función cardíaca depende en parte del normal
Para Dreifuss
funcionamiento del eje HC/IGF-1 y que la IC parece estar asociada con una perturbación del mismo. Hay resultados
alentadores con el tratamiento a largo plazo con HC de la IC leve a moderada por miocardiopatía dilatada pero es una
medicación cara y no exenta de riesgos (inducción de cáncer de colon, leucemias o recaídas de leucemias y tumores
del SNC).
[148]
Cittadini y col. , estudiando los efectos de HC y de IGF-1 en músculos papilares de ratas y hurones observaron
que la HC no tiene efectos sobre los índices de función cardíaca, pero que el IGF-1 aumentó la presión isovolúmica
desarrollada en un 24%.
[149]
estudiaron en
Uno de los factores fisiopatológicos importantes en la IC es la disfunción endotelial. Napoli y col
16 pacientes con IC II-III, el comportamiento de la vasodilatación mediada por flujo (VMF) del antebrazo por
plestimografía, después de tres meses de tratamiento con HC, en respuesta a la acetilcolina y al nitroprusiato sódico.
La HC aumentó grandemente la VMF a la acetilcolina, pero no interactuó con el nitroprusiato. Es decir que la HC actuó
favorablemente sobre la disfunción endotelial y mejoró la VMF en pacientes con IC, señalando la posibilidad del uso
de la HC en el síndrome.
[150]
El IGF-1 interviene en la regulación de la función cardiaca y de la estructura miocárdica . Una importante
propiedad es la evitar la apoptosis miocítica y se ha visto que mejora la función cardiaca en modelos experimentales
[130,150]
. Pese a esa importante propiedad, no está claro si tiene un lugar en el tratamiento de las
de iC
[151,152]
. El tratamiento a largo plazo con altas dosis de IGF-1 en pacientes añosos produce como
miocardiopatías
efectos colaterales indeseados como edemas, artralgia, taquicardia e hipotensión ortostática.
La acción biológica del HC se realiza por medio del señalamiento a través de su propio receptor y del receptor de
[153]
IGF-1 . O sea que la falta de eficacia de la HC no implica similar comportamiento del IGF-1, como tratamiento de las
miocardiopatías. La hormona de crecimiento causa una importante disminución de las citoquinas circulantes y de
[154]
FasL, factor importante en la apoptosis . En estudios de IC en cerdos, provocada por marcapaseo a alta frecuencia,
[155]
encontraron que la administración de HC mejora la función de bomba del VI. Plantean la posibilidad
Houck y col.
del uso de la HC como agente terapéutico adicional.
Los GHRP (Growth hormone-releasing peptides) son estimulantes de la secreción de HC, siendo su acción
mediada por el receptor Ghrelin, que es un receptor acoplado a la proteína G proveniente de la hipófisis. Dentro de los
[156]
GHRPs el hexarelin ha sido señalado como poseedor de actividad cardiovascular . Este se liga a la glucoproteína
multifuncional CD36, que así activada produce un aumento de la perfusión coronaria
El ghrelin (o grelina) ha sido aislado en el estómago y produce un balance energético positivo estimulando el
apetito e induciendo adiposidad. Tiene efectos cardiovasculares a través de receptores ubicados en los vasos y en los
[157ventrículos. Es vasodilatador y disminuye la resistencia periférica sistémica y aumenta el VM en pacientes con IC
159]
. La administración continuada mejora la estructura y función cardiacas, inhibe apoptosis de miocitos cardiacos y
[160]
de células endoteliales, mejora la función ventricular y aumenta el peso corporal en ratas con IC . Los efectos de la
HC y de ghrelin incluyen descenso de la resistencia periférica, probable incremento de la contractilidad y efectos
[161]
protectores cardiacos . Estos resultados indican que ghrelin o agonistas de su receptor pueden constituir una
[162]
nueva y favorable opción terapéutica en el futuro .
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