Factores fisiológicos que modifican la respuesta a los fármacos

Factores fisiológicos que
modifican la respuesta a los
fármacos
Embarazo y lactancia
Edad
Cambios fisiológicos durante el ambarazo que
pueden afectar la farmacocinética
• Cambios gastrointestinales
• Sistema cardiovascular
– Expansión volumen plasmático
– Aumento del gasto cardíaco
– Cambios flujo regional
•
•
•
•
Cambios respiratorios
Disminución en la concentración de albúmina
Cambios en la actividad enzimática hepática
Aumento de la tasa de filtración glomerular
Cambio gastrointestinales
• Disminución de la acidez gástrica
• Retraso en el vaciamiento gástrico
• Aumento del tiempo de tránsito intestinal
(progesterona)
Sistema cardiovascular
• Aumento volumen plasmático
– Comienza hacia la semana 6 – 8.
– El volumen máximo de 4700 - 5200 ml tiene lugar
en la sem. 32.
– El incremento es de 1200 - 1600 ml superior a la
mujer no embarazada.
Disminución de la albúmina durante el
embarazo
7
6
g 5
m 4
/
d 3
l
2
1
0
2 Tri
3 Tri
Período
PP
Sistema cardiovascular
• El gasto cardíaco aumenta un 30 - 50%
– 50% a la semana 8
• Aumenta:
– el volumen sistólico al inicio del embarazo
– la frecuencia cardíaca al final
• Cambios en el flujo sanguíneo regional:
–
–
–
–
–
Aumento del flujo uterino.
Aumento del flujo renal.
Aumento del flujo en la piel.
Aumento del flujo mamario.
Disminución del flujo a músculo esquelético.
Cambios en la tasa de filtración
glomerular
200
GFR ml/ min
150
100
50
0
NP
15-18
25-28
Weeks Gestation
35-38
Farmacocinética de Cefuroxima en el embarazo
Paciente
VD(L)
CI(ml/min)
T(1/2)
Embarazo
17.8+ 1.9
282+34*
44+5*
Parto
19.3+3.1
259+35*
52+10
Postparto
16.3+2.1
198+27
58+8
*p<0.05 en comparación a PP
Cambio en la actividad enzimática
• Parece que relacionada con los cambios hormonales del
embarazo
• N-desmetilación es inhibida por la progesterona, pero no por
los estrógenos.
• CYP 3A4:
– Aumento de la actividad durante el embarazo.
• CYP 2D6:
– Polimorfismo determinado genéticamente
– Aumento del aclaramiento de metoprolol
– Disminución de la ratio DM/D en metabolizadores rápidos
homo y heterocigotos
– Aumento de la ratio DM/D en metabolizadores lentos
Concentraciones plasmáticas de fenitoína en el
embarazo
45
Plasma Concentration
40
35
30
25
20
15
10
5
0
1
2
3
4
Time Periods
Tomsom Epilepsia 1994; 35:122-130.
Uso de fármacos en el embarazo
• Efectos sobre el feto:
– Efectos teratógenos
– Efectos secundarios
– Efectos terapéuticos
Conceptos básicos
• Malformación congénita:
– “defecto morfológico obsevable a simple vista”
• Efecto teratógeno:
– “efectos adversos morfológicos, bioquímicos, o
de la conducta causados durante la vida fetal y
detectados en el momento del parto o más
tardíamente” (O.M.S)
Efectos teratógenos: consecuencias
•
•
•
•
•
Infertilidad
Muerte
Alteración del crecimiento fetal
Alteración del desarrollo
Efectos diferidos:
– Alt. Genéticas
– Trastornos de la conducta
– Trastornos de la capacidad reproductiva
Florez et al, 1997
Clasificación del riesgo teratógeno
de los fármacos (FDA)
• Clase A:
– Estudios controlados en mujeres no han demostrado riesgo en el primer y
no hay evidencias de riesgo en meses ulteriores.
• Clase B:
– No hay riesgo según los estudios en animales, pero no hay estudios en
mujeres.
– Existe riesgo según los estudios en animales, pero los estudios en mujeres
indican que no hay riesgo.
• Clase C:
– Estudios en animales indican riesgo y no hay estudios en mujeres; o no hay
datos ni en animales ni en mujeres.
• Clase D:
– Hay riesgo para el feto pero el beneficio compensa el riesgo (enfermedades
graves sin otra opción).
• Clase X:
– Estudios en animales, en mujeres o en ambos, demuestran riesgo
inaceptable para el feto.
Florez et al, 1997
Florez et al, 1997
Florez et al, 1997
Efectos terapéuticos
• Dexametasona en parto prematuro.
• Antiarrítmicos y digoxina para taquiarritmias
en el feto.
• Dexametasona para la hipoplasia adrenal
congénita.
• Vit. K para la prevención del síndrome
Hemorrágico del r.n.
• Ac. Fólico para los defectos del tubo neural.
Criterios generales de utilización de
los fármacos en el embarazo
• Considerar la posibilidad de embarazo en toda mujer en edad
fértil a la que se prescribe un fármaco.
• Prescribir fármacos solo si es necesario.
• Educación sobre la autoprescripción y hábitos tóxicos.
• Evitar fármacos recién comercializados.
• Utilizar la dosis eficaz más baja.
• Tener en cuenta los cambios cinético/dinámicos en el
embarazo.
• Tener en cuenta las características faracocinéticas/dinámicas en
el feto
• Valoración muy ajustada del beneficio-riesgo:
–
–
–
–
Grado de necesidad del tratamiento.
Literatura sobre el paso a feto del fármaco
Literatura sobre el riesgo del fármaco/fármacos similares.
Decisión compartida con la paciente
Uso de fármacos durante la
lactancia
• Paso de fármacos a leche materna:
– Paso de sangre a leche.
– Cuantificación de la cantidad excretada en
leche.
– Fármacos con riesgo en la lactancia.
– Criterios generales del uso de fármacos en
la lactancia.
Cuantificación del paso de fármacos
a leche: el ejemplo de nimodipino
Cmax. leche: 4,70 ng/ml x 150 ml leche/Kg de peso = 705 ng/Kg/día =
Máximo de 0,092 % de la dosis/Kg administrada a la madre
Uso de fármacos en la lactancia
Contraindicados
• A. nalidixico
• Andrógenos
• Ergotamina
• Fenindiona
• Indometacina
• Inmunosupresores
• Isoniacida
• Litio
• Metadona
• Metronidazol
• Sales de oro
• Sulfamidas
Uso con precaución
• Aminoglucósidos
• Barbitúricos
• Carbamacepina
• Cefotaxima
• Cotromoxazol
• Cumarínicos
• Diacepam
• Disopiramida
• Estrógenos
• Fenitoína
• Metoclopramida
• IbuprofenoSulfasalacina
• Tolbutamida
• Vit. D (dosis altas)
J.M. Pérez González (protocolos terapéuticos, SEP)
J.M. Pérez González (protocolos terapéuticos, SEP)
J.M. Pérez González (protocolos terapéuticos, SEP)
Criterios generales del uso de
fármacos en la lactancia.
1. Conocer la inocuidad y/o posibles reacciones
adversas (consultar tablas al respecto).
2. Si existe contraindicación, suspender la lactancia.
3. Si el fármaco es relativamente inocuo:
• Comentar con la madre los riesgos conocidos.
• Explicar posibles signos/síntomas que puede presentar el
lactante, en relación con la medicación materna.
• Medir las concentraciones del fármaco en la leche materna o
en el suero del lactante, si existe la posibilidad de toxicidad.
• Vigilancia clínica del lactante, en orden a la detección precoz
de signos/ síntomas de toxicidad relacionados con el fármaco
en cuestión.
J.M. Pérez González (protocolos terapéuticos, SEP)
Factores fisiológicos que modifican la
respuesta a los fármacos
Uso de fármacos en niños
Factores que determinan la variabilidad:
absorción y administración del fármaco
• Oral:
•
•
•
•
•
Ph gástrico ( DPH, PB, Rifampicina)
•
Velocidad de vaciamiento gástrico
•
Alimentos (INH, Rifampicina)
•
Tránsito intestinal (CyA)
Percutánea: hexaclorofeno, ac. bórico, ac. salicílico,
Rectal
Intramuscular
Intravenosa:
•
•
•
•
•
Errores en el cálculo de la dosis.
Error en la administración.
Adsorción en la vía (diazepam).
Fotodescomposición (MTX).
Precipitación (DPH)
cortocoides.
Factores que determinan la variabilidad:
distribución
• Composición corporal.
Factores que determinan la variabilidad:
distribución
• Unión a proteinas:
– Disminución de la cantidad de albúmina.
– Disminución de la afinidad por algunos fármacos (DPH, PB,
teofilina, AAS, propranolol):
• Competición con bilirrubina.
• Competición ac. grasos libres.
• Diferencias cualitativas en la albúmina.
• Ph sanguíneo.
– Disminución alfa1-glicoproteina (propranolol, alprenolol)
Factores que determinan la variabilidad:
Metabolismo en el neonato
• El metabolismo hepático de numerosos fármacos es más lento en el
período perinatal.
• Esto está en parte relacionado con la inmadurez del sistema enzimático
metabólico en el neonato.
• Los procesos de glucuronidación y oxidación están más disminuidos que
los procesos de demetilación o sulfatación.
• La maduración metabólica está determinada por la edad gestacional y la
edad postnatal.
• Los neonatos presentan, al igual que los adultos, diferencias
determinadas genéticamente.
• El metabolismo es susceptible de inducción e inhibición.
• La eliminación renal puede suplir parcialmente la vía metabólica en
algunos casos (teofilina, metronidazol)
Secuencia de maduración de diferentes funciones metabólicas
hepáticas y sustancias utilizadas como test para evaluar estas
funciones.
Vida media de eliminación (horas) de fármacos
metabolizados por diferentes isoenzimas del
citocromo P-450
Isoenzima
Fármaco
Neonato
Lactante
Niño
Adulto
CYP1A2
Cafeína
Teofilina
95
24-36
7
3
4
3-9
CYP3A
Carbamacepina
Lidocaína
Midazolam
8-28
2.9-3.3
14-19
1-5
16-36
1.0-2.2
2-6
CYP2C9
Fenitoína
30-60
2-7
2-20
20-30
CYP2C19
Fenitoína
Fenobarbital
30-60
70-500
2-7
20-70
2-20
20-80
20-30
60-160
Diazepam
22-46
(prematuro
38120)
10-12
15-21
24-48
Factores que determinan la variabilidad:
eliminación renal
• Filtración glomerular
• Secreción tubular (PAH)
• Reabsorción
Vidas medias (horas) aproximadas a diferentes edades
de fármacos eliminados esencialmente por vía renal
Fármaco
Neonato
Lactante
Niño
Adulto
Digoxina
26-170
11-37
19-50
30-60
Tobramicina
4.6
3.9
(prematuros: 6-11)
1-2
1-2
Gentamicina
3-7
(prematuros 4-14)
3-6
1-2
2-3
Ampicilina
3-6
2-3
Ceftriaxona
12-26
Vancomicina
4-9
1-2
7-10
2-3
5-6
Evolución de la semivida de la kanamicina con la edad en niños con diferente
edad gestacional. Obsérvese la notable diferencia entre el prematuro (33
semanas) y el niño a término, así como la mayor lentitud con que mejora la
eliminación renal de la kanamicina en el prematuro respecto al niño a término.
Modificaciones en la sensibilidad a los
fármacos en la edad pedíatrica
Fármaco
Efecto
Mecanismo propuesto
Antagonistas de la
dopamina
> frecuencia de reacciones
distónicas
Aumento de la concentración
cerebral de receptores D2 en niños
Verapamil
Fallo cardiorespiratorio agudo,
sobre todo en niños < 1año
Barbitúricos, otros
depresores del SNC
Exitación paradójica e
hiperactividad
Fentanil y midazolam
Alteraciones del movimiento y
cognitivas
Isoniazida, halotano
Menor frecuencia de
hepatotoxicidad grave
Vecuronio
La concentración para alcanzar una
disminución del 50% en la tensión
muscular es más baja en lactantes
que en niños mayores.
Síndrome de abstinencia (¿?)
Factores que modifican la respuesta a los fármacos:
Edad
Uso de fármacos en los ancianos
Cambios farmacocinéticos en el anciano:
distribución
•Cambios en la composición corporal.
•Disminución en la albúmina.
Cambios en el volumen de distribución en relación
con la edad para diacepam y antipirina
Biotransformación
• Masa hepática.
1%/año
• Flujo hepático.
40%
• Función hepática
• Metabolisno fase I
• Metabolismo fase II
Normal
Eliminación renal
30-46%
• GFR
• Función tubular
• Flujo plasmático renal
ClCr =
50%
(140-Edad) x Peso
72 x CrS
Mujeres = x 0,85
Cambios farmacodinámicos en el
anciano
↓ sensibilidad de los receptores adrenérgicos.
↑ sensibilidad de los receptores antimuscarínicos.
↑ sensibilidad a anticoagulantes
↑ sensibilidad a benzodiacepinas
↑ sensibilidad a opíaceos.
↑ sensibilidad a los efectos que afectan al SNC.
↑ Sensibilidad a la deplección de volumen producidos por
diuréticos.
↑ Sensibilidad incrementada a efectos hipotensores de
diuréticos, fenotizinas, ADT.
• Tendencia a la hipotermia
Interacciones fármaco-enfermedad
Enfermedad
Alteraciones conducción
cardíaca
EPOC
Demencia
Diabetes
EVP
Prostatismo
HTA
Fármaco
Betabloqueantes
Diltiazem
ADT
Verapamilo
Digoxina
Betabloqueantes
Opíoides
Anticolinérgicos
AEDs
Psicoactivos
Corticoides
Diuréticos
Betabloqueantes
Anticolinérgicos
Alfa-agonistas
AINEs
RA
Bloqueo
Broncoconstricción
Depresión respiratoria
Confusión
Delirio
Hiperglucemia
Claudicación intermitente
Retención urinaria
Incr. TA
Vdc y Cl de remifentanilo disminuye
con la edad
– Usual en anestésicos
15
V1 (liters)
• Vdc disminuye aprox. Un
20% desde los 20 a los 80
10
5
0
– Mecanismo desconocido
5
Cl 1 (l .min -1 )
• El aclaramiento disminuye
aprox. 30% desde los 20 a
los 80
4
3
2
1
0
20
40
60
Age (years)
80
100
t 1/2 ke0 aumenta con la edad
• Un aumento en la t 1/2 ke0
debería producir un inicio del
efecto anestésico más lento.
5
t1/2 ke0(minutes)
• t 1/2 ke0 es el tiempo necesario
para que se equilibren las
concentraciones en plasma y
cerebro
4
3
2
1
0
20
40
60
80
100
Age (years)
Minto et al, Anesthesiology, in press
EC50 disminuye con la edad
• fentanyl
• alfentanil
• sufentanil
30
EC50 (ng .ml -1)
• EC50 es una medida de la
sensibilidad del cerebro.
• Una disminución de la EC50
significa un incremento de
la sensibilidad.
• La disminución de la EC50
con la edad también se ha
descrito para:
20
10
0
20
40
60
80
100
Age (years)
Minto et al, Anesthesiology, in press
Las dosis de inicio en el anciano
deben reducirse en un 50%
400
Bolus dose ( µg)
• La reducción en la dosis
de inicio se debe al
incremento del 50% en la
sensibilidad del anciano.
• El ajuste de la dosis de
inicio es tan importante
como el ajuste para el
peso.
300
LBM
200
75kg
100
35kg
0
20
40
60
Age (years)
80
Las tasas de infusión en el
anciano deben reducirse en 2/3
60
Infusion rate ( µg/min)
• La tasa de infusión
disminuye debido al
incremento de la
dsensibilidad y
disminución del
aclaramiento.
• El ajuste de la tasa de
infusión a la edad es más
importante que al peso.
50
40
LBM
30
20
75kg
10
35kg
0
20
40
60
Age (years)
80
Factores patofisiológicos que no son
considerados en la dosificación de fármacos
Lesar TS, Briceland L, Stein DS. JAMA 1997;277:312-7.
Circunstancias que favorecen la
aparición de RAs en ancianos
• Pluripatología.
• Polifarmacia:
– Interacciones
• Compromiso de otros órganos (hígado, riñon).
• Problemas sociales y familiares.
• Deterioro cognitivo:
– Problemas de comunicación
– Cumplimiento inadecuado (exceso o defecto)
• Deterioro físico.
• Cambios farmacocinéticos y farmacodinámicos
Polifarmacia
1994-1996
% pacientes con fármacos
94,1%
Nº de fármacos/paciente:
4,6 fármacos
Drug group
men (n = 148)
women (n = 533)
Laxatives
14.9
18.4
Hypnotics-sedatives
18.2
27.6
Potassium
12.2
12.6**
Antithrombotics
23.6*
19.7**
Vitamin B12 and folic acid
17.6
15.9**
Cardiac glycosides
21.6
18.8
Vasodilators in cardiac diseases
18.9
16.9
High-ceiling diuretics
31.8
32.8**
Potassium-sparing diuretics
15.5*
13.1**
Beta-Blockers
6.8
9.0
Calcium antagonists, cardioselective
7.4
7.3
Estrogens
0
13.7**
Thyroid preparations
2.7
13.9**
NSAIDs
6.8
9.0
Opioids
8.8
14.4
Analgesics and antipyretics
25.0
30.0**
Antipsychotics
4.1
7.1
Anxiolytics
7.4
17.4
Antiglaucoma and miotic agents
6.1
8.6
Drug Use Patterns in a Very Elderly Population: A SevenYear Review. Clin Drug Invest 17(5):389-398, 1999
Factores de riesgo asociados a EAs por
fármacos en el anciano
Table III. Risk factors associated with 406 of the 500 adverse drug events (ADEs)
Risk factors
ADEs
Preventable
risk factors
Drug-drug interaction
303
141
Interfering acute disease
221
Excess dose
74
74
Associated chronic disease
55
55
Non-preventable
risk factors
162
221
Preventable and Non-Preventable Risk Factors for Adverse Drug Events Related to Hospital
Admission in the Elderly. A Prospective Study. Clin Drug Invest 22(6):385-392, 2002
Cumplimiento y errores de
medicación
• Factores que favorecen un cumplimiento
inadecuado y errores en la toma de la
medicación en el anciano:
–
–
–
–
Polifarmacia.
Alteraciones físicas.
Alteraciones psíquicas.
Pautas complejas.
Criterios de utilización de fármacos
en ancianos
• Utilizar fármacos, vías de administración y pautas fáciles de
utilizar.
• Seleccionar los fármacos más seguros.
• No infrautilizar fármacos eficaces.
• Evitar en lo posible la polifarmacia.
• Iniciar los tratamientos con las dosis mínimas y ajustar
posteriormente.
• Poner especial cuidado en identificar los efectos adversos
asociados a los fármacos.
• Revisar cuidadosamente todos los fármacos que toma el
paciente para:
– Ajustar las dosis adecuadamente
– Evitar interacciones perjudiciales