Jornadas de Enfermedades Raras y Medicamentos Huérfanos Mesa: MODELOS DE EFICIENCIA EN LA GESTIÓN DE MEDICAMENTOS HUÉRFANOS MONITORIZACIÓN DE MEDICAMENTOS HUÉRFANOS COMO ELEMENTO DE INDIVIDUALIZACIÓN TERAPÉUTICA Mónica Climente Martí Jefe de Servicio del Hospital Universitario Dr. Peset de Valencia La individualización terapéutica consiste en ofrecer a cada paciente la máxima probabilidad de obtener una respuesta óptima a su tratamiento, lo que exige tener en cuenta múltiples factores, fundamentalmente relacionados con el paciente -como el genotipo y el fenotipo-, la propia patología y el tratamiento, con el fin intentar alcanzar unos objetivos terapéuticos predefinidos individualizados por paciente. En las enfermedades raras la individualización terapéutica es clave, ya que no solo se persigue conseguir unos objetivos terapéuticos determinados para cada paciente, sino que además se pretende reducir el impacto negativo que muchas de estas patologías pueden tener en la calidad de vida de los mismos. De esta manera, ya no solo es necesario conocer bien la patología, o proporcionar al paciente el medicamento correcto a la dosis correcta durante un tiempo adecuado, sino que tendremos que intentar ser capaces de saber cómo se va a comportar en estos pacientes la patología y predecir quiénes van a responder adecuadamente al tratamiento y quiénes no. La enfermedad de Gaucher es la enfermedad de depósito lisosomal más frecuente, con una prevalencia de 1 cada 150.000 personas. Se produce por un déficit de la enzima betaglucocerebrosidasa que metaboliza la glucosilceramida en ceramida y glucosa. Este bloqueo produce un acúmulo del sustrato en los lisosomas de los macrófagos, llamados células de Gaucher, que se infiltrarán en determinados tejidos como bazo, hígado, médula ósea, pulmón y hueso produciendo múltiples manifestaciones clínicas como visceromegalia, pancitopenia, fibrosis pulmonar y fracturas óseas que representa la complicación más invalidante. Esta enfermedad se produce por una mutación autosómica recesiva en el gen que codifica la glucocerebrosidasa. No existe una buena correlación entre el genotipo de los pacientes y las manifestaciones clínicas dando una gran variabilidad interpaciente. Se distinguen tres tipos de enfermedad de Gaucher según el grado de afectación neurológica y de progresión de la neuropatía. El tipo I es la más leve y corresponde al 95% de los casos, el tipo II solo está presente en niños y provoca una muerte prematura y tipo III, presente en adultos y niños, cursa con una gran afectación neurológica. El tratamiento actual de la enfermedad de Gaucher se basa en tres mecanismos: • • • Terapia enzimática sustitutiva (TES): imiglucerasa y velaglucerasa. Se fundamenta en reponer la actividad enzimática deficiente. Han demostrado un beneficio en la reducción de la visceromegalia y en la mejora de los parámetros hematológicos. Con menor evidencia se producen beneficios en el dolor óseo y mejoras en las escalas de calidad de vida. Terapia de reducción de sustrato (TRS): miglustat. Bloquea la producción de glucosilceramida. Aunque mejora las manifestaciones clínicas su beneficio es menor a la TES. Terapia farmacológica con chaperonas: representa una vía de investigación en desarrollo que consiste en favorecer el plegamiento de la proteína defectuosa, recuperando cierta parte de su función enzimática. pág. 1 Jornadas de Enfermedades Raras y Medicamentos Huérfanos Mesa: MODELOS DE EFICIENCIA EN LA GESTIÓN DE MEDICAMENTOS HUÉRFANOS El tratamiento de la enfermedad de Gaucher está altamente estandarizado y se dispone de guías clínicas en las que se establece con qué tratamiento iniciar, cuando y con qué dosis. En el Gaucher tipo I, la TES es el tratamiento de elección en población pediátrica y en adultos con enfermedad sintomática. Se recomienda como dosis inicial 60 U / kg / 14 días que se puede reducir según la evolución hasta un mínimo de 15 U / kg / 14 días. Se han establecido seis parámetros para evaluar la respuesta en el paciente: hemoglobina, plaquetas, volumen hepático, volumen esplénico, dolor óseo y la concentración de quitotriosidasa. Ésta última es una enzima segregada por los macrófagos que en estos pacientes está aumentada entre 100 y 1.000 veces y se utiliza ampliamente en la práctica como marcador bioquímico de la enfermedad. Si en los 12 o 24 meses siguientes el paciente consigue mejorar en 5 de los 6 parámetros se considera que el tratamiento es óptimo, si mejora en 3 o 4 se considera subóptimo y el tratamiento no se considera efectivo si mejoran menos de 3 parámetros. En cuanto al tratamiento con TES se acepta que los pacientes mejoran en un amplio rango de dosis y que existen buenos y malos respondedores. En este sentido se han propuesto diferentes posologías alternativas: dosis altas pero baja frecuencia, empezar con dosis bajas y aumentar en los no respondedores, dosis bajas y alta frecuencia y también mantener las mismas dosis y ampliar el intervalo a cuatro semanas. También se ha valorado incluir la posibilidad de interrumpir temporalmente el tratamiento. Todo esto conlleva una gran variabilidad en cuanto al gasto por paciente y año que puede oscilar entre los 100.000 a los 500.000 euros. En este contexto los autores se plantearon si la monitorización farmacocinética podía aportar algún valor a la individualización terapéutica en estos pacientes. Para ello tuvieron en cuenta la correlación lineal entre dosis y concentración máxima de la enzima, la gran variabilidad interpaciente y la correlación entre la dosis administrada y actividad enzimática en plasma. Así, se inició en 2009 un estudio piloto para valorar la aportación de la monitorización farmacocinética de imiglucerasa en pacientes Gaucher tipo I basada en los criterios clínicos establecidos internacionalmente y anteriormente mencionados. Los autores también pretendían valorar el impacto económico que esta intervención podía aportar. Reclutaron a todos los pacientes Gaucher que tenían en el momento de inicio en el Hospital Universitario Dr. Peset de Valencia y a voluntarios sanos como grupo de referencia y se definieron cuatro fases: • • • • Fase 1. Recogida de las variables clínicas de los pacientes Gaucher tipo I de los últimos 6 meses. Fase 2. Desarrollo de una técnica con HPLC-UV para medir la actividad de glucocebrosidasa en leucocitos. Toma de muestras de voluntarios sanos como grupo de referencia. Fase 3. Monitorización farmacocinética de los pacientes e individualización posológica consensuada por el equipo interdisciplinar. Fase 4. Seguimiento de los pacientes tras la individualización a los 6 meses. De los 7 pacientes reclutados para el estudio, en 5 de ellos se recomendó una reducción de dosis que osciló entre un 11 % y un 70 %. Seis meses tras la individualización no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en ninguno de los marcadores de la enfermedad. Esto llevó a los autores a la conclusión de que con una reducción media del 33 % de la dosis se mantuvo la estabilidad clínica de la enfermedad y todo ello con una disminución del impacto económico de 457.146 € / año. Este estudio tenía como limitaciones el no tener un diseño fijo desde el principio, el reducido tamaño de muestra y la gran variabilidad interpaciente. pág. 2 Jornadas de Enfermedades Raras y Medicamentos Huérfanos Mesa: MODELOS DE EFICIENCIA EN LA GESTIÓN DE MEDICAMENTOS HUÉRFANOS Con estos antecedentes los autores propusieron realizar un estudio multicéntrico para corroborar los hallazgos del estudio piloto. Su objetivo es demostrar que la respuesta terapéutica a la TES en pacientes Gaucher tipo I alcanzada mediante la individualización posológica fundamentada en la monitorización de la actividad de la glucocerebrosidasa en leucocitos no es inferior a la obtenida mediante los criterios posológicos basados en la práctica clínica habitual. Ha sido calificado por la agencia española como un estudio postautorización de seguimiento prospectivo y tiene un diseño cuasi-experimental de grupo único y multicéntrico. Esperan tener un tamaño de muestra de entre 40 y 45 pacientes que permitirá dar más significación a los resultados que se obtengan. Como diferencia con el estudio piloto, los cambios de dosis estarán protocolizados conforme a las recomendaciones de las guías clínicas de la Fundación Española para el Estudio y Terapéutica de la Enfermedad de Gaucher, de manera que si la respuesta es óptima se disminuirá la dosis un 25 %, mientras que si es subóptima se aumentará un 25 %. En los pacientes en los que se modifique la pauta posológica se determinará su actividad enzimática en leucocitos a los 45 días. Tanto en los que se lleve a cabo una individualización como en los que no a los 6 y 12 meses se volverá a evaluar clínicamente su estado. Esta es la propuesta de los autores sobre el modelo de individualización posológica en enfermedad de Gaucher tipo I, que defienden puede tener un alto impacto tanto en los pacientes como en el sistema y que también ofrece a los farmacéuticos nuevos objetivos y retos para participar en la atención a estos pacientes. El objetivo final es ofrecer al paciente la monitorización farmacocinética como una herramienta más de soporte en la decisión terapéutica, de manera que puedan no sólo personalizar las dosis sino tratar de anticipar las decisiones que se tomarían según las guías clínicas, tanto al inicio como en las sucesivas valoraciones periódicas de la evolución de los pacientes. Esto supone también el desarrollo de modelos de investigación e innovación en este tipo de patologías. Así mismo, también se esperan poder cuantificar reducciones en el coste de estos tratamientos entre el 15 y 30 % por año contribuyendo de este modo a aportar a estos pacientes el mejor de los tratamientos, efectivos y seguros, sin comprometer la sostenibilidad del sistema. pág. 3