formas farmacéuticas de liberación modificada

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Forma farmacéutica (de dosificación o galénica)
Disposición individualizada a que se adaptan las sustancias medicinales
(principios activos) y excipientes (Materia inactiva) para constituir un
medicamento.
Mezcla de uno o más principio activos que presenta ciertas
características físicas para su adecuada dosificación, conservación y
administración.
Es la forma de preparación de un medicamento con el fin de posibilitar
su administración.
Liberación modificada
Formas farmacéuticas convencionales
.- liberan sus componentes activos de manera inmediata
klib
kabs
kel
Lugar de acción
Forma Farmacéutica
Lugar de absorción
absorción
Liberación del fármaco
Eliminación
Velocidad de liberación > Velocidad absorción
Formas de liberación modificada
kabs > klib
kel
klib
Lugar de acción
Forma Farmacéutica
Eliminación
Liberación del fármaco
Dosis doble
Concentración plasmática
Concentración tóxica
Multidosis
Dosis única
Infusión venosa
Liberación retardada
Liberación
prolongada
Concentración subterapéutica
Tiempo
Formas farmacéuticas convencionales
No hay control del lugar
dónde se produce
la liberación
Administración
Liberación
Formas de liberación controlada
(Absorción)
Administración
Biofase
Distribución
Exofase
Control del lugar
dónde se produce
la liberación
Liberación selectiva de principios
activos a nivel de órganos, tejidos
o células sobre los que han de ejercer
su acción, mediante la utilización
de acarreadores
Distribución
Liberación
Biofase
VECTORIZACIÓN
VENTAJAS
¾ Minimizar
efectos secundarios indeseables
¾Aumentar la eficacia del principio activo
¾Evitar la biodegradación del fármaco durante
su distribución
¾Posibilitar el acceso a biofase del principio activo
¾Complacencia del paciente
¾Liberación constante del activo, cinética de orden
cero
RESTRICCIONES
• Fármacos poco solubles: Liberación lenta intrínseca.
• Especificidad de lugar: absorción limitada por el tránsito
gastrointestinal.
• Baja potencia: Tamaño prohibido por la dosis.
• Larga vida media: Acción sostenida intrinsecamente (>8hrs)
• Vida media corta: Dosis múltiple excesiva (<3hr)
• Estrecho índice terapéutico: Riesgo de alcanzar dosis adversas.
• Falta de correlacción entre niveles plasmáticos y duración de la
acción terapéutica.
.- Sistemas de liberación sostenida o prolongada
Prolongar el tiempo de acción terapéutica con la máxima eficacia y el
mínimo riesgo. ¿Cómo?:
.- M. fisiológicos: incorporar sustancias que regulen la absorción o
eliminación (adrenalina-procaina)
.- M. químicos: retrasar la absorción transformando el activo en un producto
menos soluble.
.- M. tecnológicos: intervenir en la forma farmacéutica, incluir excipientes
que disminuyan la velocidad de absorción.
.- Sistemas terapéuticos
Formas de presentación y aplicación del medicamento, capaces de ceder la
sustancia activa en un punto concreto del organismo, a un ritmo y durante un
período de tiempo predeterminados, con una finalidad de acción sistémica o
local.
Sistemas resultado de microingeniería
.- Vectores y/o acarreadores
Formas microscópicas de transporte del fármaco
1.- SLF de velocidad preprogramada
1.1.- Permeación a través de membranas poliméricas
1.2.- Difusión a través de una matriz polimérica
1.3.- Sistemas mixtos
2.- SLF modulados por activación
2.1.- Estímulos físicos
2.1.1.- Presión osmótica
2.1.2.- Presión hidrodinámica
2.1.3.- Presión de vapor
2.1.4.- Activados mecánicamente
2.1.5.- Activados magnéticamente
2.1.6.- Activados por sonoforesis
2.1.7.- Activados por iontoforesis
2.1.8.- Activados por hidratación
2.2.- Estímulos químicos
2.2.1.- Activados por pH
2.2.2.- Activados por iones
2.2.3.- Activados por hidrólisis
2.3.- Estímulos bioquímicos
2.3.1.- Activados por enzimas
3.- SLF regulados por retroalimentación
4.- SLF de ubicación espacial
.- Gastrointestinal :
.- Mucosas:
Ocular
Tracto respiratorio,
Nasal
Oral (sublingual y bucal)
Vaginal
Intrauterina
Rectal.
.- Piel
.- Parenteral
SLC por permeación a través membrana
El reservorio de fármaco está situado entre una lámina
superior y una mb polimérica que controla la velocidad
Reservorio del fármaco
Capa adhesiva
Mb polimérica
Lámina de plástico
metálico impermeable
al fármaco
SLC por permeación a través membrana
Problema:
Glaucoma, aumento de la presión ocular
Liberación de
fármacos vía
ocular
Tratamiento ⇒ pilocarpina ⇒ 17 dosis/hora
⇒ 2-3% Absorbido por el
humor acuoso
⇒ drenaje nasolacrimal
OCUSERT
Pilocarpina-alginato
Etilen vinil acetato
Pilo 20 (20
ug/hr)
Pilo 40 (40
ug/hr)
Anillo de dióxido
de titanio
Zero Order
13.4 mm
Liberación de
fármacos vía
vaginal
SLC por permeación a
través membrana
SLC por difusión a través de una matriz
Carragenina
Se puede poner una
capa selladora entre
medio y así formular
dos fármacos
incompatibles juntos
Fármacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberación por la difusión a través de gel (HPMC,
poliacrilatos) (velocidad de hidratación, concentración,
viscosidad, etc.)
Sistemas mixtos
Reservorio: Suspensión de cristales de fármaco en una
disolución acuosa de un polímero miscible en
agua.
Millones de microreservorios en la matriz polimérica
Posibilidad de tener una membrana polimérica
Sistemas de liberación modulados por
presión osmótica
Orificio de liberación
osmótica
Membrana
semipermeable
Núcleo osmótico
Conteniendo al fármaco
Sistema de dos
compartimientos
Orificio para la liberación
de droga
Reservorio de
fármaco
Compartimiento
osmóticamente activo
Cubierta
semipermeable
Partición movible
SLC modulado por presión hidrodinámica
Lámina de
polímero hidrofílico
hinchable
Orificio para la liberación
de droga
Contenedor
colapsable del
fármaco
Líquido con la
formulación del
fármaco
Aberturas anulares
SLF activados por presión de vapor
Reservorio: Disolución de fármaco en una cámara de infusión
Fluorocarbono que ebulle a la temperatura corporal
SLF activados magnéticamente
Un mecanismo de disparo es incorporado en el equipo
de liberación. Según la magnitud y la duración de la
energía electromagnética el fármaco será liberado a
diferente velocidad.
SLF facilitada por sonoforesis
SLC modulado por intercambio iónico
Fármacos catiónicos
Resina-SO3- · fármaco+ + H+
Resina-SO3H + fármaco
Fármacos aniónicos
Resina-[N(CH3)3+] · fármaco + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- +
fármaco
Prolongación de la retención gastrointestinal
Sistema de liberación gastrointestinal flotante intergástrico
Cámara de flotación
Reservorio del fármaco
Pared microporosa
Entra el fluido gástrico, disuelve el fármaco y sale
Prolongación de la retención gastrointestinal
Sistema de liberación gastrointestinal inflable
Prolongación de la retención gastrointestinal
Sistema de liberación controlado osmóticamente
intergástrico
Uso de vehículos: ¿Desde cuando?
Cleopatra y la leche de burra (emulsión)
Desarrollo de nuevas moléculas (Polímeros y tensoactivos)
Bala mágica de Ehrlich
1
1: Estructura transportadora
2: Resto reactivo
2
3: Principio activo
3
4
5
4: Resto hidrófilo
5: Resto localizador
Célula o tejido
diana
Tipos: 1er orden: órgano o tejido
2do orden: célula
3er orden: Compartimento intracelular
Pasivos: Siguen el padrón natural de distribución del organismo
Crecimiento del tumor (g/día)
Administración intratumoral
2
1,8
1,6
1,4
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
control
microesferas
inertes
solución
microesferas
Microesferas de
Adriamicina para tratar
carcinomas de
implantación subcutánea
en ratas
Quimioembolización
Activos: Se modifica el sistema para que reconozca el lugar meta
Nanopartículas
con doxorrubicina
administradas en ratas
con Sarcoma de
Yoshida.
Campo magnético
1200
Tumor (antígeno)
1000
800
600
Pilotaje con Ac
400
Anticuerpos
200
0
Tamaño
inicial(mm2)
control
solución
Tamaño final
(mm2)
NP inertes
NP-Dx
Metástasis(%)
Nanopartícula
NP-Dx (campo magnético)
Físicos: La liberación del activo se da en un determinado microambiente
1.- Sistemas moleculares
1.1.-Ciclodextrinas
1.2.- Dendrímeros
2.- Sistemas coloidales
2.1.- Emulsiones y microemulsiones
2.2.- Liposomas
2.3.- Niosomas
2.4.- Nanopartículas
2.5.- Micropartículas
3.- Otros
3.1.- Globulos rojos
3.2.- Anticuerpos
- Sistemas que presentan un tamaño menor a 1 µm
- Pueden clasificarse en:
- Emulsiones y microemulsiones
- Partículas:
- Nanopartículas y micropartículas
- Liposomas
- Niosomas
Rápido aclaramiento de las partículas coloidales por
los macrófagos del sistema reticuloendotelial
.- Modificación del tamaño de partícula
.- Modificación de la carga de la superficie
(Preferentemente negativas)
.- Modificación de la hidrofobicidad de la
superficie
Modificación química y Adsorción de polímeros
.- Modificación de la superficie
.- Polímeros naturales:
Albúmina, polisacáridos, gelatina, etc.
.- Polímeros sintéticos:
Poliésteres de ácido láctico (PLA) y su copolímero con ácido
glicólico (PLA/GA), Poli(ácido hidroxibutírico)=PHB, su
copolímero con hidroxi(ácido valeriánico)=PHB/HV),
Poliortoésteres, Polianhidridos, Poli-e-caprolactona
.- Lípidos:
Glicéridos: mono, di, tri, mixtos, Ácidos y alcoholes grasos,
Ésteres, Ceras, Fosfolípidos, Otros
.- Protegen al activo del anfitrión (degradación
enzimática).
.- Protegen al anfitrión del activo (disminución de
efectos secundarios).
.- La velocidad de liberación del activo puede ser
optimizada en función de los requerimientos
.- Métodos de preparación
.- Susceptibilidad al SRE
.- Acceso limitado a células no fagocitarias
.- Reproducibilidad
.- Determinación del tamaño de partícula
Influye en la distribución en el organismo; Mayor a 6µm mayor que el
diámetro de los capilares (LD50 ratas=154000/g para 13.5µm y 705/G para
90.7µm);A mayor tamaño de partícula mayor aclaramiento por el SRE
Métodos: Espectroscopía de correlación fotónica, Difracción de
láser, Microscopía electrónica
.- Determinación del potencial zeta
Unión de partículas a macrófagos
Agregación entre partículas
.- Determinación de la distribución in vivo de
los vehículos
Se determina por centelleo gama
Se marca la forma de dosificación a seguir con un
isótopo radioactivo
La unión debe ser muy fuerte para no hacer un
seguimiento del isótopo
1.-Desorción de la superficie
2.-Difusión a través de la matriz
3.-Difusión a través de la pared
4.-Erosión de la matriz (Hidrólisis o degradación
enzimática)
.- En superficie
.- Completa
5.- Proceso combinado de erosión-difusión
1.- Los vehículos no deben estar cargados
2.- La superficie debe ser hidrofílica
3.- La superficie debe de ser no activante
4.- Las cadenas de oxido de etileno dan estas características
5.- La adsorción de componentes del suero debe ser baja
6.- El tamaño de la partícula debe ser el indicado para lograr
el objetivo propuesto inicialmente
7.- Todos los requerimientos deben de cumplirse
simultáneamente
Se descubrieron en 1960
Hasta 1992 se han publicado 15000 artículos y se han
registrado 1000 patentes
Se han usado como modelos de membranas celulares
y como sistemas de liberación
Se definen como vesículas de diferentes tamaños,
formadas por una o más capas concéntricas de
fosfolípidos y que presentan en su interior una
cavidad hidrofílica
Grupo fosfatidil
Cabeza
Nombre
Me
O
P O
O C C C N Me
H2 H2 H2
Me
O
O
O
+
Colina
O
O
O C C NH3+
H2 H2
NH3+
Serina
O C
H COOH2
C
O C CH2
H2
OH OH
Glicerol
Ácido
O H
O
Etanolamina
OH
OH
OH
OH
OH
Inositol
Partículas coloidales sólidas en el rango de tamaños
Nanométricos (o micrométricos).
Están hechas de material macromolecular en el cual
el activo está disuelto, atrapado o encapsulado y al
cual puede ser adsorbido.
Polímeros biodegradables
Elección de polímero, tamaño y método de
preparación
Bioaceptabilidad del polímero
Propiedades fisicoquímicas
Meta
.- A partir de monómeros
.- A partir de polímeros
preformados:
.- Deposición de disolvente
La técnica utilizada va a
depender de:
.- Naturaleza del
material
.- Evaporación de disolvente
.- Naturaleza del activo
.- Desolvatación desde una
disolución orgánica de
polímeros
.- Tamaño deseado
.- Microemulsión o/w
.- Especificaciones de
carga y liberación
.- Emulsión multiple w/o/w
Emulsión multiple w/o/w
1.- Incorporación de la fase
acuosa con el fármaco a la fase
orgánica con el polímero y un
tensoactivo.
2.- Formación de una emulsión
w/o
3.- Adición de ésta sobre une
medio acuoso con estabilizante
4.- Formación de una emulsión
múltiple w/o/w
5.- Evaporación del disolvente
Nanoparticulas en el mercado
P rin c ip io
a c tiv o
P a ra c e ta m o l
F in a lid a d
m ic ro e n c a p s u la c ió n
E n m a s c a ra m ie n to d e
sabor
A s p irin a
E n m a s c a ra m ie n to d e
sabor
R e d u c c ió n d e irrita c ió n
g á s tric a
L ib e ra c ió n c o n tro la d a
B ro m o c rip tin a L ib e ra c ió n c o n tro la d a
L e u p ro re lin a
L ib e ra c ió n c o n tro la d a
N itro g lic e rin a L ib e ra c ió n c o n tro la d a
P ro g e s te ro n a
L ib e ra c ió n c o n tro la d a
P re s e n ta c ió n fin a l
C o m p rim id o
C o m p rim id o / c á p s u la
S u s p e n s ió n in y e c ta b le
S u s p e n s ió n in y e c ta b le
C á p s u la
V a rio s
NIOSOMAS
Vesículas formadas principalmente por Ts no iónicos
Presentan mayor estabilidad que los liposomas
Ts usados: poliglicerol alquil-éteres, glucosil alquil-éteres,
éteres corona y polioxietilen alquil-éteres y ésteres
Se introducen ts cargados para aumentar la estabilidad
ANTICUERPOS
CÉLULAS ROJAS
Pueden ser abiertas y reselladas para introducir moléculas
y no sufren variaciones en su estructura.