sumario REVISIÓN Dermatosis y hepatitis J. MARTÍNEZ ESCRIBANO Sección de Dermatología. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia. Las enfermedades hepáticas y, dentro de ellas, las hepatitis, sobre todo las de origen viral, se han relacionado con diversas enfermedades que afectan a la piel y/o las mucosas (1). No obstante, en ocasiones las hepatopatías se asocian con signos o síntomas dermatológicos, más que con enfermedades propiamente dichas. Entre las manifestaciones cutáneas más conocidas de la enfermedad hepática crónica, se encuentran la ictericia, el eritema palmar y las arañas vasculares (2). Junto a dichas alteraciones, pueden aparecer otras lesiones cutáneas en las cuales la hepatopatía posee un papel etiopatogénico más o menos directo. Así, las hepatitis se han relacionado con enfermedades como el liquen plano (LP) (3), la porfiria cutánea tarda (PCT) (4), la vasculitis (5) o el síndrome de Gianotti-Crosti (6). Hasta finales de la década de los 80, se concedía especial importancia a las manifestaciones dermatológicas derivadas de la infección por el virus de la hepatitis B (VHB) (7). Posteriormente, se ha ido concediendo cada vez más importancia a las manifestaciones cutáneas derivadas de la infección por otros virus hepatotropos, como el virus de la hepatitis C (VHC), especialmente en países de la cuenca mediterránea, como España, Francia o Italia. En países anglosajones, quizás por la menor prevalencia de la infección por el VHC, también son menos frecuentes algunas asociaciones que llegan a ser muy llamativas en nuestro país, como ocurre con la PCT, o incluso el liquen plano (8). Con los datos actuales, en países como España, se puede decir que el VHC se asocia con diversos trastornos dermatológicos que, en caso de observarse, obligan a investigar la presencia de infección por dicho virus, pues la terapia antivírica puede resultar beneficiosa (9). ■ Manifestaciones cutáneas generales asociadas a hepatopatía crónica Ictericia La ictericia se detecta primero en las escleróticas y posteriormente se puede manifestar en la piel de modo 388 más generalizado. En algunas ocasiones hay que distinguirla de la carotinemia, de la licopenemia (tinción anaranjada de palmas y plantas por beber grandes cantidades de zumo de tomate) o de la ingestión de fármacos como mepacrina o busulfán (2). Eritema palmar El eritema palmar de los pacientes hepatópatas suele comenzar en la eminencia hipotenar y presentar un patrón moteado; si la enfermedad hepática progresa, se extiende a los pulpejos de los dedos y se hace más confluente. Puede tener un aspecto pulsátil y palidecer a la vitropresión. En ocasiones, también se puede observar eritema en las plantas de los pies (10). Arañas vasculares El término "piel en billete de banco" se ha empleado para describir los capilares filiformes que pueden observarse en asociación con las arañas vasculares en la parte alta del tórax y la espalda de enfermos que padecen una hepatopatía crónica. Los pacientes que presentan múltiples arañas vasculares, las cuales pueden llegar a ser desfigurantes, pueden tratarse de modo eficaz con el láser pulsado de colorante (11). Leuconiquia La coloración blanca de las uñas puede aparecer hasta en un 80% de los pacientes con enfermedad hepática crónica, aunque también puede ocurrir en enfermos con insuficiencia cardíaca congestiva y en diabéticos (12). Este hallazgo puede ir precedido de la formación de múltiples bandas blancas transversales en las uñas. Prurito El prurito es uno de los síntomas más frecuentes y angustiosos que pueden acompañar a la enfermedad hepática. Se trata de un fenómeno subjetivo, que pue- Dermatosis y hepatitis de variar mucho de un paciente a otro, y a veces es tan intenso que puede perturbar el sueño e incluso originar ideas suicidas. De hecho, el prurito intratable se ha considerado una indicación para realizar trasplante hepático (13). Las alteraciones cutáneas que se observan en individuos con prurito colestásico suelen ser secundarias al rascado, e incluyen excoriaciones, liquenificación, prúrigo nodular e infecciones favorecidas por la pérdida de la función barrera de la piel. La patogenia del prurito en la colestasis se desconoce todavía, por lo que el tratamiento ha sido, sobre todo, empírico (14). El fármaco más usado contra dicho prurito es una resina de intercambio aniónico, la colestiramina; como alternativa se ha empleado el colestipol. Estas resinas actúan por unión con los ácidos biliares en el intestino, lo que origina una mayor excreción de éstos. Además, la colestiramina podría favorecer la excreción fecal de una sustancia desconocida, causante de prurito, secretada por la bilis (15). Muchos pacientes responden inicialmente al tratamiento con colestiramina, pero a menudo los efectos beneficiosos son transitorios. Los antihistamínicos se utilizan ocasionalmente y, aunque no existe evidencia de que la histamina actúe como mediador en esta forma de prurito, pueden servir de ayuda, quizás más por su efecto sedante (16). La rifampicina, antibiótico inductor enzimático hepático, se ha utilizado con buenos resultados en el tratamiento del prurito colestásico (17). Aunque se desconoce el mecanismo en virtud del cual se alivia el prurito con la rifampicina, es interesante destacar que dicho fármaco aumenta la concentración sérica de ácidos biliares (18). Otros tratamientos antipruriginosos, utilizados con éxito variable en estudios no controlados, son el metronidazol, la fototerapia, la carbamacepina, la lignocaína y los andrógenos (14). Según datos relativamente recientes, el prurito de la colestasis podría no asociarse con un aumento en la concentración sérica de ácidos biliares, sino que sería debido más bien a un efecto a nivel central, similar al de los opiáceos (14). En este sentido, los estudios con antagonistas de los opiáceos, como naloxona (19) y nalmefeno (20), en el tratamiento del prurito inducido por la colestasis, han mostrado resultados prometedores. La naloxona sólo se halla disponible por vía parenteral, por lo que no es adecuada para tratamientos prolongados. En cambio, el nalmefeno y la naltrexona se administran por vía oral y pueden ser una opción terapéutica útil una vez que hayan sido valorados adecuadamente. ■ Vasculitis La causa de las vasculitis que afectan a los vasos de pequeño calibre se detecta sólo en el 40-60% de los pacientes. En un pequeño porcentaje de estos enfermos, la etiopatogenia de la vasculitis está en relación con una hepatitis concomitante (21). Síndrome a tipo enfermedad del suero La hepatitis B puede causar un síndrome a tipo enfermedad del suero en un 20-30% de los casos, que suele aparecer de 1 a 6 semanas antes del comienzo clínico de la hepatitis. Las manifestaciones sistémicas del síndrome a tipo enfermedad del suero consisten en fiebre, artralgias o artritis y cefaleas. Las manifestaciones cutáneas más frecuentes de dicho síndrome son la urticaria y el angioedema, aunque también pueden observarse petequias, púrpura palpable y lesiones semejantes al eritema polimorfo (22). En raras ocasiones, la infección aguda por VHB también puede dar lugar a erupciones maculopapulosas y liquenoides, y eritema nudoso (23). Se cree que la mayoría de las alteraciones dermatológicas asociadas a la infección por el VHB se relacionan con la formación de inmunocomplejos (24). Crioglobulinemia Las crioglobulinas son un grupo de proteínas, de la familia de las inmunoglobulinas, que tienen la propiedad inusual de precipitar de modo reversible cuando el suero del paciente es enfriado por debajo de 37º C. Inicialmente, las crioglobulinas fueron descritas asociadas al mieloma múltiple y a la macroglobulinemia, pero después se vio que también aparecían en el contexto de otras enfermedades, entre las que se incluyen las hepatopatías tanto agudas como crónicas (25). En este sentido, existen datos que demuestran la asociación de crioglobulinemia con hepatitis C (5), hepatitis B (26), hepatitis A (27), cirrosis biliar primaria (28) y cirrosis de Laënnec (25). Se han descrito distintos tipos de crioglobulinemia, según la proteína precipitable fuera una sola inmunoglobulina monoclonal (crioglobulinemia simple o de tipo I); dos o más crioglobulinas, de las cuales una es monoclonal (tipo II); o una o más inmunoglobulinas policlonales (tipo III). Las crioglobulinas con frecuencia aparecen de modo fisiológico formando parte de mecanismos de aclaramiento de complejos antígenoanticuerpo. Sólo cuando dichas crioglobulinas aparecen a títulos elevados y durante períodos prolongados de tiempo, pueden desempeñar un papel importante en la inducción de lesiones sistémicas. Cualquiera que sea su origen, las crioglobulinas pueden agregarse y precipitar dentro de la luz de los vasos, ocasionando un daño de las células endoteliales, alterando la permeabilidad vascular y favoreciendo la aparición de 389 Vol. 4, Núm. 6. Septiembre 2001 trombos. Además, las crioglobulinas pueden provocar el depósito subendotelial de inmunocomplejos que a su vez son capaces de ocasionar un daño vascular adicional (29). Se han descrito manifestaciones cutáneas en un 67-100% de pacientes con crioglobulinemia, lo cual supone un frecuente motivo de consulta (30). Los rasgos clínicos e histopatológicos de estas lesiones cutáneas pueden permitir el diagnóstico precoz de la enfermedad, antes de que pueda ocasionar complicaciones sistémicas, como cirrosis hepática. Las manifestaciones cutáneas de la crioglobulinemia mixta son diversas: púrpura, úlceras, urticaria, fenómeno de Raynaud, síndrome de Sjögren. Se ha demostrado una correlación entre la presencia de púrpura palpable, lesión cutánea más frecuente, y los niveles de crioglobulinas (31). Otras posibles alteraciones asociadas con la crioglobulinemia son: fenómeno de Raynaud, eritrocianosis, artritis o artralgias y nefropatía. Como ya se ha señalado, el VHB se ha asociado con crioglobulinemia, normalmente de tipo mixto (IgG-IgM). En estos casos, los crioprecipitados pueden contener el HbsAg y/o anticuerpos anti-HBs (7, 26, 32). Además se han publicado numerosos estudios sobre la asociación de la crioglobulinemia mixta esencial (tipos II o III) con el VHC; en cambio, no se ha observado asociación de este virus con la crioglobulinemia de tipo I (33). El ARN del VHC se ha detectado en más del 90% de los sueros o crioprecipitados de pacientes con crioglobulinemia mixta esencial, por lo que actualmente se considera que el VHC es el principal agente causal de este trastorno (34). La demostración de infección por VHC en muchos pacientes con crioglobulinemia mixta justifica el empleo terapéutico de fármacos antivirales. Se ha descrito que el tratamiento con interferón alfa puede producir una mejoría de la vasculitis asociada a la crioglobulinemia, con reducción de los niveles de crioglobulinas y mejoría tanto de las lesiones cutáneas como de la función hepática (35,36). Parece ser que la eficacia terapéutica del interferón alfa en la crioglobulinemia mixta asociada con el VHC y está relacionada con su efecto antivírico (37). Poliarteritis nudosa La poliarteritis nudosa (PAN) es una vasculitis necrotizante multisistémica que afecta a los vasos de mediano y pequeño calibre, provocando lesiones cutáneas en el 20-50% de los pacientes; la más frecuente es la púrpura palpable (38). Otras posibles manifestaciones cutáneas de la PAN son úlceras en sacabocado, nódulos ulcerados, necrosis y gangrena digitales, y livedo reticularis. La hepatitis B es quizás la causa más relevante de 390 PAN (39). Se ha descrito que un 10-50% de los individuos que desarrollan PAN son portadores del HBsAg (40), aunque es posible que se haya sobreestimado dicha asociación. En series recientes se ha observado que la prevalencia de infección por VHC puede llegar a ser de hasta un 20% de los pacientes con PAN, lo cual induce a pensar que dicho virus también puede desempeñar un papel etiopatogénico en el desarrollo de la PAN (41,42). Otras formas de vasculitis Aunque la vasculitis nodular se describió inicialmente en pacientes con tuberculosis (eritema indurado de Bazin), también puede estar provocada por infecciones y enfermedades asociadas con inmunocomplejos, entre ellas las hepatitis (43). Se han descrito casos de urticaria vasculitis en pacientes con infección por VHC, con buena respuesta a tratamiento con interferón alfa (44). En ocasiones, las lesiones de urticaria vasculitis ocurren en el contexto de una crioglobulinemia (45). ■ Porfiria cutánea tarda La porfiria cutánea tarda (PCT) se produce por una disminución de actividad de la enzima uroporfirinógeno descarboxilasa, la cual participa en la vía biosintética del grupo hemo. Puede ser hereditaria o adquirida. El tipo esporádico o adquirido supone la mayoría de los casos de PCT, con una disminución aproximada del 50% en la actividad de la uroporfirinógeno decarboxilasa hepática. En los individuos susceptibles a desarrollar dicha enfermedad es necesario que intervengan factores adicionales, principalmente trastornos hepáticos, para poder precipitar la aparición de la PCT. La prevalencia de la infección por VHC es bastante más elevada en individuos con PCT esporádica que en la población normal, especialmente en España y otros países de la Europa meridional, donde hasta un 7695% de individuos con PCT han presentado infección por VHC (4, 46, 47). Esta incidencia tan alta de la infección por VHC en sujetos con PCT no se ha descrito en países como Estados Unidos (48) o en el norte de Europa, donde las cifras son más modestas, aunque significativas: un 10% en Irlanda (49) y un 18% en Holanda (50). En cuanto a la etiopatogenia, parece probable que la enfermedad hepática relacionada con el VHC pueda desencadenar PCT en los pacientes genéticamente predispuestos. Cualquiera que sea la verdadera naturaleza de la relación entre la PCT y el VHC, en los pacientes con PCT esporádica se debería investigar la co- Dermatosis y hepatitis existencia de una infección por VHC. Aunque se ha sugerido la posible influencia de la infección por VIH en el desencadenamiento de la PCT (51), es posible que en muchos casos coexistan la infección por VIH y VHC, siendo este último el verdadero agente responsable de la enfermedad. ■ Liquen plano En los últimos años, se han publicado numerosos artículos apoyando la relación entre el liquen plano (LP) y la infección por VHB y VHC, sobre todo en pacientes con hepatopatía crónica (7,9). En concreto, la importancia de la asociación entre LP y VHB fue documentada por el Grupo Italiano para Estudios Epidemiológicos en Dermatología, el cual, en un trabajo que incluía a 577 pacientes con LP y 1.008 controles, demostró que los pacientes con positividad para HBsAg tenían al menos el doble de riesgo de desarrollar LP, comparados con los pacientes que no poseían el HBs Ag (52). Una evidencia adicional a favor de dicha asociación son los casos anecdóticos que se han publicado sobre pacientes en los que ha aparecido LP tras la vacunación contra el VHB (53). En todos los pacientes, la erupción de LP ha ocurrido unos 30 días después de la segunda inyección de la vacuna, por lo que la posibilidad de que se trate de una simple coincidencia parece poco probable. Algunos autores han realizado enzimoinmunoanálisis sobre lesiones cutáneas de liquen plano, con anticuerpos monoclonales contra el HBsAg, sin obtener positividad para dicho antígeno. No obstante, no se puede descartar la posibilidad de una reactividad cruzada entre el HBsAg y un epítopo similar expresado por los queratinocitos (53). La infección por el VHC ha sido investigada más recientemente. Una gran parte de las publicaciones que relacionan LP y VHC, proceden de países del área mediterránea. En una serie de 79 pacientes con LP, 21 (26%) presentaron anticuerpos anti-VHC (54). En otra serie, se encontraron anticuerpos anti-VHC en el 23% de 56 pacientes con LP (55). No obstante, cuando se comparan diferentes estudios, se puede comprobar que existen grandes variaciones en cuanto a la prevalencia del VHC en los pacientes con LP, la cual oscila entre el 0,1% y el 38% (9, 56). Se desconoce si estas cifras pueden reflejar la prevalencia global de la infección por VHC en la población general. En cualquier caso, parece que la infección por VHC tiene una asociación más clara con el LP que la infección por VHB (57). Queda todavía por demostrar la verdadera implicación del VHC en la etiopatogenia del LP. Boyd y cols. intentaron demostrar mediante tinción con inmunoperoxidasa la presencia de VHC en 27 biopsias de lesiones de LP, dos de ellas en pacientes infectados por dicho virus, obteniendo resultados negativos (58). Dichos autores concluyeron que las lesiones cutáneas de LP son probablemente reactivas a la infección subyacente y no una manifestación cutánea directa de la infección por VHC. En cualquier caso, en pacientes con LP, sobre todo cuando existen lesiones intensas y erosivas en mucosa oral, es recomendable descartar una infección subyacente por VHC. Por motivos desconocidos, el efecto del tratamiento con interferón alfa en pacientes con LP y hepatitis C crónica muestra grandes diferencias de un enfermo a otro (9), pues puede desde no modificar la enfermedad hasta mejorarla, desencadenarla o empeorarla. Por tanto, en pacientes con hepatitis C crónica que son candidatos al tratamiento con interferón alfa, debería investigarse si existen antecedentes de LP. Aunque el LP no es una contraindicación absoluta para la administración de interferón alfa, debería considerarse como un posible efecto secundario de este fármaco, por lo que los pacientes deberían ser adecuadamente informados al respecto. ■ Alteraciones de las glándulas salivales Aunque sin tantas evidencias como en el caso del LP, se ha planteado la posibilidad de que exista relación entre el VHC y el síndrome de Sjögren (SS). La posible relación entre la infección por el VHC y el SS se sospechó por una serie de 28 pacientes con hepatitis C crónica, de los cuales un 57% tenían alteraciones de las glándulas salivales caracterizadas por una sialoadenitis linfocítica similar a la del SS, frente a sólo el 5% de 20 controles VHC-negativos (59). No obstante, diversos trabajos han mostrado que la prevalencia de marcadores del VHC en pacientes con SS no parece diferir significativamente de la observada en la población general (60,61). En una serie de pacientes con hepatitis C crónica en los que se realizaron biopsias de glándulas salivales, se observó una prevalencia de capilaritis linfocítica del 49%, caracterizada por una infiltración linfocitaria perivascular unifocal o multifocal. Aunque algunos de estos pacientes presentaban lesiones de sialoadenitis linfocítica que recordaban las alteraciones observadas en el SS, en ningún caso se demostró afectación de los túbulos glandulares. En los pacientes del grupo control no se observaron ninguna de estas anomalías (62). En posible relación con lo ya comentado, conviene señalar que la detección ocasional de ARN del VHC en la saliva plantea la posibilidad de la transmisión viral a través de este fluido orgánico, aunque esto nunca ha sido demostrado (9). 391 Vol. 4, Núm. 6. Septiembre 2001 ■ Síndrome de Gianotti-Crosti En 1970 se confirmó, simultáneamente por Gianotti (63) y por otros autores (64), la relación existente entre el HBsAg y el síndrome descrito por el primero en 1955 (65). Dicho síndrome se caracteriza por adenopatías generalizadas y una erupción papular simétrica localizada preferentemente en la cara, nalgas y extremidades de niños. Con frecuencia, acompañando al exantema, pueden existir síntomas constitucionales leves, como fiebre y astenia. Aunque clásicamente se ha asociado el síndrome de Gianotti-Crosti con la infección por VHB (6), con el paso de los años se han ido comunicando asociaciones con otros agentes etiológicos (66,67), como el virus de la hepatitis A (VHA), VHC, virus de Epstein-Barr (VEB), citomegalovirus (CMV), Coxsackievirus, etc. Gianotti enfatizó la importancia de distinguir entre la clásica erupción asociada con el VHB y las lesiones de similares características pero distinta etiología. De hecho, dicho autor propuso el término de síndrome papulovesicular acrolocalizado para estas últimas, reservando el nombre de síndrome de Gianotti-Crosti exclusivamente para los casos asociados a infección por VHB. En un estudio retrospectivo de 308 casos, Caputo y cols. señalaron que no existía distinción clínica entre la acrodermatitis papulosa infantil provocada por el VHB y la de otras causas, y consideraron que las posibles diferencias en cuanto a la presentación clínica se debían a las características individuales de cada paciente (68). En este estudio se demostró una relación del síndrome de Gianotti-Crosti con el VHB sólo en el 22,4% de los enfermos, mientras que un 77,6% se asociaban con otros virus, fundamentalmente CMV y VEB. Por ello, según Caputo y cols., el término de síndrome de Gianotti-Crosti puede ser utilizado para definir todas las dermatosis eruptivas acrolocalizadas caracterizadas clínicamente por lesiones papulosas o papulovesiculosas, independientemente del agente vírico causal, que suelen seguir un curso benigno y autolimitado en pocas semanas (68). El examen histopatológico de las lesiones cutáneas suele mostrar un infiltrado inflamatorio linfohistiocitario perivascular en dermis superficial, sin evidencia de vasculitis. ■ Otras dermatosis asociadas a hepatitis Existen diversas lesiones cutáneas cuyo estudio histopatológico demuestra inflamación de los vasos dérmicos, pero sin llegar a presentar rasgos de vasculitis en el sentido estricto de la palabra (43). Muchas de estas dermatosis, que en ocasiones se podrían confundir con procesos vasculíticos, se han descrito en asociación con hepatitis. Entre ellas podemos incluir, por una parte, a las vasculopatías inflamatorias neutrofílicas, como el síndrome de Sweet, la enfermedad de Behçet, el eritema nodoso (69) o el pioderma gangrenoso. Por otra parte, se encuentran las vasculopatías linfocíticas, como el eritema multiforme (70) o algunos eritemas anulares. Se ha documentado la asociación entre urticaria y seroconversión frente al VHC (71), de modo análogo a lo ya descrito para la hepatitis B aguda. Sin embargo, un estudio prospectivo y controlado realizado en Francia con 110 pacientes con urticaria crónica, no llegó a demostrar ninguna asociación entre dicha patología y la infección por VHC o por virus de la hepatitis G (VHG) (72). Como precaución general antes de buscar supuestas relaciones entre diferentes patologías y el VHC, es conveniente tener en cuenta que la infección por dicho virus es relativamente frecuente, sobre todo en nuestro área, de modo que es de esperar que al menos uno de cada 100 pacientes esté infectado por VHC (9). En general, se debe buscar una posible infección por VHC en pacientes que desarrollan lesiones de vasculitis leucocitoclástica o PCT y, probablemente, en el caso del liquen plano erosivo oral. Bibliografía 1. Febrer Bosch MI, Martínez Escribano JA, Grau Massanes M. Manifestaciones cutáneas de los virus hepatotropos. Med Cut ILA,1995; 23: 133-139. 2. Hughes J, Rustin M. Efecto de las enfermedades hepáticas sobre la piel. En: Rodés J, Benhamou JP, Bircher J, McIntyre N, Rizzetto M eds. Tratado de Hepatología Clínica, 2ª ed, vol II. Barcelona: Masson, 2001: 2059-2066. 392 3. Schissel DJ, Elston DM. Lichen planus associated with hepatitis C. Cutis 1998; 61(2): 90-92. clastic vasculitis associated with hepatitis C virus infection. J Am Acad Dermatol 1993; 28: 850-853. 4. Herrero C, Vicente A, Bruguera M et al. Is hepatitis C virus infection a trigger of prophyria cutanea tarda? Lancet, 1993; 341: 788-789. 6. Gianotti F. Papular acrodermatitis of childhood and other papulo-vesicular acrolocated syndromes. Br J Dermatol 1979; 100: 49-59. 5. Pakula AS, Garden JM, Roth SI. Cryoglobulinemia and cutaneous leukocyto- 7. McElgunn P. Dermatologic manifestations of hepatitis B infection. J Dermatosis y hepatitis Am Acad Dermatol 1983; 8: 539548. actions. J Am Acad Dermatol 1988; 19: 983-1005. 8. Carrozzo M, Gandolfo S, Lodi G, Carbone M, Garzino-demo P, Carbonero C. Oral lichen planus in patients infected or noninfected with hepatitis C virus: the role of autoimmunity. J Oral Pathol Med 1999; 28(1): 16-19. role for hepatitis C virus infection in type II cryoglobulinemia. N Engl J Med 1992; 327: 1490-1495. 22. Popp JW, Harrist TJ, Dienstag JL et al. Cutaneous vasculitis associated with acute and chronic hepatitis. Arch Int Med 1981; 141: 623-629. 34. Lunel F, Musset L, Cacoub P, et al. Cryoglobulinemia in chronic liver diseases: role of hepatitis C virus and liver damage. Gastroenterology 1994; 106: 12911300. 9. Pawlotsky JM, Dhumeaux D, Bagot M. Hepatitis C virus in dermatology: a review. Arch Dermatol 1995; 131: 1185-1193. 10. Sarkany I. The skin-liver connection. Clin Exp Derm 1988; 13(3): 151159. 11. Hruza GJ, Geronemus RG, Dover JS, Arndt KA. Lasers in Dermatology1993. Arch Dermatol 1993; 129: 10261035. 12. Holzberg M, Walker HK. Terry’s nails: revised definition and new correlations. Lancet 1984; i: 896-899. 13. Maddrey WC, Van Thiel DH. Liver transplantation: an overview. Hepatology 1988; 8(4): 948-959. 14. Bergasa NV, Jones EA. The pruritus of cholestasis. Semin Liver Dis 1993; 13(4): 319-327. 15. Garbutt JT, Kenney TJ. Effect of cholestyramine on bile acid metabolism in normal man. J Clin Invest 1972; 51: 2781-2789. 16. Duncan JS, Kennedy HJ, Triger DR. Treatment of pruritus due to chronic obstructive liver disease. Br Med J 1984; 289: 22. 17. Cynamon HA, Andres JM, Iafrate RP. Gastroenterology 1990; 98(4): 1013-1016. 18. Galeazzi R, Lorenzini I, Orlandi F. Rifampicin-induced elevation of serum bile acids in man. Dig Dis Sci 1980; 25: 108-112. 19. Bergasa NV, Talbot TL, Alling DW et al. A controlled trial of naloxone infusions for the pruritus of chronic cholestasis. Gastroenterology 1992; 102: 544-549. 20. Thornton JR, Losowsky MS. Opioid peptides and primary biliary cirrhosis. BMJ 1988; 297: 1501-1504. 21. Jorizzo JL, Solomon AR, Zanolli MD, Leshin B. Neutrophilic vascular re- 23. Maggiore G, Grifeo S, Marzani MD. Erythema nodosum and hepatitis B virus (HBV) infection. J Am Acad Dermatol 1983; 9: 602-603. 24. Gupta RC, Kohler PF. Identification of HBsAg determinants in immune complexes from hepatitis B virus associated vasculitis. J Immunol 1984; 132: 1223-1228. 25. Davis M, Su D. Cryoglobulinemia: recent findings in cutaneous and extracutaneous manifestations. Int J Dermatol 1996; 35: 240-248. 26. Levo Y, Gorevic PD, Kassab HJ, Zucker-Franklin D, Franklin EC. Association between hepatitis B virus and essential mixed cryoglobulinemia. N Engl J Med 1977; 296: 1501-1504. 27. Ilan Y, Hillman M, Oren R y cols. Vasculitis and cryoglobulinemia associated with persisting cholestatic hepatitis A virus infection. Am J Gastroenterol 1990; 85: 586-587. 28. Wands JR, Dienstag JL, Bhan AK y cols. Circulating immune complexes and complement activation in primary biliary cirrhosis. N Engl J Med 1978; 298: 233-237. 29. Doutre MS. Hepatitis C virus-related skin diseases. Arch Dermatol 1999; 135: 1401-1403. 30. Cohen SJ, Pittelkow MR, Su D. Cutaneous manifestations of cryoglobulinemia: clinical and histopathologic study of seventy-two patients. J Am Acad Dermatol 1991; 25: 21-27. 31. Dupin N, Chosidow O, Lunel F et al. Essential mixed cryoglobulinemia: a comparative study of dermatologic manifestations in patients infected or noninfected with hepatitis C virus. Arch Dermatol 1995; 131: 1124-1127. 35. Knox TA, Hillyer CD, Kaplan MM, Berkman EM. Mixed cryoglobulinemia responsive to interferon alpha. Am J Med 1991; 91: 554-555. 36. Casato M, Legana B, Antonelli G, Dianzani F, Bonomo L. Long-term results of therapy with interferon-alpha for type II essential mixed cryoglobulinaemia. Blood 1991; 78: 3142-3147. 37. Misiani R, Bellavita P, Fenili D y cols. Interferon alpha-2a therapy in cryoglobulinemia associated with hepatitis C virus. N Engl J Med 1994; 330: 751-756. 38. Thomas RH, Black MM. The wide clinical spectrum of polyarteritis nodosa with cutaneous involvement. Clin Exp Derm 1983; 8: 47-59. 39. Sergent JS, Lockshin MD, Christian CL y cols. Vasculitis with hepatitis B antigenemic: long-term observations in nine patients. Medicine 1976; 55: 1-18. 40. Baker AL, Kaplan MM, Benz WC, Sidel JS, Wolff HJ. Gastroenterology 1972; 62: 105-110. 41. Carson CW, Conn DL, Czaja AJ, Wright TL, Brecher ME. J Rheumatol 1993; 20: 304-309. 42. Cacoub P, Maisonobe T, Thibault V et al. Systemic vasculitis in patients with hepatitis C. J Rheumatol 2001; 28: 109-118. 43. Jorizzo JL. Classification of vasculitis. J Invest Dermatol 1993; 100: 106S110S. 44. Hamid S, Cruz PD, Lee WM. Urticarial vasculitis caused by hepatitis C virus infection: response to interferon alfa therapy. J Am Acad Dermatol 1998; 39: 278-280. 32. Gower RG, Sausker WF, Kholer PF y cols. Small vessel vasculitis caused by hepatitis B virus immune complexes. J Allergy Clin Immunol 1978; 62: 222228. 45. Kuniyuki S, Katoh H. Urticarial vasculitis with papular lesions in a patient with type C hepatitis and cryoglobulinemia. J Dermatol 1996; 23: 279-283. 33. Agnello V, Chung RT, Kaplan LM. A 46. Fargion S, Piperno A, Cappellini 393 Vol. 4, Núm. 6. Septiembre 2001 MD y cols. Hepatitis C virus and porphyria cutanea tarda: evidence of a strong association. Hepatology 1992; 16: 1322-1326. 47. Lacour JP, Bodokh I, Castanet J, Bekri S, Ortonne JP. Porphyria cutanea tarda and antibodies to hepatitis C virus. Br J Dermatol 1993; 128: 121-123. 48. Koester G, Feldman J, Bigler C. Hepatitis C in patients with porphyria cutanea tarda. J Am Acad Dermatol 1994; 31: 1054. 49. Murphy A, Dooley S, Hillary IB, Murphy GM. HCV infection in porphyria cutanea tarda. Lancet 1993; 341: 1534-1535. 50. Siersema PD, Ten Kate FJW, Mulder PGH, Wilson JHP. Hepatocellular carcinoma in porphyria cutanea tarda: frequence and factors related to its ocurrence. Liver 1992; 12: 56-61. 51. Boisseau AM, Couzigou P, Forestier JF, Legrain V, Aubertin J, Doutre MS et al. Porphyria cutanea tarda associated with human immunodeficiency virus infection. A study of four cases and review of the literature. Dermatologica 1991; 182: 155-159. 52. Gruppo Italiano Studi Epidemiologici in Dermatologia (GISED). Lichen planus and liver disease: a multicentre case-control study. BMJ 1990; 300: 227-230. 53. Aubin F, Angonin R, Humbert P, Agache P. Liquen plano tras vacunación contra la hepatitis B. Arch Dermatol 1994; 130: 1329-1330. 54. Divano MC, Parodi A, Rebora A. Lichen planus, liver, kidney microsomal (LKM1) antibodies and hepatitis C virus antibodies. Dermatology 1992; 85: 132133. 63. Gianotti F. L'acrodermatite papulosa infantile "malattia". Gazz Sanitaria 1970; 41: 271-274. 55. Divano MC, Parodi A, Rebora A. Anti-GOR antibodies in lichen planus. Dermatology 1994; 188: 205-206. 64. De Gasperi G, Bardare M, Costantino D. Au antigen in Crosti-Gianotti acrodermatitis. Lancet 1970; 1: 1116. 56. Crisbier B, Garnier C, Laustriat D, Heid E. Lichen planus and hepatitis C virus infection: an epidemiologic study. J Am Acad Dermatol 1994; 31: 10701072. 65. Gianotti F. Rilievi di una particolare casistica tossinfecttiva caratterizzata da eruzione eritemato-infiltrativa desquamativa a focolai lenticolari, a sede elettiva acroesposta. G Ital Derm Sif 1955; 96: 678-697. 57. A. Rebora. Virus de la hepatitis y liquen plano. Arch Dermatol 1994; 130: 1328-1329. 58. Boyd AS, Nanney LB, King LE. Immunoperoxidase evaluation of lichen planus biopsies for hepatitis C virus. Int J Dermatol 1998; 37(4): 260-262. 59. Haddad J, Dény P, Munz-Gotheil C y cols. Lymphocytic sialadenitis of Sjögren´s syndrome associated with chronic hepatitis C virus liver disease. Lancet 1992; 339: 321-323. 60. Aceti A, Taliani G, Sorice M, Amendolea MA. HCV and Sjögren’s syndrome. Lancet 1992; 339: 14251426. 61. Vitali C, Sciuto M, Neri R y cols. Anti-hepatitis C virus antibodies in primary Sjögren’s syndrome: false positive results are related to hypergammaglobulinemia. Clin Exp Rheumatol 1992; 10: 103-104. 62. Pawlotsky JM, Ben Yahia M, André C y cols. Immunological disorders in C virus chronic active hepatitis: a prospective case-control study. Hepatology 1994; 19: 841-848. Correspondencia: Jorge Martínez Escribano Sección de Dermatología Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca Ctra. Madrid-Cartagena s/n 30120 El Palmar Murcia 394 sumario 66. Taïeb A, Plantin P, Du Pasquier P y cols. Gianotti-Crosti syndrome: a study of 26 cases. Br J Dermatol 1986; 115: 49-59. 67. Spear KL, Winkelmann RK. Gianoti-Crosti syndrome. A review of ten cases not associated with hepatitis B. Arch Dermatol 1984; 120: 891-896. 68. Caputo R, Gelmeti C, Ermacora E y cols. Gianotti-Crosti syndrome: a retrospective analysis of 308 cases. J Am Acad Dermatol 1992; 26: 207-210. 69. Domingo P, Ris J, Martínez E, Casas F. Erythema nodosum and hepatitis C. Lancet 1990;336:1377. 70. Antinori S, Esposito R, Aliprandi CA, Tadini G. Erythema multiforme and hepatitis C. Lancet 1991; 337: 428. 71. Reichel M, Mauro TM. Urticaria and hepatitis C. Lancet 1990; 336: 822-823. 72. Cribier BJ, Santinelli F, Schmitt C, Stoll-Keller F, Grosshans E. Chronic urticaria is not significantly associated with hepatitis C or hepatitis G infection. Arch Dermatol 1999; 135: 1335-1339.