Tratamiento combinado de la Hipertensión Arterial.

Tratamiento combinado
De la hipertensión arterial
Dr De Cerchio E. Alejandro
Presidente comité de hipertensión FAC
El riesgo de mortalidad CV se duplica con cada
aumento de la PA de 20/10 mmHg
• Metaanálisis de 61 estudios observacionales prospectivos
• 1 millón de adultos de entre 40-69 años de edad con PA > 115/75 mmHg
• 12,7 millones de personas-año
Aumento del riesgo
CV relativo
10
8 veces
8
6
4 veces
4
2
2 veces
1 veces
0
115/75
2
Lewington et al. Lancet. 2002;360:1903–1913.
135/85
155/95
PAS/PAD (mmHg)
175/105
Necesidad de control enérgico de TA
Sobrevida %
Normotensos
HT tratados con TA
<140/90
HT no tratados
HT tratados pero
con TA >140/90
Benetos et al. J Hypertens 2003
Objetivos del tratamiento
Disminuir el riesgo asociado con la hipertensión arterial,
sin provocar efectos adversos que afecten la calidad de
vida.
Cada disminución de 2 mmHg de la PAS reduce el
riesgo CV en un 7–10%
• Metaanálisis de 61 estudios observacionales prospectivos
• 1 millón de adultos de entre 40-69 años de edad con PA 115/75 > mmHg
• 12,7 millones de personas-año
Disminución
de 2 mmHg
de la PAS
media
5
Lewington et al. Lancet. 2002;360:1903–1913.
Reducción del
7% del riesgo de
mortalidad por
cardiopatía
isquémica y otras
enfermedades
vasculares
Reducción del
10% del riesgo de
mortalidad por
ictus
Las evidencias indican que la reducción per se
de la presión arterial determinan la reducción del
riesgo cardiovascular.
Datos sólidos procedentes de ensayos clínicos indican que
la disminución de la PA reduce el riesgo CV
Odds ratio de mortalidad CV
(experimental/referencia)
Estudios controlados activamente
1,50
UKPDS C frente a A
1,25
1,00
NORDIL
STOP2/IECA
p = 0,002
Los valores negativos indican un
control más estricto de la PA con
el tratamiento de referencia
INSIGHT
HOT L frente a H
HOT M frente a MRC1
H
MRC2
STOP2/BCC
SHEP
0,75
Estudios controlados con placebo
o ensayos con un grupo control
sin tratamiento
MIDAS/NICS/VHAS
CAPPP
HEP
STONE
Syst-Eur
HOPE
UKPDS L frente a H
Syst-China
EWPHE
RCT70-80
0,50
PART2/SCAT
ATMH
STOP1
0,25
-5
7
0
5
10
15
20
25
Diferencia (tratamiento de referencia menos
tratamiento experimental) en la PAS (mmHg)
Staessen et al. Hypertens. Res 2005;28:385–407.
Cualquier orden de fármacos que pretenda ser
establecida, resulta innecesaria y probablemente
engañosa.
Mecanismos presores
1- Excreción renal de sodio: Volumen corporal
2- Performance cardíaca
3- Tono vascular
Pacientes con control de la PA (%)
Una minoría de los pacientes logran
controlar la PA con monoterapia
39
40
30
20
20
10
0
PA < 140/90 mmHg
10 Dickerson et al. Lancet. 1999:353:2008–2013.
PA < 135/85 mmHg
La mayoría de los pacientes hipertensos necesitan un tratamiento
combinado para alcanzar los objetivos de PA
Ensayo (PAS alcanzada)
ASCOT-BPLA (137 mmHg)
ALLHAT (138 mmHg)
IDNT (138 mmHg)
RENAAL (141 mmHg)
UKPDS (144 mmHg)
ABCD (132 mmHg)
MDRD (132 mmHg)
HOT (138 mmHg)
AASK (128 mmHg)
1
2
3
4
Número medio de medicamentos antihipertensivos
Bakris et al. Am J Med. 2004;116(5A):30S–38S;
11 Dahlöf et al. Lancet. 2005;366:895-906.
Pacientes tratados con terapia combinada en
estudios recientes de drogas antihipertensivas
TRIAL
Tratamiento rama 1
Tratamiento rama
2
LIFE1
Losartan: 91%
Atenolol: 90%
VALUE2
Valsartan: 73%
Amlodipina: 65%
ASCOT3
Amlodipina: 85%
Atenolol: 91%
1
Dahlöf et al. Lancet 2002;359:995–1003
2 Julius et al. Lancet 2004;363:2022–30
3 Dahlöf et al. Lancet 2005;366:895–906
La combinación de diferentes agentes produce incrementos
aditivos de la eficacia, pero no de los eventos adversos
Una droga
Dos drogas
Tres drogas
-5
10
Prevalencia de eventos
adversos (%)
Reducción de la PAS
(mmHg)
½ dosis estándar
0
-3,7
-6,7
-7,3
-10
-10,7
-13,3
-15
-20
PAD
-25
-19,9
PAS
Metaanálisis de 354 estudios aleatorizados controlados con
placebo
7,5
8
6
5,2
4
2
0
Una droga
Dos drogas
Law et al. BMJ 2003;326:1427–34
Grado de control según drogas
Una Droga
14%
19%
Dos Drogas
81%
86%
37%
Tres Drogas
TA < 140 / 90 mmHg.
63%
Controlado
No controlado
TERAPIA COMBINADA:PRACTICA NECESARIA?
Fundamentos
Solo el 50 % de HTA grado I alcanza el objetivo
Los mecanismos contraregulatorios pueden ser
atenuados
Tiempo para logras el objetivo
Efectividad de una combinación de cuatro fármacos
antihipertensivos a dosis muy bajas
Estudio prospectivo y randomizado que incluyó 108 pacientes hipertensos
previamente no tratados con una edad media de 50 años y una PA basal de
160/96 mmHg
Los pacientes recibieron
Amlodipina 5 mg (n= 22)
Atenolol 50 mg (n= 20)
Bendroflumetiazida 2,5 mg (n=22)
Captopril 50 mg/12 horas (n= 22)
O una cápsula conteniendo los cuatro componentes pero cada uno de
ellos sólo con una cuarta parte de la dosis mencionada.
La medición de la PA se efectuó con un OMRON 705.
Mahmud A, Freely J. Hypertension 2007; 49: 272-5
Resultados
La reducción de la PA media con la combinación (19 + 2 mmHg) fue
significativamente mayor que con cada uno de los agentes individuales
La proporción de pacientes que alcanzaron un nivel de PA < 140/90 mmHg fue:
60 % con la combinación
32 % con amlodipina
40 % con atenolol
15 % con el diurético
45 % con captopril (p < 0,05 en todos los casos).
Los autores concluyen que la combinación terapéutica de 4 clases de fármacos
antihipertensivos de uso habitual, a dosis muy bajas, es más efectiva que la
monoterapia a dosis estándar.
Mahmud A, Freely J. Hypertension 2007; 49: 272-5
ESTRATEGIA DE TRATAMIENTO
Deberíamos iniciar tratamiento con monoterapia o una
combinación?
Si iniciamos una combinación, debe ser una asociación
fija o drogas separadas?
Que dicen las guias?
También las directrices reconocen que la mayoría los pacientes
necesitan un tratamiento combinado para alcanzar los objetivos de PA
JNC VII

ESH/ESC
- Cuando la PA es > 20/10 mmHg sobre el objetivo,
debe considerarse la posibilidad de iniciar el
tratamiento con dos fármacos
El tratamiento combinado debe ser considerado como
primera opción cuando hay alto riesgo CV
- Es decir, en individuos en los que la PA se encuentre
notablemente por encima del umbral de hipertensión (>
20/10 mmHg),o esté asociada a múltiples factores de
riesgo, daño subclínico en órganos, diabetes,
enfermedad renal o CV
• Muchos pacientes requerirán más de un medicamento para lograr
un control adecuado de la PA
– El razonamiento fisiopatológico sugiere que la adición de un
IECA/ARA a un BCC o a un diurético (o viceversa en el grupo
más joven) son combinaciones lógicas
JSH
NICE

The Japanese Society of
Hypertension Committee for
Guidelines for the
Management of Hypertension
2009
22
La mayoría de los pacientes con hipertensión requerirán dos o
más medicamentos antihipertensivos para lograr sus objetivos de
PA
• Con frecuencia, es necesario el uso de dos o tres fármacos en
combinación para lograr el control deseado de la PA
– Debe incluirse en esta combinación un diurético a dosis baja
Chobanian et al. JAMA. 2003;289:2560–2572; Mancia et al. Eur Heart J. 2007;28:1462–1536; http://www.nice.org.uk/
download.aspx?o=CG034fullguideline (accessed January 2010); Ogihara et al. Hypertens Res. 2009;32:3-107.
JNC VII
Cuando el objetivo es >20/10 mm hg de descenso (>160/100
mm hg)
En diabetes o comorbilidades >150/90 mm hg
Inicio con monoterapia es razonable en Grado I y ancianos
Aumento en la prescripción de un
tratamiento combinado desde
1993 hasta 2004
70
60
60
50
48
40
30
20
10
0
1993
Visitas con fármacos
antihipertensivos (%)*
Visitas con fármacos
antihipertensivos (%)*
El tratamiento combinado en pacientes con hipertensión está
aumentando en la práctica habitual
Las combinaciones de ISRA
lideran la tendencia
1993
2004
30
27
20
17
15
10
0
6
βB–
ISRA
8
BCCISRA
16
9
10
Diuréticos Diuréticos
– βB
– ISRA
2004
• 1993: 29,8 millones (número ponderado) de visitas ambulatorias de adultos con
hipertensión esencial no complicada; se recetaron antihipertensivos en el 74% de
esas visitas
• 2004: 39,6 millones de adultos fueron diagnosticados de hipertensión esencial no
complicada; al 70% de estos se les recetó un tratamiento antihipertensivo
* Las visitas con fármaco antihipertensivo se definen como: visitas como consecuencia de la hipertensión
durante las cuales se recetó un fármaco antihipertensivo genérico o de marca.
24 Ma et al. Hypertension. 2006;48:846-852.
Los pacientes adherentes tienen menor riesgo CV
Riesgo relativo de evento CV
50% menor riesgo de un evento CV
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Baja (<40%)
(n = 9,666)
Mazzaglia et al. Circulation 2009;120:1598-1605
Media (40-79%)
(n = 7,624)
Alta (>=80%)Adherencia
(n = 1,516)
Las combinaciones en un solo comprimido de IECA y BCC
mejoran el cumplimiento del tratamiento
Combinación de un
solo comprimido
(IECA/BCC)
(n = 2.839)
88,0%
p < 0,0001
Combinación libre
(IECA + BCC)
(n = 3.367)
69,0%
0
20
40
60
80
100
Cociente de posesión de medicación (%)*
*Se
define como el número total de días de tratamiento para la medicación entregada/365 días de seguimiento
del estudio
27
Gerbino, Shoheiber. Am J Health System Pharm. 2007;64:1279-1283.
Mayor cumplimiento con asociaciones fijas
n 18000 - 3 estudios de cohortes y 2 trabajos
Asociaciones fijas mejor cumplimiento comparado con
combinaciones libres
(OR: 1.21 [95% CI: 1.03 a 1.43] P=0.02)
Hypertension. 2010;55:399
Asociación sinérgia
COMBINACIONES ESPECIFICAS
IECAS+ diureticos:
•Asociación sinérgica
• El diurético disminuye vol. Intra vascular y activa
SRAA
• IECA Disminuye posibilidad de hipokalemia
• Clortalidona + eficacia de HCTZ
• Seguro eficaz efectivo
• RECOMENDABLE
COMBINACIONESESPECIFICAS
IECA+BCC
•Sinergismo completo
•Mejora la tolerabilidad ( bloq. Simpático; reduce
edemas perisféricos)
• ACOMPLICH (superior a ieca+diu?)
•RECOMENDABLE
La fuga de líquido venoso inducida por los BCC...
Fuga de líquidos
Dilatación
arterial
(BCC)
Sin
dilatación
venosa
Fuga de líquidos
Lecho capilar
32
Opie et al. In: Opie LH, editor. Drugs for the Heart. 3rd ed. 1991:42–73; White et al. Clin Pharmacol Ther.
1986;39:43–48; Gustaffson. J Cardiovasc Pharmacol. 1987;10:S121–S131.
se reduce mediante la administración
conjunta de ARA
Dilatación
arterial
(BCC y
ARA)
Dilatación
venosa
(ARA)
Lecho capilar
33
Opie et al. In: Opie LH, editor. Drugs for the Heart. 3rd ed. 1991:42–73; White et al. Clin Pharmacol Ther. 1986;39:43–48;
Gustaffson. J Cardiovasc Pharmacol. 1987;10:S121–S131; Messerli et al. Am J Cardiol. 2000;86:11821187.
En pacientes hipertensos de riesgo, la combinación de BCC/ISRA
reduce la morbimortalidad CV significativamente más que la
combinación de HCTZ/ISRA (ACCOMPLISH)
Criterio de valoración principal
Características basales
Edad media, años
68,4
Varones, %
60,5
PA en la aleatorización, mmHg
34
11.506
145/80
Hipertensión, %
100
IMC, kg/m2
31,0
Diabetes, %
60,4
IM previo, %
23,6
Angina inestable,%
11,5
Injerto de derivación
aortocoronaria,%
21,3
Ictus previo, %
13,1
HVI, %
13,3
Jamerson et al. N Engl J Med. 2008;359:2417-2428.
Pacientes con acontecimientos principales (%)
Pacientes, n
552 (9,6%) pacientes con acontecimientos con
ISRA/BCC frente a 679 (11,8%) con ISRA/HCTZ (RR
20%; HR 0,80; IC del 95% 0,72-0,90, p <0,001)
Benazepril + hidroclorotiazida
Benazepril + amlodipina
Meses
COMBINACIONES ESPECIFICAS
Inhibidores de renina+ARAII:
•Parcialmente sinérgico
• Bien tolerado( comparado con placebo)
• Valsartan + aliskiren ( 30% más eficacia)
•No hay evidencias
COMBINACIONES ESPECIFICAS
BCC+DIURÉRICOS:
•Parcialmente sinérgicos
•Propiedades farmacológicas
-Ambos aumentan excreción renal de sodio
-Vasodilatación a largo término
• Evidencia: VALIU
• No son favorables sobre efectos colaterales
• ACEPTABLE
VALUE: Nivel de TAS durante el estudio
TAS según el Grupo de Tratamiento
mmHg
155
Amlodipina
(N = 7596)
145
140
135
Basal
mmHg
Valsartan
(N= 7649)
150
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0
–1.0
1
2
3
4
6
12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
Meses
(o visita final)
Diferencia de TAS entre Valsartan y Amlodipina
1
2
3
4
Julius S et al. Lancet. June 2004;363.
6
12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
Meses
(o visita final)
COMBINACIONES ESPECIFICAS
B bloq + Diureticos:
•Metaanálisis sugiere: los B bloq. son menos efectivo
• Efecto antihipertensivo
-disminución del gasto cardíaco
-Disminuye liberación de renina
• sinergismo completo
• ACEPTABLE
• Aumenta la intolerancia a la glucosa,fatiga y disf. sexual
COMBINACIONES ESPECIFICAS
BCC + B bloq.
• Drogas
complementarias
• sinergismo completo
• efectos colaterales atenuados
•ACEPTABLE
COMBINACIONES MENOS
EFECTIVAS
IECA + ARA II:
• asociación
no sinérgica
• Aumentan los efectos colaterales
• ONTARGET
• Menos efectiva
• No recomendable
ONTARGET - Eventos Adversos
Ram
N=857
6
Tel+Ram
N=8502
Hipotensión
149
405
2.74
<0.0001
Síncope
15
29
1.95
0.032
Tos
359
392
1.10
0.176
Diarrea
12
39
3.28
0.0001
Angioedema
25
18
0.73
0.30
Insuficiencia renal
59
93
1.59
0.0047
2098
2492
1.20
<0.0001
Total
NEJM 358;15 10.Abril 2008
Tel+Ram vs. Ram
RR
P
COMBINACIONES MENOS
EFECTIVAS
IECA +B bloq
•Sinergismo pobre
• Menos efectiva si el objetivo es la HTA
• Asociación frecuente en EC e IC
COMBINACIONES MENOS
EFECTIVAS
B bloq + agentes de acción central
• Menos
efectiva
• No recomendable
Proporción de pacientes con primer evento (%)
Objetivo primario compuesto
16
Compuesto de muerte CV, accidente cerebrovascular e
IM
14
Atenolol
12
10
Mes del estudio
Losartan
8
6
4
2
0
Reducción de riesgo ajustada
Reducción de riesgo no ajustada
0
Número Losartan (n) 4605
en riesgo Atenolol (n) 4588
13,0%, p=0,021
14,6%, p=0,009
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
66
4524
4494
4460
4414
4392
4349
4312
4289
4247
4205
4189
4135
4112
4066
4047
3992
3897
3821
1889
1854
901
876
Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995-1003.
Revisión 2007 Guías Europeas
ESH/ESC 2007
El uso de combinaciones permite alcanzar los
objetivos terapéuticos en forma más efectiva y
precoz que lo que podría alcanzarse con
monoterapia
La combinación de fármacos permite la
utilización de dosis menores de sus componentes
que cuando ellos son utilizados como
monoterapia reduciendo de esta manera la
incidencia de efectos colaterales
Las Combinaciones Fijas permiten mejorar
significativamente el cumplimiento terapéutico.
La falta de cumplimiento constituye una de las
razones fundamentales del escaso control de la
HTA y se vincula, entre otras razones, al número
de comprimidos diarios que el paciente debe
ingerir
ESH–ESC Guidelines. J Hypertens. 2007;25:1105-1187
Ustedes saben mejor que nadie que en el conocimiento y la cultura no
sólo hay esfuerzo sino también placer.
Dicen que la gente que trota por la rambla, llega un punto en el que
entra en una especie de éxtasis donde ya no existe el cansancio y sólo
le queda el placer.
Creo que con el conocimiento y la cultura pasa lo mismo. Llega un punto
donde estudiar, o investigar, o aprender, ya no es un esfuerzo y es
puro disfrute.
José Mujica
GRACIAS