Patrones de herencia

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Genética Médica – Tema 1
Herencia Mendeliana
Segregación
independiente
Patrones de herencia
Griffiths et al. (2000)
Klug y Cummings (1999)
Tamarin (1996)
Solari AJ (1999)
Base celular
Inma Martín Burriel
Curso 20008-09
Genética Médica. Tema 1
Herencia
Tipos de Herencia en Medicina
Genética Médica
• Introducción: herencia mendeliana, variaciones
y tipos de herencia
• Herencia Mendeliana:
– Enfermedades monogénicas:
• Enf. Autosómica dominante
• Enf. Autosómica recesiva
• Herencia ligada al sexo
• Enfermedades poligénicas: heterogeneidad
génica
• Interacción génica
• Fenocopias
Fenotipo (enfermedad) = genotipo + ambiente
Factor genético
1. Enfermedades (o rasgos) monogénicas:
• Con herencia mendeliana más o menos regular
• Hemofilia, acondroplasia, etc.
2. Enfermedades de herencia multifactorial:
1. Poligénicas
2. Monogénicas con importante componente ambiental
3. Enfermedades de origen cromosómico (cromosomopatías)
1. Se detectan al microscopio
2. Se originan en la meiosis
3. No heredables o herencia irregular
4. Afectan a muchos genes Æ cuadro grave, muchos letales
Herencia Mendeliana
Herencia Mendeliana
1ª Ley o Principio de la uniformidad
2ª Ley o Principio de segregación
3ª ley o Principio de transmisión independiente
Fenotipo
Genotipo
Estudio de pedigrí o análisis de genealogías
¾Existen factores mendelianos que son hereditarios
¾Cada adulto tiene dos alternativas
¾Estos se separan en los gametos
(segregación)
¾En cada gameto existe sólo un factor
¾La unión de gametos para formar un individuo se
produce al azar
Alelo 1
Alelo 2
Base molecular
X
1
Enfermedades monogénicas
• Cada persona porta 7 alelos recesivos
responsables del desarrollo de
enfermedades en heterocigosis
• Más de 1000 enfermedades tienen esta
base
• Muy infrecuentes (1/80 a 1/1.000.000)
• 1% recién nacidos
• Herencia: autosómica dominante,
recesiva, ligada a cromosomas sexuales
Herencia autosómica dominante
Aa
Aa
aa
aa
aa
aa
Aa
aa
Herencia autosómica recesiva
Aa
Aa
AA
AA
AA
Aa
Aa
aa
Aa
Aa
- La proteína alterada generalmente es
enzimática
- Penetrancia y expresividad completa
Herencia ligada a cromosomas
sexuales
- Ambos sexos afectados por
igual
-Los pacientes tienen un
progenitor afectado
- Nº afectados en genealogías
grandes Æ50%
- Raramente saltan una
generación
- Excepción: mutaciones de novo
- Hijos sanos Æ nietos sanos
-Muchas enfermedades, pocos
pacientes
¾Proporciones fenotípicas
distintas según el sexo de la
descendencia
¾Proporciones distintas en
cruzamientos recíprocos
¾La mayoría son recesivas
¾ Excepción, raquitismo
hipofosfatémico: dominante,
hombres y mujeres
afectados
Aa
- Generalmente individuos heterocigotos
- La proteína alterada no es enzimática
- Penetrancia y expresividad variable
Excepción: genes de regiones pseudoautosómicas
Herencia ligada al sexo
Herencia autosómica dominante
• Mecanismos de dominancia:
– Ganancia de función:
• incrementa la actividad de una función existente
• El producto mutado tiene una función nueva
– Haploinsuficiencia: con un único alelo normal
no hay suficiente expresión del gen para
mantener la normalidad
– Pérdida de función del producto proteico
(frecuente en enfermedades recesivas, raro
en dominantes)
aa
- Ambos sexos afectados por
igual
-Generalmente los padres son
clínicamente normales
(portadores)
- El enfermo es homocigoto para
el alelo mutado
- Padres portadores Æ 25% de
probabilidad de tener un hijo con
la enfermedad
- 2 Padres enfermos Æ 100%
hijos afectados
- Frecuencia del alelo mutante
baja Æ resultado de uniones
consanguíneas
-Expresión temprana
Enfermedades recesivas
ligadas al X:
-Los hombres padecen la
enfermedad, raramente
las mujeres (formas más
leves)
- Las mujeres pueden ser
portadoras
- Los enfermos tienen la
madre portadora (salvo
mutaciones de novo)
Genes and disease:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/disease/
Inma Martín Burriel
Curso 2008-09
Genética Médica. Tema 1
Herencia
2
Penetrancia
Proporción de individuos en una población que presentan un genotipo
causante de enfermedad y que expresa el fenotipo patológico
A: 100% individuos
Ejemplos de enfermedades con
distintos patrones de herencia
B: 50% de individuos
Penetrancia
Incompleta
P<100%
CAUSAS: G.modificadores, G. Supresores epistasias, ambiente.
Expresividad
Corea de Huntington:
Grado de expresión del fenotipo:
-Total: expresa todos los fenotipos asociados al
alelo mutado
-Parcial: expresa alguno de los fenotipos
A: Expresión del 100%
C: Falta de expresión
B: Expresión intermedia
CAUSAS: AMBIENTE. PROBLEMAS DE DETECTAR GENÉTICAMENTE
- Manifestación a los 35-50 años
- Perturbación emocional
- Movimientos involuntarios de miembros, agitación
- Demencia total
- Enfermedad degenerativa de núcleos basales del encéfalo
Corea de Huntington:
- Expansión de tripletes CAG (Q: glutamina) del gen HD (Huntingtina)
en la región 4p16.3.
- Tasa de mutación de novo extremadamente rara.
- Mutación dinámica: En la replicación del DNA no se produce una
copia exacta de la región poliQ.
Nº repet
Clasificación
E.H.
<27
Normal
No
27-35
Intermedio
No
36-39
Penetrancia I
+/-
>39
Penetrancia T
Si
La polidactilia se manifiesta en grados distintos
3
Corea de Huntington:
50
Otras enfermedades poliglutamínicas
Anticipación
45
45
Aparición: avance progresivo (menor edad y mayor severidad)
en generaciones por la elongación de la región poliQ.
Elongación de tripletes:
- Línea germinal masculina
- Probablemente en meiosis paterna
- Gran variación en la longitud en los espermatozoides
http://www.hhmi.org/biointeractive/neuroscience/polyglutamine_disease.html
Corea de Huntington:
Neurofibromatosis
Mecanismo de dominancia
Huntingtina:
- Proteína citoplásmica
- Expresión en músculo, linfocitos, gónadas, etc.
- Expresión importante en cerebro (neuronas)
- Función (?): estructural, tráfico axonal, acción
protectora
Huntingtina* (región poliglutamínica):
- Agregados citoplasmáticos
-Dominancia:
- Ganancia de función (tóxica)
- Competición con huntingtina normal
- ¿Pérdida de función protectora?
Corea de Huntington:
Neurofibromatosis
- Enfermedad mendeliana (Autosómica dominante) muy común: 1/3000
nacidos vivos
- Se producen tumores del tejido nervioso
- Función anormal de los melanocitos
- Penetrancia casi total a los 5 años
- ½ casos debidos a mutación de novo
- Signos:
- Nódulos de Lisch del iris
Expresividad variable
- Manchas café au lait
- Neurofibromas múltiples
- Anomalías esqueléticas
- Tumores del nervio óptico
Diagnóstico molecular Æ Análisis del DNA
http://www.snof.org/maladies/recklinghausen.html
Illustration originale de Von Recklinghausen en 1882
4
Neurofibromatosis
Fibrosis quística
Neurofibromatosis
Fibrosis quística (mucoviscidosis)
Mutación en el gen NF1 (Neurofibromina) en región 17q11.2
¾ 335kb: 79 exones
¾ Alta tasa de mutación
¾ Contiene 3 genes no
relacionados
¾ Mutaciones: deleciones,
inserciones, sustituciones,
mutaciones de empalme
Heterogeneidad alélica Æ complejidad en el diagnóstico con
¾ Herencia autosómica recesiva
¾ La enfermedad genética más
común entre europeos: 1/32
portadores
¾ Afecta a glándulas exocrinas y
sudoríparas de todo el cuerpo
¾ Causa: defecto del transporte
del Cl- en las membranas de los
epitelios glandulares (g.
sudoríparas y exocrinas
¾ muerte 10-20 años. Con nuevos
tratamientos 40-50 años.
técnicas moleculares
Neurofibromatosis
Mecanismo de dominancia
Neurofibromina:
- Proteína con una región con
actividad GTPasa (Guanosina
trifosfatasa) que se une al protooncogen Ras inactivándolo.
Neurofibromina mutada:
-Productos génicos truncados no
funcionales
Dominancia:
Insuficiencia funcional del
producto haploide
Fibrosis quística (mucoviscidosis)
• Acción pleiotrópica: provoca
manifestaciones en distintos
órganos que aparentan estar
desvinculadas entre si
• Signos clínicos heterogéneos:
– enzimas pancreáticas
disminuidas ,malabsorción Æ
poco crecimiento, desnutrición
y anemia
– secreción del epitelio
anormalmente viscosaÆ
enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (EPOC)
– manifestaciones digestivas,
– aplasia del conducto deferente
y esterilidad.
5
Fibrosis quística (mucoviscidosis)
Distrofia muscular Duchenne-Becker
Variabilidad clínica debida a la variabilidad de mutaciones
Heterogeneidad alélica
Gen CFTR (regulador transmembranoso (de la conductancia) de la fibrosis
quística) 7q21 Æ Proteína compleja que forma un canal de Cl
Mutaciones:
- Clase I: impiden la inserción del
péptido a la membrana
- Clase II: la proteína se inserta
pero no es funcional
- Clase III: Canal de cloro con
algún grado de deficiencia
funcional, alteraciones menores
Recesividad: la proteína anormal no
interfiere con la función normal
Distrofia muscular Duchenne-Becker
Acondroplasia
Don Sebastián de Morra
Acondroplasia
¾ Forma más típica de enanismo en humanos
¾ La acondroplasia homocigota es fatal en el
primer o segundo año
¾ 97% dos mutaciones en el exón 10 del receptor
3 del factor de crecimiento de fibroblastos
(FGFR3): G1138A y G1138C
¾ Penetrancia completa
¾ El alelo anormal puede surgir de novo:
¾ Padres >35 años
¾ Espermatogénesis
- Herencia ligada al X recesiva
- 1/3000 varones
- Duchenne: 3-4 años de edad,
- Cuadro clínico:
Hipotonía Æ debilidad en músculos
pelvianos y glúteos Æ debilidad
músculos de hombros Æ
pseudohipertrofia de pantorrillas
Æ10 años: silla de ruedas Æ
afección músculo cardiaco Æ
muerte (10-20 años)
- Mujeres portadoras: síntomas más
suaves.
- Becker: 20-30 años
- Menos severa.
Distrofia muscular Duchenne-Becker
-Mutaciones del gen de la distrofina:
- Duchenne: falta de distrofina o disminuida y
alterada
- 2/3 herencia X
- 1/3 mutaciones esporádicas
- Becker: formas disfuncionales
6
Daltonismo
Enfermedad ligadas al X
- Pigmento de Conos sensibles al Rojo
(PCR) y al verde (PCV):
- Xq28
- 98% homología
- 15 aa de diferencia
- Exón diferencial: 5 (277 y 285 aa)
- Hombres con visión normal (1 a 4 PCR,
1 a 7 PCV)
- Daltonismo:
- Protanopes (rojo) 1% varones
- Deuteranopes (verde) 5%
- Alteraciones moleculares:
-Mal apareamiento en la meiosis Æ
pérdida de un gen
Hemofilia
Más frecuente:
5’
3’
Menos frecuente:
5’
3’
5’
3’
- Mujeres heterocigotas: retina en parches.
Por la multiplicidad de genes y cruzamientos
intragénicos Æ Fenotipo heterocigoto menor
del esperado
Sordera
- Ligada al X recesiva
-Cuadro clínico:
-Hemorragias grandes, hematomas
internos, fibrosis y deformaciones
de las articulaciones,
-Hemofilia A: defecto del factor VIII
(Xq28)
- 1/10.000 varones
- 1/100.000.000 mujeres
- Gen 186kb, 26 exones
- Mutaciones puntuales CpG
- Inserciones de L1 (algunos casos)
- 30% mutación espontánea
- Hemofilia B: defecto del factor IX
(Xq26)
-1/40.000 varones
- 20% mutación espontánea
Enfermedades poligénicas
Heterogeneidad genética
9 Un mismo cuadro clínico puede tener causas genéticas
diferentes
9 El tipo de herencia para estos cuadros clínicos es variable
9 Dificultad en el diagnóstico genético basado en el fenotipo
9 Dificultad en estudios poblacionales de identificación de
portadores
9 Existe heterogeneidad de locus pero éste es uniforme en una
familia, con transmisión mendeliana
7
Genética Médica
Caracteres heterogéneos
Sordera:
- 50 genes involucrados
Dominante
Recesiva
Ligada al X
• Introducción: herencia mendeliana, variaciones
y tipos de herencia
• Herencia Mendeliana:
– Enfermedades monogénicas:
• Enf. Autosómica dominante
• Enf. Autosómica recesiva
• Herencia ligada al sexo
• Enfermedades poligénicas: heterogeneidad
génica
• Interacción génica
• Fenocopias
Interacción Génica
Heterogeneidad genética
Retinitis pigmentaria:
- Causada por varios genes diferentes
- Disminución progresiva de la visión nocturna con
degeneración de bastones y conos con aparición de
pigmento
Tipo de herencia
Autosómica dominante: más benigna (60-70 años)
relacionada con mutaciones en
el gen de la
Rodopsina (4 genes +?)
Autosómico recesivo: más común. Dos loci
relacionados (gen de la
fosfodiesterasa)
Ligado al X: más grave. Dos loci relacionados
• Intra-génicas: entre alelos de un mismo gen
– Dominancia
– Recesividad
– Dominancia parcial
• Inter-génica: entre alelos de genes diferentes
– Epistasias: ocultamiento de la expresión de un
gen por la actividad de otro gen perteneciente
a la misma ruta metabólica, con actividad
previa.
A
B
C
D
E
El gen epistático
enmascara la expresión de los alelos del
gen hipostático
sustituyéndolo por su propio fenotipo
Interacción Génica
Heterogeneidad genética y alélica
Transmisión independiente: AaBb x AaBb
Xeroderma pigmentoso:
- Mutaciones en los siete genes con función
complementaria en el mecanismo de reparación
del ADN por excisión-resíntesis (principal
mecanismo de reparación de aductos del ADN y
lesiones causadas por rayos UV
- Anormalidades estructurales cromosómicas
- Patrón hereditario autosómico recesivo
- Expresión clínica variable. 9 subtipos clínicos
con formas cutáneas y neurológicas. Frecuentes
neoplasias
gametos
AB
Ab
aB
ab
AB
AABB
AABb
AaBB
AaBb
Ab
AABb
AAbb
AaBb
Aabb
aB
AaBB
AaBb
aaBB
aaBb
ab
AaBb
Aabb
aaBb
aabb
A/B/
9
A/bb
3
aaB/
3
aabb
1
Proporciones esperadas resultado de un
cruce de dihíbridos independientes
8
Interacción Génica
Fenocopias
Epistasia simple recesiva
gametos
AB
Ab
aB
ab
AB
AABB
AABb
AaBB
AaBb
Ab
AABb
AAbb
AaBb
Aabb
aB
AaBB
AaBb
aaBB
aaBb
ab
AaBb
Aabb
aaBb
aabb
A/B/
9
A/bb
3
aa//
4
Interacción Génica
Epistasia simple recesiva
Grupos sanguíneos: Fenotipo Bombay
Raquitismo hipofosfatémico:
- Mutación del gen HYP (hypophosphatemia) Xp22
- Gen HYP = gen PEX (Phosphate Endopeptidase
chromosome X)
- Insuficiencia de las células de túbulos renales de
reabsorber el ion fosfato
- Bajo nivel de fosfato Æ defectos de calcificación
Fenocopias
Fenotipo (enfermedad) = genotipo + ambiente
Fenocopia: Cambio fenotípico inducido por factores ambientales,
que remeda los efectos fenotípicos de una mutación
Raquitismo nutricional:
Falta de Vit D
Calcitriol
Riñón
Ca++
ProVit D + Prot sérica
Genotipo hh
Hígado
Ca++
Plasma
Ca++
Huesos
Ca++
Fosfato
Ca++
Precursor
Vit D
Intestino
Genética Médica
• Introducción: herencia mendeliana, variaciones
y tipos de herencia
• Herencia Mendeliana:
– Enfermedades monogénicas:
• Enf. Autosómica dominante
• Enf. Autosómica recesiva
– Enfermedades poligénicas: heterogeneidad
génica
• Interacción génica
• Herencia ligada al sexo
• Fenocopias
9
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