Validación y Verificación de Procedimientos analíticos

Validación y Verificación de
Procedimientos analíticos:
Nuevos enfoques
Horacio Pappa, Ph.D.
Principal Scientific Liaison
Iniciativas de la USP
• Panel de Expertos en Validación y Verificación
• Nuevo capítulo: <1200> Requisitos para la validación de
procedimientos farmacopeicos
• Nuevo capítulo <1210> Herramientas estadísticas para la
validación de procedimientos analíticos
• Otros
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Panel de Expertos en Validación y Verificación
USP
Es el proceso por el cual se establece, por medio de
estudios de laboratorio, que las características de
desempeño de un procedimiento cumplen con los requisitos
para la aplicación analítica prevista .
ICH
El objetivo de la validación de un procedimiento analítico
es demostrar que es apropiado para el uso previsto.
Panel de Expertos en Validación y Verificación
• <1225> Validación de Procedimientos Farmacopeicos
Se require cuando:
– El procedimiento analítico se emplea para el análisis de un artículo no
oficial .
– Un artículo oficial es analizado utilizando un procedimiento diferente al
establecido por la farmacopea (Advertencias Generales 6.30).
• <1226> Verificación de Procedimientos Farmacopeicos
Se require antes de implementar un procedimiento oficial en el laboratorio.
• <1224> Transferencia de Procedimientos Analíticos
Se aplica a la transferencia de un procedimiento no oficial de un
laboratorio a otro.
Panel de Expertos en Validación y Verificación
Lifecycle Management of Analytical Procedures: Method
Development, Procedure Performance Qualification, and
Procedure Performance Verification [PF 39(5)]
ABSTRACT In this Stimuli article, the USP Validation and Verification
Expert Panel discusses how the modern concept of a lifecycle model,
which is based on process validation and described in ICH guidelines
Q8, Q9, and Q10, can be applied to analytical procedures. The
Expert Panel proposes that the traditional approaches to validation,
transfer, and verification should be integrated into the analytical
procedure lifecycle process rather than being viewed as separate
entities. As a starting point or “predefined objective” according to ICH
Q8, the requirements for a measurement of a critical quality attribute
are established in the Analytical Target Profile. In alignment with
process validation, three stages are proposed: Procedure Design
(development and understanding), Procedure Performance
Qualification, and Continued Procedure Performance Verification.
Panel de Expertos en Validación y Verificación
Adaptación del concepto de ciclo de vida [ICH Q8] y de
los conceptos modernos de validación de procesos
Alinear la variabilidad del procedimiento analítico con los
requisitos del producto
Demostrar que el procedimiento analítico cumple criterios
predefinidos durante todo el ciclo de vida
Facilitar la mejora continua
Propuesta para revisar los Capítulos Generales <1225>,
<1226> y <1224> y combinarlos en un solo capítulo
sobre Información General de Gestión del Ciclo de Vida
de los procedimientos analíticos
QbD en diseño analítico
“Enfoque sistemático que comienza con objetivos
predefinidos y enfatiza la comprensión del procedimiento de
análisis y el control analítico, basado en conocimientos
científicos sólidos y gestión de riesgos de calidad "
Procesos vs Procedimientos analíticos
PROCESOS
Perfil Objetivo de Calidad del Producto (Quality Target Product Profile):
Compilación de las características de calidad de un producto farmacéutico
que garantizan la calidad, seguridad y eficacia
PROCEDIMIENTO ANALITICO
Perfil Objetivo Analítico (Analytical Target Profile): define el objetivo de la
prueba y los requisitos de calidad del resultado
ATP (Analytical Target Profile) Ejemplo
El procedimiento debe ser capaz de cuantificar el
analito en presencia de X, Y, Z
en un rango de A% a B% de la concentración nominal
con una precisión e incertidumbre tal que
– el resultado caiga dentro de ± 1,0% del valor real
– con al menos un 90% de probabilidad
– determinado con 95% de confianza
Ciclo de vida de procedimientos analíticos
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Etapa 1 – Diseño del Procedimiento
De acuerdo con los requisitos del ATP
Selección de la técnica, desarrollo del método y
comprensión
Identificación e investigación de posibles variables
analíticas
– Evaluación de riesgos
– Estudios de robustez
– Estrategia de Control Analítico
Recopilación de conocimientos y preparación
Etapa 2 – Calificación de Performance (PPQ)
Confirmación de que el procedimiento analítico, durante
la aplicación de rutina es capaz de generar datos
consistentemente reproducibles (que cumplen con los
requisitos del ATP)
– Incluye transferencia analítica
– Implementación de procedimientos farmacopeicos
Estudio de precisión para finalizar la estrategia de
control analítico
– por ejemplo, número de determinaciones
Procedimiento iterativo de desarrollo / optimización
Etapa 3 – Verificación (continua) de
Performance
Para proporcionar seguridad que el procedimiento analítico
se mantiene en un estado de control a lo largo del ciclo de
vida
Monitoreo de rutina: programa para recopilar y procesar
datos relacionados con la performance del procedimiento,
por ejemplo,
– a partir repeticiones de análisis de estándares o muestras
– análisis de tendencia de datos de aptitud del sistema
– estudios de precisión
Mejora continua (Cambios)
Evaluación de riesgos para evaluar
– Impacto del cambio
– Acciones necesarias para la continuación de una adecuada
performance
En consecuencia, aplicar
– Etapa 3 (si es dentro del espacio de diseño)
– Etapa 2 (por ejemplo, transferencia)
– Etapa 1 (por ejemplo, fuera de del espacio de diseño)
<1200> Requisitos para la validación de
procedimientos farmacopeicos
“En este capítulo se presenta información general sobre los medios para
determinar la aceptabilidad de los datos obtenidos durante la validación de
un procedimiento.”
“El capítulo Validación de Procedimientos Analíticos <1225> proporciona
una guía general sobre los principios de validación, pero no proporciona un
medio para evaluar la aceptabilidad de los datos de una manera
estandarizada. Este capítulo proporciona un enfoque sistemático y criterios
que permiten evaluar los datos de validación.”
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Valoración de fármacos y excipientes
Precisión y exactitud:
– 6 o más soluciones estándar replicadas
– Precisión: determinar el % RSD de las soluciones estándar
– Exactitud: media del contenido en porcentaje de las soluciones
estándar
Especificidad:
– Solución estándar y Solución estándar contaminada
– Criterios de aceptación: Resolución: No menor a 1.5 para cada
impureza
Rango:
– 6 o más soluciones estándar replicación al 80%, 90%, 100%, 110%, y
120%
– Criterios de aceptación: Probabilidad de aprobación no menor de
0,95 para cada nivel de concentración (según el estudio de
Precisión/Exactitud
Estudio Exactitud-Precisión, 98%-102%
Bias-%CV Tradefoff, 98%-102% limits, True Value = 100, Prob'y Passing 0.95
1.2
1
%CV
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0.00
0.20
0.40
0.60
0.80
1.00
Bias
1.20
1.40
1.60
1.80
2.00
Ejemplo
%Assay = (Sample area/Standard area) * (Standard weight/Sample weight)* potency
Preparations
1
2
3
4
5
6
Wt. taken Average of 2
(mg)
injections
10.02
10
10.04
10
10.05
10
5735741
5727796.5
5752345
5725816.5
5758804.5
5703348
%Assay
content
99.31
99.38
99.40
99.34
99.42
98.95
99.30 Average
-0.70 %Bias
0.1752 SD
0.18% %RSD
95% CI
99.12 99.48
-0.88 -0.52
0.15221
0.15328
0.43
0.43
Estudio Exactitud-Precisión, 98%-102%
Bias-%CV Tradefoff, 98%-102% limits, True Value = 100, Prob'y Passing 0.95
1.2
1
%CV
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0.00
0.20
0.40
0.60
0.80
1.00
Bias
1.20
1.40
1.60
1.80
2.00
Impurezas –Prueba de límite
Precisión:
– Seis pesadas independientes contaminadas al límite, dos
inyecciones por muestra
– Cálculo y criterios de aceptación: %RSD </= C-0.1505%
Detectabilidad:
– Cinco inyecciones de una muestra contaminada al límite y una
muestra contaminada al (limite - RSD% anterior)
– Criterio de aceptación: el valor medio de la segunda muestra debe
pasar la prueba de límite
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Impurezas –Prueba cuantitativa
Precisión:
– Seis pesadas independientes contaminadas al límite, dos
inyecciones por muestra
– Cálculo y criterios de aceptación: %RSD </= C-0.1505%
Fortaleza (Ruggedness):
– Precisión/Exactitud durante 3 días
– Criterio de aceptación: %RSD no más de 2C-0.1505%
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Impurezas –Prueba cuantitativa
Exactitud:
– Seis soluciones independientes contaminadas al 50%, 75%, 100%,
125% y 150% del límite para cada impureza especificada
– Criterios de aceptación: Recuperación para una impureza 0,1%, 97%
-103%,
Especificidad:
– Resolución de >/= 1.5
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<1210> Herramientas estadísticas para la
validación de procedimientos analíticos
• Complementa el capítulo <1225>
• El borrador no está disponeble aún
• Tres artículos en el PF 39 (4 y 5) introducen los conceptos
básicos:
– Confirmation of Analytical Method Calibration Linearity by David
LeBlond, Charles Y Tan, Harry Yang PF39(3),
– Statistical Methods for Validation of Procedure Accuracy and
Precision by Richard K Burdick, David J LeBlond, Dennis
Sandell, Harry Yang PF39(3)
– Confirmation of Analytical Method Calibration Linearity: Practical
Application by David LeBlond, Charles Y Tan, Harry Yang PF39(5)
Uso de procedimientos alternativos en USP
USP 32 - NF 27 General Notices:
Alternative methods and/or procedures may be used if they provide
advantages in terms of accuracy, sensitivity, precision, selectivity, or
adaptability to automation or computerized data reduction, or in other
special circumstances. Such alternative procedures and methods shall
be validated as described in the general chapter Validation of
Compendial Procedures <1225 > and must be shown to give
equivalent or better results.
“Equivalente o mejor”
Opción Denominación
Demostración
Comparación
con el
procedimiento
oficial
Número de
características
consideradas
1
Procedimiento
aceptable
Acceptable
No
Muchas
2
Equivalencia de
desempeño
Equivalent e o
Mejor
Sí
Muchas
3
Equivalencia de
resultados
Equivalente
4
Equivalencia de
decisión
Sí
Una
Sí
Equivalente
Una
Acceptable, equivalent or better approaches for alternatives
to official compendial procedures by W. Hauck et al. PF35(3), 2009
Requisitos de validación en otros capítulos
<233> Elemental Impurities – Procedures
– Any alternative procedure that has been validated and meets the acceptance
criteria that follow is considered to be equivalent to the compendial
procedures for the purposes of this test.
Derived from <851>:
–
–
–
–
<852> Atomic absorption [PF39(2)]
<853> Fluorescence spectroscopy [PF39(1)]
<854> Mid-infrared spectroscopy. [PF39(2)]
<857> Ultraviolet-visible spectroscopy [PF39(2)]
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