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e77-2 & Parte X Genética humana
Los rasgos complejos pueden presentar dificultades intrínsecas
para su estudio si existen problemas con la precisión del diagnóstico
clínico. Esto es especialmente cierto para los rasgos conductuales.
Un punto de partida en el análisis genético de un rasgo complejo es
obtener evidencias que respalden una contribución genética y estimar el peso relativo de los factores genéticos y ambientales. Los
rasgos complejos suelen presentar un agrupamiento familiar, pero
no se transmiten según un patrón regular como la herencia autosómica dominante o recesiva. Los rasgos complejos suelen mostrar variación entre los distintos grupos étnicos o raciales, lo que
posiblemente refleje las diferencias en las variantes génicas entre
estos grupos.
La evaluación de la posible contribución genética comienza con
la determinación de si el rasgo se observa entre individuos emparentados con más frecuencia que en la población general. Una
medida habitual de la familiaridad es el riesgo de los familiares de
primer grado (que suele designarse con el símbolo ls), que es igual a
la proporción entre la prevalencia en hermanos y/o progenitores y la
tasa de prevalencia en la población general. Por ejemplo, la ls para
la diabetes tipo 1 es de alrededor de 15. La recogida de los datos
familiares también permite analizar los posibles modelos de herencia utilizando un método denominado análisis de segregación. La
fuerza relativa de los factores de riesgo genéticos y no genéticos
puede estimarse por el análisis de los componentes de la varianza, y
la heredabilidad de un rasgo es la estimación de la fracción de la
varianza total a la que contribuyen los factores genéticos (fig. 77-2).
No es infrecuente que una minoría de casos esté causada por
mutaciones monogénicas (herencia mendeliana), trastornos cromosómicos y otros trastornos genómicos. A menudo, estas causas
menos frecuentes de la enfermedad suelen proporcionar una información relevante acerca de las principales vías moleculares
implicadas. Las regiones cromosómicas con genes que podrían contribuir a la susceptibilidad a la enfermedad podrían en teoría localizarse mediante mapeo de ligamiento que localiza las regiones del
ADN que se heredan en las familias con la enfermedad específica.
No obstante, en la práctica, esto ha resultado ser bastante difícil
para los rasgos más complejos, ya sea por una escasez de familias o
porque el efecto de los loci genéticos individuales es débil.
Los estudios de asociación genética tienen una mayor potencia
a la hora de identificar variantes génicas habituales (>5% de la
población) que confieren un mayor riesgo de enfermedad, pero
no logran su objetivo si las variantes génicas causantes de enfermedad son relativamente infrecuentes. La detección del efecto modesto
[(Figura_3)TD$IG]
Figura 77-3 Distintas combinaciones de polimorfismos de nucleótido único
(SNP) se encuentran en diferentes personas. Las localizaciones de estos SNP
pueden precisarse en mapas de genes humanos. Después se pueden utilizar
para crear perfiles que se asocian con diferencias de la respuesta a un
fármaco, como la eficacia y la ausencia de eficacia. (Adaptada de Roses A:
Pharmacogenetics and the practice of medicine, Nature 405:857–865, 2000.
Copyright 2000. Reimpresa con autorización de Macmillan Publishers Ltd.)
de cada variante y las interacciones con los factores ambientales
requiere estudios de un poder estadístico adecuado, que suelen
incluir miles de personas.
Tanto el mapeo de ligamiento como los estudios de asociación
requieren marcadores a lo largo del ADN que puedan determinarse
o genotipificarse con técnicas de laboratorio a gran escala y de alto
rendimiento. Los marcadores que suelen usarse son los microsatélites y los polimorfismos de nucleótidos únicos (acrónimo inglés,
SNP; fig. 77-3). Aunque todos los seres humanos tienen el mismo
material genético, el genoma de cada persona es ligeramente diferente. Una muestra de la misma región del genoma de alrededor de
50 personas revelará que alrededor de 1 de cada 200 bases varía
respecto de la forma más común. Aunque la mayoría de los SNP
carecen de una función evidente, algunos alteran la secuencia de
aminoácidos de la proteína o afectan a la regulación de la expresión
génica. Algunas de estas alteraciones funcionales afectan directamente a la susceptibilidad a la enfermedad. Un fenotipo clínico
complejo puede definirse por la presencia o ausencia de una enfermedad como rasgo dicotómico, o por la selección de una variable
con relevancia clínica, como el índice de masa corporal en la obesidad, que es un rasgo cuantitativo o continuo.
Aunque tal vez sea imposible definir subgrupos de pacientes de
antemano basándose en mecanismos patológicos comunes, cuanto
más uniforme sea el fenotipo, más probable es que un estudio
genético sea satisfactorio. La heterogeneidad de locus es la situación en la que un rasgo se debe a la acción independiente de más
de un gen. La heterogeneidad alélica indica que más de una variante en un gen particular puede contribuir al riesgo de enfermedad.
[(Figura_2)TD$IG]
Figura 77-2 Concepto de heredabilidad. La varianza fenotípica de un rasgo concreto puede
subdividirse en las contribuciones de la varianza genética, varianza ambiental y la varianza de
la medición. Esto suele determinarse de forma empírica. La heredabilidad se define como la
proporción de varianza fenotípica explicada por la varianza genética. Se puede estimar
la heredabilidad a partir de la correlación de un rasgo cuantitativo entre familiares.
Capítulo 77 La genética en las enfermedades comunes & e77-3
El desarrollo de un rasgo o de una enfermedad a partir de un
mecanismo no genético da lugar a una fenocopia. Estos tres factores
suelen contribuir a la dificultad a la hora de identificar genes individuales de susceptibilidad a la enfermedad, porque reducen el
tamaño efectivo de la población del estudio.
La probabilidad de que una persona portadora de cualquier
variante o alelo (unidad heredada, segmento de ADN, o cromosoma) en un gen esté afectada con una enfermedad específica tiene
un valor numérico determinado, que se denomina penetrancia.
Algunas enfermedades manifiestan sus signos sólo en una etapa
avanzada de la vida (penetrancia relacionada con la edad), lo que
podría hacer que se clasificase de forma errónea a los niños que en
realidad tienen el gen causante de la enfermedad como no afectados.
Los trastornos monogénicos suelen estar ocasionados por mutaciones con una penetrancia relativamente alta, pero algunas variantes
comunes tienen una penetrancia muy baja, porque su contribución
global a la enfermedad es pequeña. Muchas de estas variantes
comunes pueden contribuir al riesgo de padecer una enfermedad
para un rasgo complejo.
De forma ideal, las exposiciones ambientales relevantes deberían
medirse y en una población, porque puede haber una interacción
de dependencia entre el factor ambiental y la variante genética
específica. Un ejemplo de ello es la probable necesidad de que una
infección viral preceda al inicio de la diabetes tipo 1. Aunque se
sospecha con fuerza que las interacciones entre un gen y el ambiente
desempeñan un papel destacado en las enfermedades comunes, es
difícil identificarlas y medirlas. Los estudios muy extensos con una
recopilación uniforme de información sobre las exposiciones ambientales son infrecuentes.
MAPEO DE LIGAMIENTO
Los estudios de ligamiento se usaron en el pasado para aislar los
genes que provocan síndromes genéticos infrecuentes; se han utilizado métodos modificados para identificar las regiones cromosómicas ligadas a enfermedades más comunes. Los estudios de ligamiento consisten en marcar segmentos del genoma de una persona
con marcadores que permitan la identificación de segmentos que se
han heredado en la familia junto con una enfermedad. Los marcadores suelen ser microsatélites o SNP que definen y ayudan a distinguir cuál es el tipo de alelo que porta cualquier persona. El tipo de
un alelo se denomina genotipo. Los análisis de ligamiento de las
enfermedades comunes han mostrado resultados desiguales. Los
factores como la heterogeneidad, la pleiotropía, la expresividad
variable y una penetrancia reducida, además de la variabilidad de
la exposición ambiental, debilitan la potencia de los estudios
de ligamiento en los rasgos complejos.
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ASOCIACIÓN GENÉTICA
En las enfermedades comunes multifactoriales los análisis de
asociación pueden utilizarse para identificar los genes con un papel
causal relevante. Hay dos tipos de estudios de asociación: asociación directa, en los que la propia variante causal se analiza para ver
si su presencia se correlaciona con la enfermedad, y la asociación
indirecta, en la que se utilizan marcadores que tienen una proximidad física a la variante con relevancia biológica a modo de sustitutos. La correlación de los marcadores con otras variantes genéticas
en pequeñas regiones del genoma se denomina desequilibrio de
ligamiento. La asociación indirecta es posible gracias a la reciente
construcción de un mapa genético detallado en tres poblaciones
de referencia (europeos, asiáticos, personas de África Occidental)
mediante el International HapMap Project. Se han identificado SNP
que marcan la mayor parte del genoma y pueden genotipificarse a
bajo coste utilizando micromatrices especialmente diseñadas.
Se emplean tres diseños básicos para el análisis de la asociación:
un diseño de casos-controles, donde se compara la frecuencia de un
alelo en el grupo de personas afectadas con su frecuencia en el grupo
de personas no afectadas, un estudio de controles basado en familias, en el que los progenitores o hermanos de un individuo afectado
se usan como controles, así como un diseño de cohortes, en el que un
gran número de personas se evalúan y después se siguen para detectar el inicio de varias enfermedades. El análisis de cohortes es
muy caro y hay pocos estudios de cohortes verdaderos.
Los estudios de controles basados en familias tienen un cierto
atractivo para las enfermedades pediátricas, porque suele ser posible incluir a los progenitores. Estos estudios resuelven un problema
fundamental a la hora de evaluar la asociación, porque los progenitores tienen una correspondencia perfecta en cuanto a su trasfondo genético. Cuando se incluye a los progenitores, la prueba
estadística usada para estos estudios se denomina análisis de desequilibrio de transmisión (acrónimo inglés, TDT). El TDT compara
el genotipo transmitido con el genotipo no transmitido que se
deduce. El éxito de todos los análisis de asociación depende del
diseño de un estudio dotado de una potencia estadística adecuada,
con el número suficiente de personas, y con la medición precisa de
un rasgo para evitar una clasificación fenotípica errónea. En los
estudios amplios basados en la población, la confusión debida al
origen étnico o a la estratificación de la población podría distorsionar los resultados. Algunas variantes genéticas son más frecuentes
en personas de un grupo étnico concreto, lo que puede provocar una
asociación aparente de una variante con una enfermedad cuando
la tasa de la enfermedad resulta ser superior en ese grupo. Esta
asociación no sería una auténtica asociación entre un alelo y la
enfermedad, pues la asociación se confundiría por el trasfondo
genético. Los análisis basados en la familia que emplean el TDT
son inmunes a la estratificación de la población. Sin embargo, el
TDT y los diseños relacionados de los estudios tienen una eficacia
intrínsecamente menor que los estudios de casos y controles. Los
métodos más novedosos para medir un desajuste sutil entre los
casos y controles que utilizan muchos miles de marcadores genotipificados de forma rutinaria en estudios de asociación del genoma
completo permiten explicar este efecto.
Los estudios de asociación deberían convertirse en una herramienta potente para encontrar la variación genética que confiere el
riesgo a una persona; el efecto de cualquier variante genética será
una contribución muy pequeña a la compleja vía de la enfermedad.
Se han encontrado variantes genéticas que implican a un gen nuevo
en un proceso, lo que ha motivado investigaciones más profundas
sobre los sistemas que afectarán a la evolución de la enfermedad.
Muchos estudios han señalado asociaciones como la de la variante
ApoE4 con un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer. Muchos
resultados publicados de asociación no son reproducibles; puede
que los datos incoherentes se deban a una potencia estadística y a
una estratificación insuficientes. Hasta principios de 2010 se habían
descubierto más de 1.600 asociaciones de enfermedades para más
de 200 rasgos con relevancia médica y se habían replicado en
estudios a gran escala.
Los nuevos métodos de bajo coste para secuenciar genomas
completos de personas podrían permitir en breve una evaluación
más exhaustiva de todo el rango de variantes genéticas que podrían
estar implicadas en enfermedades comunes. El objetivo de que un
genoma cueste 1.000 dólares parecía lejano hace tiempo, pero
puede que se alcance pronto. Las variantes genéticas raras, incluidas
pequeñas inserciones o deleciones, podrían resultar fundamentales
para explicar el impacto de los factores genéticos en enfermedades
pediátricas relevantes, como el autismo, malformaciones cardiovasculares y otros defectos congénitos. Otros rasgos comunes, como la
obesidad, diabetes y enfermedades autoinmunitarias también podrían afectarse por variantes raras.