AMISULPRIDE Tratamiento de la esquizofrenia

AMISULPRIDE
Tratamiento de la esquizofrenia
(Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Gregorio Marañón)
Fecha: Septiembre 2005
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Fármaco: Amisulpiride
Indicación clínica solicitada: Tratamiento de la esquizofrenia aguda o crónica
Autor: Mª Esther Durán García (Servicio de Farmacia)
Declaración Conflicto de Intereses de los autores: No tiene ningún conflicto de intereses ni
con el médico solicitante ni con el laboratorio comercializador del fármaco
2.- SOLICITUD
Facultativo que efectuó la solicitud: Dr
Servicio: Psiquiatría I
Justificación de la solicitud: Tratamiento de la esquizofrenia especialmente cuando se
manifiestan síntomas negativos
Fecha recepción de la solicitud: 20-01-04
Petición a título:  Individual
 Consenso Servicio
 Consenso + Jefe de Servicio
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO
Nombre genérico: Amisulprida
Nombre comercial: Solian®
Laboratorio: Sanofi-Synthelabo
Grupo terapéutico. Antipsicóticos benzamidas
Código ATC: N05AL
Vía de administración: Oral
Tipo de dispensación: Receta médica de aportación reducida, con visado de inspección en
mayores de 75 años
Vía de registro:  EMEA
 Reconocimiento mutuo
 Nacional
Presentaciones y precio
Forma farmacéutica y dosis
Comprimidos 100 mg
Comprimidos 200 mg
Comprimidos 400 mg
Envase de x Código
unidades
60
880658
60
880666
30
880682
Coste por unidad PVP con Coste
IVA
PVL
1.02
0.65
1.87
1.19
3.74
2.37
por
unidad
4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.
4.1 Mecanismo de acción.
Amisulpiride es un agente antipsicótico con afinidad por los subtipos D 2/D3 del receptor
dopaminérgico. Carece de actividad por los subtipos D 1, D4 y D5. No tiene afinidad por los
receptores serotoninérgicos, adrenérgicos, histamínicos H1 y colinérgicos. Tampoco se une a
los receptores sigma.
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación
1
Agencia Española del Medicamento (AEM); Tratamiento de la esquizofrenia (comprimidos
2001, solución oral en 2004)
FDA: No aprobado
4.3 Posología, forma de preparación y administración.
Dosis orales diarias entre 400 y 800 mg. En determinados casos la dosis diaria puede
aumentarse hasta 1200 mg, pero no se recomiendan dosis superiores a ésta. No se requiere
ninguna titulación específica al iniciar el tratamiento. La dosis se puede ajustar entre 100 y 800
mg según la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente.
Se administra una vez al día y dos veces al día para dosis superiores a 400 mg.
4.4 Farmacocinética.
Volumen de distribución: 5.8 l/Kg. Como la fijación a proteinas plasmáticas es del 16%, las
interacciones farmacológicas son poco probables.
Biodisponiblidad absoluta: 48%. Se metaboliza débilmente. La semivida de eliminación se
produce 12 h después de una dosis oral.
Se elimina inalterado por la orina (el 90% durante las primeras 24h). El aclaramiento renal es
de 20l/h.
5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.
5.1 Evidencia disponible para la indicación clínica evaluada
En fecha 18-05-05 se realizó una búsqueda bibliográfica mediante Medline y Ovid sobre
Amisulpride y esquizofrenia de revisiones sistemáticas, meta-análisis y ensayos clínicos
aleatorizados y controlados. Se encuentran 2 revisiones sistemáticas y 2 meta-análisis.
Además se encuentran 3 ensayos clínicos (2 controlados con risperidona y uno con
olanzapina) publicados en fecha posterior a la búsqueda realizada en las revisiones
sistemáticas y meta-análisis.
5.2 Revisiones sistemáticas publicadas y sus conclusiones.
Diversas medidas de eficacia
5.2.1
Referencia: Nadeem Z et al. Schizophrenia. Clin Evid 2004;12:1500-31.
Revisión sistemática: Realizan una búsqueda hasta abril del 2004. La mayoría de los ensayos clínicos son pequeños,
de corta duración, con tasas altas de abandonos y con diferentes medidas de resultado. Hay algunas revisiones
sistemáticas buenas. Se centran principalmente en las revisiones sistemáticas e incluyen solo los resultados más
relevantes clínicamente. Estiman la efectividad global si está disponible. Buscan ensayos clínicos controlados
comparativos.
Resultados frente a antipsicóticos estándar
Mota et al. Amisulpride for
Amilsupride
Haloperidol,
RAR (IC 95%)
P
NNT (IC 95%)
schizophrenia. Cochrane
flupentixol
Diferencia Riesgo
Library, Issue 3, 2004.
Absoluto
14 EC, n=1701
Resultado principal
-%
pacientes
que 33 % (N=324)
50 % (N=327) 16.8 % ( IC95: 9.4% a <0.05
6 (5 a 11)
obtuvieron puntuaciones menores
24.3%)
que “much improved” en el GCI
Resultados secundarios de interés
-%
pacientes
que 32 % (N=881)
38% (N=631)
6.3 % ( IC95: 1.5% a <0.05
16 (9 a 67)
abandonaron prematuramente los
11.2%)
ensayos
Davis JM et al. Arch Gen
Tamaño del efecto
Psychiatry 2003;60:553-64.
Meta-análisis 12 EC, n=1494
Resultado principal
0.286 ( IC95: 0.16 a
-Reducción de los síntomas
0.41)
<0.05
en la escala PNSS, BPRS o CGR
Resultados frente a olanzapina
Martín S et al. Curr Med Res
Amisulpride
Opin 2002;18:355-62. EC, n=377,
seguimiento 2 meses
Resultado principal
-Reducción
síntomas
17.6
Olanzapina
RAR (IC 95%)
Diferencia Riesgo
Absoluto
P
NS
16.3
2
1.3 (IC95% : 4.02 a --
evaluados con BPRS
1.54)
Resultados frente a risperidona
Davis JM et al. Arch Gen
Amilsupride
Risperidona
Tamaño del efecto
P
Psychiatry 2003;60:553-64.
Meta-análisis 2 EC, n=472
Resultado principal
-0.102 (IC 95% : -1.27
NS
-Reducción
síntomas
a 1.07)
evaluados con PNSS, BPRS o
CGR
GCI: Global Clinical Improvement; PNSS: Positive and Negative Síndrome Scale; BPRS: Brief Psychiatric Rating Scale;
CGR: Clinical Global Rating
NS: no significativo
Las dos revisiones sistemáticas incluidas en esta revisión encuentran que el amilsupride
mejora los síntomas en mayor medida que los antipsicóticos estándar. En un ensayo clínico
aleatorizado controlado con olanzapina, no se encuentran diferencias significativas en los
síntomas entre ambos. En otra revisión sistemática incluida no se encontraron diferencias
significativas en los síntomas entre amisulpride y risperidona.
5.2.2
Referencia:Leucht S et al. Am J Psychiatry 2002;159:180-90.
Meta-análisis de ensayos controlados con placebo y/o antipsicóticos convencionales aleatorizados para determinar la
efectividad y seguridad. Duración de los ensayos: 3 semanas a 1 año (media: 12 semanas). Pacientes con esquizofrenia
moderada a severa
18 EC (2214 pacientes)
Comparadores: haloperidol, flupentixol, perazina, flufenazina y placebo
Resultados
Variable evaluada en el
Grupo de pacientes
Comparación
Nº de
Tamaño
del p
metanálisis
estudios efecto(IC 95%)*
Media de cambio en BPRS
Agudos
AM v convenc
10
0.11 (0.06 a 0.16) <0.05
desde nivel basal
Media de cambio en síntomas
Persistentes,
AM v Pl
4
0.26 (0.19 a 0.34)
<0.05
negativos
predominantemente
AM v convenc
3
0.08 (-0.12 a 0.26)
>0.05
con síntomas negativos
Agudos
AM v convenc
5
0.14 (0.08 a 0.19)
<0.05
Necesidad de más de 1 dosis de
No especificado
AM v Pl
4
0.01 (-0.08 a 0.22)
>0.05
antiparkinsoniano
AM v convenc
12
0.25 (0.17 a 0.32)
<0.05
Abandonos
Agudos
AM v convenc
11
0.17 (0.08 a 0.26)
<0.05
Persistentes,
AM v Pl
NR
0.20 (0.12 a 0.28)
<0.05
predominantemente
AM v convenc
3
0.08 (-0.08 a 0.23)
>0.05
con síntomas negativos
* Valores positivos muestran beneficio para amisulpride. Se marca en negrita lo estadísticamente significativo.
BPRS: Brief Psychiatric Rating Scale; AM: amisulpride; Pl: placebo; NR: no reportado
El amisulpride reduce síntomas y abandonos en relación a placebo y reduce la necesidad de
antiparkinsonianos en relación a los convencionales. En pacientes agudos el amisulpride es
más efectivo y tiene menos abandonos que los convencionales (utilizando dosis equivalente a
> 12 mg/d de haloperidol). Hay que tener, pues, precaución a la hora de interpretar estos
resultados, pues se han comparado con dosis excesivamente altas). Los beneficios en
cualquier caso son modestos.
5.2.3
Referencia:Geddes J et al. BMJ 2000;321:1371-6.
Revisión sistemática y análisis de meta-regresión de ensayos clínicos aleatorizados comparando antipsicóticos atípicos
(amisulpride, clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidona y sertindol) con antipsicóticos convencionales (haloperidol o
clorpromacina) o antipsicóticos atípicos alternartivos.
4 EC con amisulpride(n=683)
Resultados
Variable evaluada en el metanálisis
Amisulpride Trat
Diferencia media
P
control(haloperidol o estandarizada(IC 95%)
flupentixol)
Resultado principal
-Síntomas
-0.35 (-0.52 a –0.18)
<0.05
Resultados secundarios de interés
-Abandonos
Odd ratio(IC 95%)
0.55 (0.38 a 0.79)
3
<0.05
Efectos extrapiramidales (Simpson Angus Scale)
Diferencia media
estandarizada(IC 95%)
-0.44 (-0.26 a –0.61)
El 64% de los pacientes tratados con antipsicóticos convencionales tuvieron peores índices en
las escalas de síntomas comparado con el índice medio de los pacientes tratados con
amisulpride.
La meta regresión sugiere que la dosis de antipsicóticos convencionales explica la
heterogeneidad de los resultados. Cuando la dosis es menor a 12 mg/d de haloperidol o
equivalente, los antipsicóticos atípicos no tienen beneficios en términos de eficacia o
tolerabilidad total, aunque producen menos efectos adversos extrapiramidales.
Eficacia en los síntomas negativos primarios
5.2.4
Referencia: Storosum JG et al. Schizophrenia Bulletin 2002;28(2):193-201.
Meta-análisis en pacientes con síntomas negativos predominantemente. Duración entre 6 y 26 semanas. Rango de
dosis de amisulpride: 50 a 300 mg.
4 EC controlados con placebo
Resultados
Diferencia entre A y P en el cambio
Variable evaluada en el
Amisulpride
Placebo
P
medio desde nivel basal (IC 95%)
metanálisis
(n=297)
(n=189)
Resultado principal
- SANS
-15 ( IC95 : -11 a-19)
<0.05
SANS: Scale for the Assessment of Negative Symptoms; SAPS: Scale for the Assessment of Positive Symptoms. A:
amilsulpride; P: placebo
El porcentaje de abandonos fue entre el 12 y 68% por exacerbación y/o falta de eficacia. Existe
una tendencia de más abandonos en los grupos de placebo. El análisis de los 4 ensayos en
conjunto muestra que la mejoría en el SANS fue acompañada de una pequeña mejoría
simultánea en el SAPS.
Los 4 estudios evaluaban de forma diferente los síndromes extrapiramidales, con lo que no han
podido llegar a conclusiones conjuntas.
Hay que tener en cuenta que aunque la escala SANS es un instrumento validado para evaluar
los síntomas negativos, no sirve para distinguir entre síntomas negativos primarios y
secundarios, con lo que aunque los pacientes incluidos en los ensayos tienen altos valores de
partida en el SANS esto no es garantía de que sean representativos de la población
Comentan en la discusión que otros ensayos pivotales controlados con placebo han visto
eficacia en síntomas negativos, pero como la mayor parte de los pacientes incluidos tenían
predominantemente síntomas positivos, los resultados en la mejoría de los síntomas negativos
es difícil saber si se deben a una mejoría primaria del los síntomas positivos que producen una
mejoría secundaria de los negativos, o si se debe a que producen menos reacciones
extrapiramidales en comparación con los clásicos. En conclusión de esos estudios pivotales no
se pueden concluir a que se debe la mejoría.
5.3.a Resultados de los ensayos clínicos.
Ensayo comparativo de amisulpride frente a olanzapina en el tratamiento de la esquizofrenia
aguda
Ensayo clínico multicéntrico, doble ciego, aleatorizado. Pacientes con síntomas positivos
predominantemente. Análisis de no inferioridad. Duración 6 meses
Referencia:Mortimer A et al. Int Clin Psychopharmacol 2004;19(2):63-9.
Nº pacientes:
Randomización: Amisulpride 200-800 mg/d vs olanazapina 5-20 mg/d
Resultados
Variable evaluada en el estudio Amisulpride
Olanzapina
RAR (IC 95%) Diferencia
Riesgo Absoluto
Resultado principal
-Cambio desde nivel basal
32.7%
33.0%
0.3% ( IC95 : -12.7% a 13.3%)
en la BPRS
BPRS: Brief Psychiatric rating Scale
No se encuentran diferencias en el BPRS frente a olanzapina.
Ensayo comparativo de amisulpride frente a risperidona en población taiwanesa.
4
p
>0.05
<0.05
Ensayo doble ciego, aleatorizado para evaluar eficacia y seguridad. Estudio piloto de 6
semanas de duración. Se incluyen a 48 pacientes con síntomas positivos
Referencia:
Hwang TJ et al. J Formos Med Assoc 2003;102(1):30-6.
Nº pacientes: 48
Randomización:
Amisulpride 400-800 mg/d (dosis media al final del ensayo 630 ± 134 mg/d) vs Risperidona 4-8 mg/d (dosis media al
final del ensayo 6.88 ± 1.54 mg/d)
Resultados
Variable evaluada en el estudio
Amisulpride Risperidona
p
Resultado principal
Reducción en el Positive and Negative Síndrome Scale (PANSS)
-24.1
-28.4
0.999
Reducción en los síntomas positivos del PANSS
-6.8
-8.3
0.467
Reducción en los síntomas negativos del PANSS
-5.6
-6.4
0.999
Con 48 pacientes no se puede concluir que la falta de diferencias entre los grupos sean
debidos a que sean igual de eficaces.
La incidencia de síntomas extrapiramidales fue comparable entre los dos tratamientos. Hubo
una ganancia de peso estadísticamente significativa con la risperidona.
Ensayo comparativo de amisulpride frente a risperidona en esquizofrenia crónica (de al menos
dos años)
Ensayo clínico multicéntrico, doble ciego, aleatorizado para evaluar eficacia y seguridad en
pacientes con esquizofrenia DSM-IV con empeoramiento reciente de los síntomas. Ensayo de
no inferioridad. Resultados de eficacia en los pacientes expuestos al tratamiento durante más
de 2 meses, con al menos una evaluación después de ese periodo. Duración del ensayo: 6
meses.
Referencia:Sechter D et al. Neuropsychopharmacology 2002;27:1071-81.
Nº pacientes: 309 (para variable de eficacia: 244
Randomización: Amisulpride vs risperidona
Resultados
Variable evaluada en el estudio Amisulpride 400-1000
Risperidona 4-10 mg/d RAR (IC 95%)
mg/d (media 683±204)
(media 6.92±2.14)
Diferencia Riesgo
N=121
N=123
Absoluto
Resultado principal
- Reducción en el Positive
-32.2
-31.4
-0.8 (-6.5 a 4.9)
and Negative Síndrome Scale
(PANSS)
Resultados secundarios de interés
Reducción en los síntomas
-11.8
-12.1
0.3 (-1.5 a 2.2)
negativos del PANSS
Reducción en los síntomas
-5.1
-3.9
-1.2 (-2.6 a 0.2)
positivos del PANSS
p
>0.05
>0.05
>0.05
Sólo un 60% de la población aleatorizada completó el estudio de 6 meses. El resto abandonó
prematuramente, de forma comparable en ambos grupos. No hubo diferencias significativas
entre amisulpride y risperidona.
5.3.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados
La principal ventaja argumentada por el solicitante es la superioridad de este fármaco en los
resultados sobre los síntomas negativos de la esquizofrenia. Consultando las recomendaciones
de la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos sobre la investigación clínica de
fármacos en el tratamiento de la esquizofrenia (CPMP/EWP/559/95) se pone de manifiesto que
existen muchos conflictos en la literatura científica en relación con los síntomas negativos
porque los distintos autores usan diferentes definiciones de tales síntomas.
Otro problema es que los síntomas negativos pueden ser secundarios a otras causas, tales
como síntomas psicóticos, efectos adversos de medicamentos o depresión. Por ejemplo, si el
fármaco estudiado es más eficaz que el tratamiento control contra los síntomas psicóticos,
entonces el efecto en el comportamiento social podría ser interpretado erróneamente como un
efecto superior en los síntomas negativos. Otro posible error se podría cometer al interpretar
que una menor incidencia de efectos adversos extrapiramidales se trata como menos síntomas
negativos.
5
Los hechos concernientes a los síntomas negativos sólo pueden ser realizados por tanto,
cuando los síntomas negativos son definidos claramente, y cuando se demuestra que el
efectos es un efecto directo sobre los síntomas negativos y no secundario a otras causas. Así,
que no es suficiente reportar simplemente cambios favorables en una escala de síntomas
negativos.
Además, los pacientes incluidos en los ensayos tiene que tener síntomas negativos de forma
predominante y persistente. En cuanto a las variables de resultados que deben ser utilizadas,
el BPRS da poco énfasis en los síntomas negativos y no debería ser usada para evaluar este
tipo de síntomas, deberían utilizarse el PANSS y el SANS y complementarlo con la incidencia
de efectos extrapiramidales y depresión para poder distinguir cuando se analiza el efecto las
diferencias entre todos los síntomas.
En cuanto a la duración del ensayo, puesto que el efecto terapéutico en los síntomas negativos
tardan más tiempo en aparecer que el efecto en los positivos, la duración debería ser como
mínimo de 8 semanas, algo que no siempre se cumple.
La mayor parte de los estudios reportan diferencias entre el nivel basal y el post-tratamiento en
los síntomas, pero se hecha de menos medidas más clínicamente interpretables como por
ejemplo, porcentaje de pacientes de alcanza una mejoría superior al 20% en tal escala, con lo
que queda limitada la relevancia clínica de los resultados y su aplicación a la práctica clínica.
Aplicabilidad a la práctica del Hospital
La principal ventaja que se le suponía a este fármaco es su control sobre síntomas negativos,
algo que no ha demostrado frente a risperidona o olanzapina, alternativas incluidas en la guía
del hospital, no sólo por el método sino por el resultado.
5.4 Evaluación de fuentes secundarias.
-Evaluaciones previas por organismos independientes:
A nivel nacional: Centro Andaluz de Documentación e Información de Medicamentos
(CADIME): concluye que el amisulpride no aporta nada nuevo: no aporta ventajas frente a otros
medicamentos ya disponibles para la situación clínica en que se propone su uso.
6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.
6.1. Descripción de los efectos secundarios más significativos (por su frecuencia o
gravedad)
En la tabla adjunta se expone la incidencia efectos adversos reflejada en la ficha técnica del
medicamentos y que es recopilación de los ensayos clínicos controlados
Trastornos del sistema nervioso central y periférico
Muy frecuentes
Síntomas extrapiramidales, leves con dosis óptimas y parcialmente reversibles con
antiparkisonianos. La incidencia está relacionada con la dosis y se mantiene muy baja en el
tratamiento de pacientes son síntomas predominantemente negativos con dosis de 50-300 mg/d.
Frecuentes
Distonía aguda. Reversible después del tratamiento con un agente antiparkinsoniano.
Raras
Discinesia tardía. La medicación antiparkinsoniana no es eficaz o puede empeorar los síntomas.
Muy raras
Síndrome neuroléptico maligno.
Reacciones adversas observadas en niños
Muy frecuentes
Insomnio
Frecuentes
Somnolencia, ansiedad, agitación
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes
Estreñimiento, náuseas, vómitos, sequedad de boca
Trastornos endocrinos
Frecuentes
Aumenta lo niveles plasmáticos de prolactina, reversible después de interrumpir el tratamiento.
Trastornos cardiovasculares
Raras
Hipotensión y bradicardia. Casos de prolongación del intervalo QT
Muy raras
Torsades de pointes
Trastornos hepatobiliares
Muy raras
Elevación de las enzimas hepáticas, principalmente transaminasas
Trastornos generales
Frecuentes
Aumento de peso
Raras
Reacciones alérgicas
6
6.2. Ensayos Clínicos comparativos.
Efectos adversos en general
6.2.1.1
Referencia: Nadeem Z et al. Schizophrenia. Clin Evid 2004;12:1500-31.
Revisión sistemática: Realizan una búsqueda hasta abril del 2004. La mayoría de los ensayos clínicos son pequeños,
de corta duración, con tasas altas de abandonos y con diferentes medidas de resultado. Hay algunas revisiones
sistemáticas buenas. Se centran principalmente en las revisiones sistemáticas e incluyen solo los resultados más
relevantes clínicamente. Buscan ensayos clínicos controlados comparativos.
Resultados frente a antipsicóticos estándar
Mota et al. Amisulpride for
Amilsupride
Haloperidol,
RAR (IC 95%)
P
NNH (IC 95%)
schizophrenia. Cochrane
flupentixol
Diferencia Riesgo
Library, Issue 3, 2004.
Absoluto
6 EC, n=751
Resultado principal
-% pacientes que tuvo al 70 % (N=373)
81 % (N=378) 11.5 % ( IC95: 5.4 % <0.05
9 (6 a 19)
menos un efecto adverso
a 17.6 %)
6 EC, n=751
Resultados secundarios de interés
-% pacientes que tuvieron al 42 % (N=383) 60 % (N=388) 18.3 % ( IC95:11.3 % <0.05
6 (4 a 9)
menos un síntoma extrapiramidal
a 25.2%)
7 EC, n=771
Resultados frente a olanzapina
Martín S et al. Curr Med Res
Amisulpride
Olanzapina
RAR (IC 95%)
P
NNH (IC 95%)
Opin 2002;18:355-62. EC, n=377,
Diferencia Riesgo
seguimiento 2 meses
Absoluto
Resultado principal
-% pacientes con aumento
14%
25%
11.2 % (IC95% :
0.007
9 (6 a 31)
de peso clínicamente significativo
3.3% a 19.2 %)
La revisión de la Cochrane encuentra que el amisulpride produce menos efectos adversos
extrapiramidales que los antipsicópticos estandar. En el ensayo clínico comparativo con
olanzapina, ésta produce mayor incremento de peso.
6.2.1.2
Referencia:Sechter D et al. Neuropsychopharmacology 2002;27:1071-81.
Nº pacientes: 309
Randomización: Amisulpride vs risperidona
Resultados de seguridad
Variable evaluada en el estudio Amisulpride 400-1000
Risperidona 4-10 mg/d RAR (IC 95%)
mg/d (media 683±204)
(media 6.92±2.14)
Diferencia Riesgo
N=152
N=158
Absoluto
Incidencia media de efectos
73%
78%
5%
adversos
Hiperkinea
19.1%
13.9%
5.2%
Desórdenes extrapiramidales
11.8%
17.1%
5.3%
Insomnio
11.2%
8.9%
2.3%
Incremento de peso
9.9%
11.4%
1.5%
Psicosis
9.9%
8.9%
1%
Agitación
9.2%
7.6%
1.6%
Ansiedad
8.6%
6.3%
2.3%
Somnolencia
5.3%
7.6%
2.3%
Depresión
2.0%
6.3%
4.3
p
>0.05
>0.05
en
todos
No hubo diferencias entre amisulpride y risperidona. Tampoco hubo diferencias en la necesidad
de medicación antiparkinsonianos.
Efecto sobre la ganancia de peso
6.2.2.1
Referencia: Leucht S et al. Psychopharmacology 2004;173:112-5.
Nº pacientes:1392 (de 11 estudios)
Para evaluar la ganancia de peso asociada a amilsupride utilizan los datos de los pacientes tratados con amilsupride
en los ensayos clínicos aleatorizados publicados en pacientes con criterios diagnósticos DSM-III-R o DSM-IV. Estiman
la ganancia de peso después de 10 semanas de tratamiento mediante regresión linear.
Sólo se analizan a los pacientes tratados con amilsupride
Resultados
7
Variable evaluada en el estudio
Resultado principal
Ganancia de peso a las 10 semanas de todas las dosis efectivas (50-1200 mg/d)
Análisis de sensibilidad (n=874)
Ganancia de peso a las 10 semanas de las dosis >400 mg/d
Resultado secundario de interés (n=548)
Media de la ganancia de peso al año en los estudios con esa duración
Amisulpride (IC 95%)
0.8 Kg (0.48-1.18)
0.8 Kg (0.47-1.16)
1.4 Kg (0.85-1.90)
El tratamiento con amilsupride se asoció con incremento de peso estadísticamente significativo
(p<0.001), pero relativamente bajo. La regresión linear no mostró dependencia de la ganancia
de peso con la dosis diaria (p=0.7).
Este estudio tiene la limitación de que al ser una regresión de sólo los pacientes en tratamiento
con amisulpride, no permite comparar si se gana menos peso que otros antipsicóticos atípicos.
Por otra parte, no se incluye en la evaluación de resultados los pacientes perdidos a los que no
se pesó en algún momento del seguimiento, y estos pacientes podrían haber abandonado por
aumento de peso precisamente, con lo que habría un sesgo a favor del amisulpride.
Tampoco se analiza la posible influencia de la duración de la terapia en la regresión, y podría
tener que ver, de hecho cuando se analizan los estudios de 1 año de duración, la ganancia de
peso es casi el doble que cuando se analizan los pacientes a las 10 semanas.
6.2.2.2
Referencia:Mortimer A et al. Int Clin Psychopharmacol 2004;19(2):63-9.
EC multicéntrico, doble ciego, aleatorizado. Pacientes con síntomas positivos predominantemente. Análisis de no
inferioridad. Duración 6 meses
Randomización: Amisulpride 200-800 mg/d vs olanazapina 5-20 mg/d
Resultados
Variable
evaluada en el Amisulpride Olanzapina RAR (IC 95%)
p
NNT (IC 95%)
estudio
Diferencia Riesgo Absoluto
Resultado principal
-Incidencia de ganancia
20.6%
35.1%
14.5% (IC95 :2.2% a 26.8%)
<0.05
7 (4 a 46)
de peso
2.3 Kg
- Media de ganancia de peso
1.6 Kg
3.9 Kg
La olanzapina produce mayor aumento de peso (2.3 Kg) pero no es muy relevante.
6.2.2.3
Referencia:Taylor DM et al. Acta Psychiatr Scand 2000;101:416-32.
Revisión sistemática de diversos antipsicóticos atípicos.
6 EC (n=2365) comparadores: placebo, risperidona, haloperidol, flupentixol.
Resultados de seguridad
Variable de seguridad Amisulpride
Trat control
RAR (IC 95%)
P
evaluada en el estudio
N (1571)
N (794)
Diferencia
Riesgo Absoluto
- Ganancia de peso en 6
Dosis 100 mg/d
Placebo
meses de tto
(n=69)
(n=72)
+1.4 Kg
-0.8 Kg
<0.013
- Ganancia de peso en 8
Dosis 800 mg/d
Risperidona 8 mg/d
0.026
semanas de tto
(n=115)
(n=113)
+0.4 Kg
+1.4 Kg
- Ganancia de peso en 12 Dosis 200-800 mg/d
Haloperidol 5-20 mg/d
7.4%
<0.05
meses de tto
(n=370)
(n=118)
(2.9% a 12%)
10.8%
3.4%
NNH
(IC 95%)
14
(9 a 35)
Una ganancia del 7% se considera relevante. Se ganan más peso que con placebo, menos que
comparado con risperidona (pero es 1 Kg, lo cual no es muy relevante) y más que comparado
con haloperidol, en concreto en este último caso, se necesita tratar a 14 pacientes con
amisulpride en lugar de haloperidol para que se produzca en ellos una ganancia de peso
significativa.
Efecto en la disquinesia tardía
6.2.3.1
Referencia:Correll CU et al. Am J Psychiatry 2004;161:414-25.
Revisión sistemática de estudios de tratamiento con antipsicóticos de 2ª generación de más de 1 año de duración que
reporten casos de disquinesia tardía
11 estudios aleatorizados o controlados o abiertos (2769 pacientes), 1 de ellos con amisulpride (n=331), dosis
8
media de 624 mg/d, (rango 400-800 mg)
Resultados de seguridad
Olanzapina Risperidona
Riesgo
de
disquinesia
0 – 0.5%
0.6 – 0.7%
tardía
Quetiapina
Amisulpride
Ziprasidona
Haloperidol
Placebo
0.6 – 0.7%
1.5%
6.8%
5.4%
35.7%
Los resultados de estos 11 estudios indican que los antipsicóticos de 2ª generación tienen
menor riesgo de disquinesia tardía que los de 1ª generación. En adultos y ancianos la
incidencia de disquinesia tardía con la 2ª generación es 1/5 del riesgo observado con la 1ª
generación. Sin embargo, la evidencia disponible está basado en una mezcla de estudios
controlados, no controlados, estudios ciegos, abiertos, históricos de casos y comparaciones
directas limitadas con antipsicóticos de 1ª generación utilizando además dosis medias altas.
Todo esto limita mucho la interpretación de los datos y su utilidad real.
Efectos adversos extrapiramidales
6.2.4.1
Referencia:Leucht S et al. Lancet 2003;361:1581-9.
Revisión sistemática y meta-análisis de ensayos clínicos prospectivos, aleatorizados y controlados de nuevos
antipsicóticos comparados con los convencionales de baja potencia (tipo clorpromazina)
31 EC (n=2320), 1 de ellos con amisulpride (n=30) de 4 semanas de duración (dosis de 400-1000 mg/d)
Resultados de seguridad
Variable de seguridad evaluada en el estudio
Amisulpride
Perezina
RAR (IC 95%)
P
Diferencia Riesgo
Absoluto *
Resultado principal de seguridad
-Al menos un efecto adverso extrapiramidal
0 (-0.29 a 0.29)
1.0
Comparado con la perazina (una fenotiazida bioquímicamente similar a la clopromazina), no se
encontraron diferencias sustanciales en ninguno de los resultados analizados.
6.3. Precauciones de empleo en casos especiales
-Precauciones en pediatría, embarazo, ancianos, Insuficiencia Renal, etc.
Ancianos: Posible riesgo de hipotensión o sedación.
Niños y adolescentes: La seguridad y eficacia en este grupo no se ha establecido, por
lo tanto no se recomienda su uso.
Insuficiencia renal: Ajustar dosis según aclaramiento de creatinina.
Insuficiencia hepática: No es necesario ajuste de dosis.
Embarazo y lactancia: contraindicado
-Contraindicaciones: Tumores concomitantes dependientes de prolactina, tales como
prolactinomas hipofisiarios y cáncer de mama. Feocromocitoma. Tratamiento concomitante con
antiarrítmicos clase Ia, clase III y otros fármacos como bepridil, cisaprida, sultoprida, tioridazina,
eritromicina, vincamina, halofantrina, pentamidina, esparfloxacino. Tratamiento concomitante
con levodopa.
7. AREA ECONÓMICA
7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Comparación con la terapia
de referencia a dosis usuales.
Coste del tratamiento y comparación con la terapia de referencia
Medicamento
Precio unitario
Posología (1)
Coste / día
mg (PVL+IVA)
Amisulpride Comp
0.0065
200-1000 mg/d 1.3 – 6.5 euros
Olanzapina comp
0.34
5-20 mg/d
1.71 – 6.87 euros
Risperidona comp.
0.55
4-10 mg/d
2.1 – 5.14 euros
Haloperidol comp.
0.0073
5-20 mg/d
0.036 – 0.14 euros
(1) A las dosis empleadas en los ensayos clínicos analizados
9
Coste tratamiento/año
474.5 – 2372.5 euros
624.15 – 2507.55 euros
766.5 – 1876.1 euros
13.14 – 51.1 euros
Coste tratamiento/día a las dos dosis del rango
Amisulpride
Olanzapina
Risperidona
Haloperidol
0
1
2
3
4
5
6
7
euros
En color claro (azul) aparece el coste a la dosis menor del rango utilizado y en color oscuro (rojo) a la dosis mayor.
7.3. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital,
coste estimado anual y unidades de eficacia anuales.
No lo indican en la solicitud.
El consumo como “Medicamento no incluido en guía” ha sido de 2.348 comprimidos entre las
tres especialidades, con un coste total de 4.469.65 euros.
8.- AREA DE CONCLUSIONES.
8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta.
Eficacia
- Cuando se habla de “síntomas” en general, el amisulpride mejora en mayor medida que el
placebo y antipsicóticos convencionales a dosis altas, sin que haya diferencias con la
olanzapina o la risperidona.
- La principal ventaja que se le suponía a este fármaco es su control sobre síntomas
negativos, algo que no ha demostrado frente a risperidona u olanzapina, alternativas
incluidas en la guía del hospital, no sólo por el método sino por los resultados que se
obtienen que no permiten demostrar que haya una superioridad a este respecto.
Seguridad
- La revisión de la Cochrane encuentra que el amisulpride produce menos efectos adversos
extrapiramidales que los antipsicópticos estandar. En un ensayo clínico comparativo con
olanzapina, ésta produce mayor incremento de peso (aunque el IC 95% del NNH va desde
6 a 31 pacientes). En otro ensayo la olanzapina produce mayor aumento de peso (2.3 Kg)
pero no es muy relevante.
- No hay diferencias en efectos adversos entre amisulpride y risperidona. Tampoco hubo
diferencias en la necesidad de medicación antiparkinsonianos.
- Se gana más peso con risperidona (pero es 1 Kg, lo cual no es muy relevante) y más que
comparado con haloperidol, en concreto en este último caso, se necesita tratar a 14
pacientes con amisulpride en lugar de haloperidol para que se produzca en ellos una
ganancia de peso significativa.
Coste
- La terapia con amisulpride es unas 40 veces más cara que con haloperidol, prácticamente
igual que olanzapina y entre la mitad y el doble que risperidona, según las dosis
empleadas.
Resumen de beneficio riesgo y coste efectividad:
10
No aporta ventajas sustanciales frente a la olanzapina y risperidona, incluidas en la guía
farmacoterapéutica del hospital.
RECOMENDACIÓN
El medicamento es de una eficacia y seguridad comparable a las alternativas existentes para
las indicaciones propuestas. Además, no aporta ninguna mejora en el perfil de costeefectividad, ni en la organización o gestión de los servicios. Por tanto SE RECOMIENDA NO
INCLUIR EN LA GFT
8.3 Especificar si la inclusión del fármaco va acompañada con la propuesta de retirada
de algún otro fármaco.
El Dr. Chavez propone retirar el Sulpiride (dogmatil®), pero en el último año se han consumido
en el hospital del orden de 5081 unidades, entre sus diferentes presentaciones, repartidas por
todo el hospital, con un coste de unos 400 euros y además tiene más indicaciones, con lo que
no puede quitarse de la guía.
9.- BIBLIOGRAFÍA.
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EVALUACIÓN: Conclusiones finales
Nota: cumplimentar después de finalizar el informe de evaluación
Fecha de evaluación por la CFyT: 22-09-05
Fecha de notificación: 30-09-05
“Decisión adoptada por la CFyT” : No inclusión
En caso de condiciones de uso o restricciones, indicar:
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