Nuestros genes y la determinación del sexo

Determinación genética del sexo
Nuestros genes y la definición del sexo biológico.
Gabriela Bedó
Prof. Adj. Sección Genética
Facultad de Ciencias
Universidad de la República
Introducción
El patrón que va adquiriendo nuestro organismo, el aspecto morfológico que nos
caracteriza, tejidos, órganos, así como su funcionamiento, están en gran medida
definidos por la acción de nuestros genes. No podemos ignorar que influye
también el ambiente en sus diferentes formas. En el caso del desarrollo y
determinación de los órganos existe una influencia del ambiente intrauterino y de
variadas señales que no están en la información genética, a las que se
denomina en su conjunto factores epigenéticos.
Pero en este capítulo nos centraremos esencialmente en mostrar de qué
manera algunos de nuestros genes, van colaborando a la formación de un
organismo maduro. Nos proponemos hacer una revisión de en qué consiste la
determinación del sexo que ocurre durante el desarrollo embrionario humano.
Como en todos los procesos de desarrollo que ocurren en los organismos
pluricelulares, existe una fase de multiplicación celular – las células se
reproducen activamente por mitosis – que se acompaña de migración celular y
principalmente de diferenciación celular. Es decir que las células que se forman
se ubican en el destino apropiado y adquieren forma y funciones apropiadas
especializándose para formar los órganos.
Pero, ¿cuáles son las señales?¿ De qué forma “sabe” la célula indiferenciada las
especializaciones que debe adquirir?
Nuestro propósito es mostrar el papel que juegan los genes en este
proceso. O mejor dicho, qué papel juega la expresión específica de ciertos
genes en cierto momento y en cierto lugar, para definir este proceso. Cuando
nos referimos a expresión de un gen, nos referimos a que este gen sea
transcripto formando un ARN mensajero y este ARN sea traducido para dar una
proteína determinada.
La determinación del sexo en mamíferos, y particularmente en el ser
humano, depende en gran medida de la determinación del sexo gonadal, que
detona la producción de una serie de sustancias hormonales responsables de
los caracteres sexuales secundarios, de parte del comportamiento sexual y de la
capacidad reproductiva del organismo. Es por esta razón que cuando queremos
entender la determinación del sexo en el hombre tenemos que transitar
necesariamente por el conocimiento de la formación de los órganos y vías del
aparato reproductor. ¿Ella depende de nuestro genes? Intentaremos descifrarlo.
En
las
próximas
páginas
seguiremos
la
siguiente
secuencia:
primeramente nos proponemos revisar a grandes rasgos lo que ocurre durante
el desarrollo embrionario: cómo se desarrolla el aparato reproductor y en qué
momentos y de qué forma éste se define como masculino y femenino. En
segunda instancia revisaremos porqué en humanos hablamos de una
determinación cromosómica del sexo. Y los cromosomas no son más que
moléculas de ADN algunos de cuyos tramos constituyen los genes. Llegaremos
entonces a una tercera parte tratando de mostrar que los cromosomas sexuales
(y también otros cromosomas) poseen genes que colaboran a definir el proceso
de desarrollo del aparato reproductor. A este nivel haremos un paréntesis para
recordar en qué consiste la “expresión de los genes” y el papel que las proteínas
tienen en nuestro aspecto y el funcionamiento de nuestro cuerpo. Y
finalmente….. Esperemos que como rompecabezas, uniendo toda esta
información podamos vislumbrar el papel de los genes como factor primario en
la determinación del sexo. Como en muchos otros casos, y de ello se vale la
experimentación científica, las alteraciones en los genes y en los cromosomas
tienen consecuencias en la determinación del sexo y han ayudado a entender
los procesos. Citaremos algunos ejemplos.
Parte I:
La diferenciación sexual
A través del desarrollo embrionario y después del nacimiento, durante la
maduración de los órganos y funciones, el individuo va definiendo lo que,
tomando el término del lenguaje genético, podemos llamar su sexo fenotípico.
(El fenotipo lo definimos como “lo que se muestra”, la estructura y función que
caracteriza a un ser vivo, su aspecto, su manera de responder a estímulos, la
función de sus órganos). Es decir que la diferenciación, en respuesta a distintas
señales biológicas, ha llevado al individuo a tener en este caso, unos caracteres
sexuales primarios, unas gónadas y genitales externos determinados, unos
caracteres secundarios (vello, complexión, desarrollo de mamas, etc.)
particulares y un comportamiento sexual y reproductivo propio. En el caso del
ser humano, este sexo biológico está interaccionando permanentemente con lo
que podríamos denominar sexo psicosocial que abarca todos los factores de
crianza, de evolución psicológica, influencias sociales y culturales. Estos dos
aspectos, biológico y psicosocial, se modelan mutuamente. Indudablemente el
sexo fenotípico biológico es un sustrato físico sobre el que se despliegan todos
los otros factores.
El diagrama de la figura 1 nos sugiere que en
gran medida la determinación del sexo está
condicionada por la presencia de uno u otro tipo
de gónada (masculina o femenina). Y el tipo de
gónada que se ha formado durante el desarrollo
embrionario depende de qué genes y en qué
dosis se han expresado (sexo génico). A su vez,
algunos
de
los
genes
determinantes
del
desarrollo de una u otra gónada se encuentran en
los denominados cromosomas sexuales, X e Y.
De manera que el embrión que posee una dotación XX formará gónadas y vías
genitales femeninas y aquel que posee XY desarrollará un aparato reproductor
masculino. Decimos entonces que el ser humano tiene una determinación
cromosómica del sexo.
El desarrollo de las gónadas durante la vida embrionaria.
Reconstruyamos brevemente lo que ocurre durante el desarrollo embrionario
humano. Como se observa en la figura 2, la célula huevo formada tras la
fecundación comienza a dividirse por el proceso de mitosis transformándose en
una masa celular de 2, 4, 8, 16…..células, hasta generar una estructura maciza
Figura 2
Desarrollo embrionario temprano.
a) Formación de la mórula por segmentación, y posteriormente de la blástula.
b) Invaginación y aparición de las tres hojas embrionarias.
multicelular que por su homología con un fruto se denomina mórula.
Recordemos siempre que en cada división celular se forman dos células hijas
cada una con su núcleo y llevando siempre cada una toda la información
genética característica de ese individuo.
Rápidamente, algunas células comienzan a migrar, a moverse hasta
formar una estructura hueca: la blástula. Posteriormente, otros movimientos,
entre ellos la invaginación, hacen que comience a definirse un embrión temprano
con tres capas: una interna o endodermo, una externa o ectodermo y un
mesodermo en el medio. Cada una de ellas dará posteriormente algunos de los
órganos que comienzan a formarse. De hecho, una parte del mesodermo dará
lugar al aparato excretor y a gran parte del aparato reproductor. Veamos cómo
ocurre. En cierto momento, parte del mesodermo, el mesodermo intermedio, que
aparece segmentado, reúne sus unidades para formar un tubo longitudinal o
conducto mesonéfrico. Como podemos observar en la figura 3, a partir de esta
estructura,
recubierta
de
epitelio,
en
el
embrión
de
4
semanas,
se
desarrolla
la
cresta urogenital
que es el primer
esbozo de lo que
será el aparato
genital.
Dos
semanas
más tarde, en un
Figura 3
Desarrollo de la gónada bipotencial
A) Desarrollo temprano (embrión de 4 semanas) del conducto
mesonéfrico a partir del mesodermo intermedio, donde se
diferenciará la cresta urogenital.
B) Esquema de vista lateral y de corte transversal para observar la
cresta genital. Se indica con un círculo la región ampliada en C).
C) Esquema de lo que va ocurriendo entre la semana 5 y 6, en que
las células primordiales migran, se forman los cordones sexuales
primitivos, y los ductos de Wolff y de Muller.
A y C, Modificado de Gilbert, 2006; B, de NOVA Online – Life´s
Greatest Miracle.
embrión
de
6
semanas,
se
identifican
en
esas crestas lo
que
denominamos
cordones sexuales. Y estos cordones están recibiendo nuevas células que
migran hasta alli: las células primordiales. Son células germinales primitivas que
más adelante darán lugar a óvulos y espermatozoides. Provienen del saco
embrionario (es decir de estructuras extraembrionarias) y se incorporan a los
cordones sexuales primarios. El embrión tiene 6 semanas. Las crestas genitales
ya se formaron, y en ellas los cordones sexuales primarios conteniendo células
que serán los futuros gametos. Destaquemos que esto ha ocurrido a través de
dos procesos fundamentales: multiplicación celular y migración celular. Pero
simultáneamente otro proceso está ocurriendo en todos los tejidos y órganos
incipientes: la diferenciación celular. Las células se forman y van adquiriendo
diferente aspecto y función. Uno de los temas más misteriosos y más estudiados
de la biología es la comprensión de cómo ocurre este proceso. Adelantémonos
un poquito en nuestro análisis: numerosas sustancias (muchas de ellas
proteínas) presentes en una región y ausentes en otras, o en forma de
gradiente, estarán funcionando como señales. Volveremos sobre esto más
adelante. Por el momento este embrión de 6 semanas ya tiene un esbozo de
gónada, pero ésta es bipotencial. Aun no ha habido diferenciación sexual.
De todos modos, esta gónada ya comienza a desplegar células de distinto
tipo, y como vimos de distinto origen, que cumplirán distintas funciones.
Esencialmente, unas de ellas serán las precursoras de los futuros gametos o
células reproductoras. Y las otras, darán lugar a un conjunto de células nutricias
y a aquellas capaces de formar hormonas, que a partir de su aparición irán
definiendo la diferenciación futura de las vías genitales y de los genitales
externos, además de ser determinantes posteriormente en la vida sexual y
reproductiva del individuo.
La diferenciación sexual de las gónadas
Hacia la octava semana de vida embrionaria las gónadas comienzan a
diferenciarse y evolucionar de forma diferente según vayan a ser femeninas o
masculinas.
En el embrión que será de sexo masculino
En individuos que serán varones, los cordones sexuales continúan formándose
y dan lugar a los cordones testiculares (figura 4). En ellos las células
germinativas van siendo rodeadas por células de Sertoli. En las siguientes
semanas
estas
evolucionando
para
estructuras
siguen
formar
tubos
los
seminíferos y la red testicular. También se
diferencian en el insterticio, las células de
Leydig. El conducto mesonéfrico que se
había formado en los inicios de este
proceso, y formó el conducto de Wolff, da
lugar ahora al epidídimo y conducto
deferente.
Otro
conducto
se
ha
ido
formando durante este proceso: el de
Muller. En el desarrollo masculino este
último desaparece, siendo una señal clara
de formación de un aparato masculino.
De esta forma, entre las semanas 8
y 16 la gónada masculina, el testículo, así
como las vías van constituyéndose. El
destino de los gametos es definido por las
células
que
independientemente
las
del
rodean,
sexo
cromosómico. Las células germinativas
Figura 4
Diferenciación
de
la
gónada
masculina.
A) Semana 8: se forman los cordones
testiculares y la red testicular.
B) Semana 16: los cordones
testiculares se conectan al ducto de
Wolff (futuro deferente). Modificado de
Gilbert, 2006.
rodeadas de células de Sertoli se transforman en espermatogonias precursoras
de los espermatozoides. Simultáneamente, a partir de la semana 9 se definen
características de los genitales, generados a partir de derivados de la cloaca: los
bordes del surco uretral se fusionar formando la uretra, se forma también el
escroto y el pene se agranda y se elonga.
En el embrión que será de sexo femenino
En este caso, alrededor de la octava semana de vida, los cordones sexuales
internos degeneran y se forman cordones corticales en la superficie de la
gónada. Las células germinales entran dentro de estos cordones sexuales, si
bien no madurarán completamente ni se liberarán hasta la pubertad. Del epitelio
se forman las células de la “granulosa” y del mesénquima, las células tecales.
Entre las semanas 11 y 12, las
ovogonias
se
diferencian
en
ovocitos primarios y se rodean de
células granulosas, para formar así
los folículos primordiales que se
observan
en
el
aproximadamente
ovario
durante
la
semana 14 y adquieren un máximo
grado
de
desarrollo
entre
las
semanas 20 y 25, constituyendo la
estructura definitiva de los ovarios
(figura
5).
Como
vemos,
su
desarrollo es más tardío que el
testicular.
Simultáneamente,
se
desarrollarán las vías genitales: el
Figura 5
Diferenciación de la gónada femenina.
A) Semana 8: Degeneran los cordones
internos y se forman cordones corticales.
B) Semana 20: Se han formado los
folículos ováricos. El ducto de Muller se
desarrolla.
Modificado de Gilbert, 2006.
conducto
degenerar
de
Muller,
como
lejos
ocurría
en
de
el
embrión masculino, dará lugar al
útero y oviducto, al cérvix y la
porción superior de la vagina.
Una decisión temprana y un proceso más largo
Hemos visto entonces que señales tempranas de diferenciación colaboraron a la
formación de la gónada en una región definida, la cresta genital. Allí, en torno de
la semana 4 se formó una gónada bipotencial a la que arriban células
germinales. Genes de los que hablaremos más adelante comienzan a
expresarse y generan señales diferentes para que esa gónada se transforme en
masculina o femenina. A partir de la semana 6 entonces, los procesos y
transformaciones que siguen en cada caso son diferentes. En las semanas
siguientes algunas de las células que se formaron en la gónada comenzaron una
nueva función: la producción de hormonas. Y estas hormonas colaborarán a que
vayan formándose las vías y los genitales externos en cada caso.
De este modo,
las células de los ovarios comienzan la secreción de
estrógenos que determinan la maduración del conducto de Muller que originará
como vimos útero, oviducto, etc. En cambio, en el testículo, las células de Sertoli
producen la hormona antimulleriana que provocará la degeneración del ducto de
Muller, mientras que las células de Leydig formarán la testosterona que colabora
con la maduración, a partir del ducto de Wolff, de las vías masculinas.
Por supuesto que estas hormonas influyen también en la maduración de
los gametos, en el desarrollo de genitales externos, y más adelante, en la vida
post-natal, en la maduración de los caracteres sexuales secundarios y mucho
más.
Parte II: La determinación cromosómica del sexo
Llegamos ahora a la siguiente pregunta: ¿qué señales inducen durante el
desarrollo embrionario la decisión para la formación de un aparato reproductor
femenino o masculino, y sobre todo de una gónada femenina o masculina? Ya
vimos que la gónada que se forme será responsable en gran medida del sexo
biológico del individuo.
Esta pregunta atravesó las diversas etapas de la historia de la
humanidad. Recordemos solamente en cuántas sociedades era preferible el
nacimiento de un hijo varón, y por lo tanto cuánto ansiarían científicos y no
científicos encontrar la clave para definir el sexo del futuro niño. Sin ser
necesariamente el primero, ya Aristóteles habló de la influencia del calor del
esperma en la determinación del sexo. Y a través de los siglos, científicos
reconocidos como Galeno (190 DC) o Vesalius (1543) propusieron hipótesis
similares o explicaciones tales como que los genitales femeninos son una forma
incompleta o inacabada de la formación de los genitales masculinos. No había
una explicación científica consistente y los prejuicios culturales tenían mucho
peso.
Los cromosomas
A comienzos del siglo XX, con el desarrollo del microscopio y el conocimiento de
la estructura celular, comenzó el estudio de unos cuerpos coloreados presentes
en la célula en división: los cromosomas. La sustancia fácilmente coloreable que
los compone, la cromatina, es el componente principal del núcleo de la célula, y
en el momento de la división celular se condensa y toma la forma con la que
conocemos a los cromosomas. Ya en 1905 se observó en un grupo de insectos,
la presencia entre los cromosomas, de dos de ellos (XX) en las hembras, en
tanto los machos tenían uno solo.
A partir de entonces se ha estudiado que en un gran número de vegetales y de
animales tanto invertebrados como vertebrados, existen diferencias en los
cromosomas (frecuentemente en un par cromosómico) entre los machos y las
hembras, lo que parece sugerir que la presencia o ausencia de algún
cromosoma va a determinar de alguna forma el sexo del individuo.
El cariotipo humano
Como sabemos, todo organismo pluricelular está compuesto por células, miles y
millones, según la especie. Cada una de
estas células tiene un núcleo que contiene la
Figura 6
La Cromatina
A) Niveles de organización: el ADN se
organiza con proteínas para formar una
estructura en cuentas de collar que a su
vez se enrolla para formar un solenoide
más condensado. En el momento de la
división celular, éste se compacta aun
más para dar los cromosomas.
B) Microfotografía electrónica en que se ve
coloreada la cromatina. Señalada con E la
eucromatina menos condensada, con H la
heterocromatina más condensada.
Tomado de internet: A)
recursos.cnice.mec.es; B) La célula de Julio
Pérez Márquez,
www2.uah.es/biologia_celular/LaCelula
información genética. Una secuencia maravillosa de investigaciones
a lo largo del siglo XX demostró que esta información genética está contenida en
las moléculas de ADN. El núcleo celular contiene entonces mayoritariamente
ADN y proteínas, constituyendo la cromatina (figura 6). La información genética
es perfectamente conservada a lo largo de las divisiones celulares y esto es
gracias a una meticulosa replicación del ADN y a un reparto equitativo del
material en las células hijas. Como parte de este proceso de división (llamado
mitosis), la cromatina se condensa y forma los cromosomas (“cuerpos
coloreados”). El número y forma de los cromosomas son propios de cada
especie y en su conjunto lo conocemos como cariotipo.
En la figura 7 observamos una representación ordenada del cariotipo humano.
Para
realizarla
debemos
obtener
células
que
se
están
dividiendo,
Figura 7
Cariotipo humano presentando ordenadamente los 22 pares de autosomas y los cromosomas
sexuales (señalados con una flecha roja). La técnica de bandeo G facilita la identificación de
los pares. a) cariotipo femenino. b) cariotipo masculino. Tomado de Klug&col., 2006.
preferentemente en la fase en que los cromosomas están más condensados y
separados (metafase), fotografiarlas y tras el análisis, ordenar los cromosomas.
En muchos casos, como el de la figura se utilizan técnicas de coloración que
agregan detalles (en este caso bandas claras y oscuras) que facilitan la
identificación de cada cromosoma. Si nos detenemos en esta figura podemos
observar que los cromosomas se disponen en pares. Efectivamente, el
ser
humano es un organismo diploide como la gran mayoría de los animales. Los
cromosomas presentes en cada célula consisten de dos juegos, cada
cromosoma tiene su homólogo constituyéndose pares. En cada par de
cromosomas, uno proviene de un padre y el homólogo proviene del otro
parental. Cuando durante la fecundación cada gameto (proveniente de la madre
y del padre) se unen, cada uno aporta un juego de cromosomas.
En el caso del ser humano cada gameto aporta 23 cromosomas diferentes. La
célula huevo, y a partir de ella cada una de nuestras células tiene 46
cromosomas. Decimos que el cariotipo humando es 2n = 46. Pero, si seguimos
observando la figura 7 vemos que los cromosomas son homólogos de a dos con
una excepción: en el cariotipo de varón hay un par constituido por un
cromosoma grande y otro pequeño: los cromosomas sexuales.
En definitiva, en el cariotipo humano hay 44 cromosomas que son en
realidad 22 pares, que denominamos autosomas. El último para está formado
por los cromosomas sexuales, que son iguales en la mujer, XX, y diferentes en
el hombre, XY.
De
este
determinación
modo,
la
cromosómica
del sexo es en el hombre,
como en todos los mamíferos
placentarios,
mediante
un
sistema XX en la hembra y XY
en el macho. Como se muestra
en el esquema de la figura 8,
los gametos femeninos llevan
Figura 8
Esquema representando la formación de gametos. La
mujer forma gametos que llevan en todos los casos 22
autosomas y un cromosoma X. El varón forma
espermatozoides que llevan 22 autosomas. Pero
respecto a los cromosomas sexuales llevan o X o Y,
determinando el sexo del futuro bebé.
22
autosomas
y
un
cromosoma X (es decir la
dotación
que
haploide
de
cromosomas),
denominamos
n
=
23
mientras
que
los gametos masculinos, los espermatozoides, llevan 22 autosomas y un
cromosoma sexual que puede ser X o Y. Como vemos, en el momento de la
fecundación el espermatozoide, portador de un gameto con X o con Y, define el
sexo del futuro niño.
Dónde reside la clave de esta determinación cromosómica del
sexo?
La primera interrogante es: ¿este tipo de determinación del sexo es imperativa?
Pues no. Hay muchos organismos, sin ir más lejos la gran mayoría de los peces,
que no tienen cromosomas sexuales. Veremos más adelante, que el cromosoma
no es más que una secuencia de genes, algunos de los cuales colaborarán a
señalizar el desarrollo sexual. La evolución promovió en muchos casos que
varios de esos genes, o los más determinantes, se ubicaran en este par de
cromosomas sexuales. Sin embargo estos genes pueden estar dispersos en los
cromosomas, y pueden ser además menos determinantes, si tenemos en
cuenta, por ejemplo que en algunos organismos otros factores son importantes
a la hora de la definición del sexo tales como temperatura, sustancias difusibles,
etc.
Sin embargo, volviendo al ser humano, en este caso efectivamente, la
determinación del sexo depende en gran medida de la presencia de uno u otro
tipo de cromosomas sexuales.
La importancia del cromosoma Y
La segunda interrogante es: ¿qué es lo importante, el número de cromosomas X
o la presencia de un cromosoma Y?
Nuevamente a lo largo de la escala existen variados ejemplos y en
algunos de ellos (como es el caso de la mosca de la fruta) la dosis de
cromosomas X presente es fundamental para la elección del sexo. En el caso
del ser humano las evidencias indican que la presencia del cromosoma Y es
determinante para que el desarrollo embrionario tome el rumbo de la
masculinidad.
Síndromes con proporciones alteradas en los cromosomas sexuales.
Fue solo hace pocos años que se logró la identificación de algunos genes en el
cromosoma Y
permitiendo comprender cabalmente el hecho de que éste
cromosoma, más que la presencia de una o dos copias del cromosoma X sea el
que orienta el desarrollo de una u otra gónada. Pero existe otro tipo de
observaciones que contribuyen a confirmarlo. Algunas de ellas se relacionan con
el aspecto fenotípico, tipo de gónada y de genitales externos de los individuos
que presentan alteraciones en las proporciones sexuales.
Debido a alteraciones durante el proceso de formación de los gametos,
ocasionalmente algún gameto puede ver modificado su conjunto de cromosomas
llevando alguno de más o de menos y alterando entonces el cariotipo de la
célula huevo y posteriormente de todas las células del organismo.
Los individuos con síndrome de Klinefelter presentan 22 pares de autosomas,
pero sus cromosomas sexuales son XXY. Estos individuos tienen diversas
alteraciones físicas y funcionales, pero presentan genitales masculinos. Mientras
que los individuos con síndrome de Turner tienen también la dotación normal de
22 pares de autosomas, pero presentan un solo cromosoma X como cromosoma
sexual. Se dice que son X0, y fenotípicamente son mujeres. Tienen genitales
poco desarrollados y son estériles, pero sus genitales son femeninos.
Esto sugiere que la presencia del Y es responsible, en un momento del
desarrollo, de promover la formación de gónadas y genitales masculinos.
Parte III
¿Qué tiene cada uno de estos cromosomas sexuales para
contribuir al desarrollo diferencial de la gónada bipotencial?
En los últimos 30 años, el explosivo desarrollo de la biología molecular y de las
técnicas denominadas de ADN recombinante, permitieron avanzar en el
discernimiento de ese misterio por el cual se afirma que nuestra información
genética es responsable en gran medida de las estructuras y funciones que nos
caracterizan. La información genética no es más que el ADN en el cual podemos
identificar “genes”. Uno de los objetivos de la biología de fines del siglo XX fue
identificar, secuenciar y mapear estos genes en los cromosomas.
Actualmente, se puede entonces intentar responder a la pregunta
planteada ahondando en cuáles son los genes presentes en el cromosoma Y y
en el X, responsables, al menos en parte del destino de la gónada en formación.
Algunos conceptos previos
Desde la década de 1950 en que se describe a partir de pruebas experimentales
el modelo de la doble hélice de ADN, se avanza hacia lo que se denominó el
“dogma central” que relaciona la molécula de ADN con la producción de
proteínas en la célula. Varios investigadores trabajando en modelos tan alejados
como hongos y humanos, definieron la relación signada como “un gen-una
cadena polipeptídica”. En la década del 70 los científicos ya manejan con
certeza algunas ideas que de forma esquemática se puntean en el cuadro A y en
la figura 9. (Una descripción más detallada de estos procesos escapa al objetivo
de este capítulo, y puede hallarse en textos de Biología General y de Genética
como los citados en la bibliografía)
1- Un gen puede definirse operacionalmente
como un tramo de secuencia de ADN (en un
cromosoma) que tiene toda la información
necesaria para la formación de una cadena
polipeptídica determinada.
2- La forma que en que esto ocurre implica un
proceso de transcripción en el que, mediante
una maquinaria en la que participan numerosas
proteínas,
muchas
de
ellas
con
función
enzimática, el ADN da lugar a un ARN.
3- Existen varios tipos de ARNs de los cuales los
que participan más claramente en este proceso
son: el ARN ribosomal, que será constituyente
de los ribosomas, el ARN de transferencia que
colaborará con el proceso de traducción y el
ARN mensajero (ARNm) que es justamente la
“copia” de la información contenida en en el
ADN.
4- El ARN mensajero madura y sale del núcleo.
En el citoplasma, una compleja maquinaria
participa en la traducción. Esta consiste en la
formación de una cadena polipeptídica con una
secuencia específica de aminoácidos, que se
construye leyendo el mensaje del ARNm.
5- La secuencia de
nucleótidos del ADN y el
ARNm se correlaciona con la de la cadena
polipeptídica. El código que relaciona ambas
moléculas tan diferentes fue descifrado y se
denomina “código genético”. Es un código de
tripletes pues la secuencia lineal de tres
nucleótidos (un codón) se corresponde con un
aminoácido en la futura proteína.
Otro concepto importante que debemos tener en mente en este capítulo es
que las características que adopta una célula (y por lo tanto los tejidos,
órganos y el organismo todo) depende en último término de las proteínas
que posee. Las proteínas, constituídas por cadenas polipeptídicas, cada una de
ellas caracterizada por una única y propia combinación secuencial de
aminoácidos, son las moléculas que adquieren las más variadas estructuras
(hélices, bolsillos, plegamientos) y cumplen funciones claves (la hemoglobina en
los glóbulos rojos, la miosina en los músculos, los neurofilamentos en las
neuronas, etc.) Y tienen además una función aun más crucial si se quiere: todas
las reacciones en que se sintetiza, se modifica, se degrada un componente en la
célula, sean proteínas, glúcidos, lípidos, pigmentos…. requieren de una acción
enzimática. Y las enzimas son proteínas.
La expresión génica
¿De dónde han surgido las proteínas que posee cada célula? Cuando las
condiciones están dadas (por ejemplo, el cromosoma está descondensado, la
molécula de ADN está suficientemente expuesta) algunos de los genes
presentes a todo lo largo del cromosoma y en todos los cromosomas de esa
célula, podrán expresarse. Esto es: su secuencia de nucleótidos se transcribe y
da lugar a un ARNm. Como vimos, este ARNm sale del núcleo y es captado por
la maquinaria de traducción dando lugar a una cadena polipeptídica. Esta
cadena se puede plegar, modificar, e incluso unirse con otras para formar una
proteína madura.
Así por ejemplo, cuando decimos que en una célula precursora de glóbulo
rojo se expresa el gen de globina, significa que ese tramo de ADN da lugar al
ARN mensajero de globina, y éste con ayuda
de los ribosomas, es “leído”
triplete tras triplete generando una cadena de 147 aminoácidos: la cadena
polipeptídica de globina, la cual, uniéndose a otros componentes, constituirá la
hemoglobina.
Pero…. ¿esto sucede en todas las células? No. La célula muscular no
precisa globina, la neurona tampoco. En estos tipos celulares el gen de globina
está presente pero no se expresa. No se transcribe ni se traduce. Está
“apagado”.
La regulación de la expresión génica
En este momento llegamos al concepto de que, si bien todas las células poseen
la misma información genética, no todos los genes se expresan al mismo tiempo
y en la misma célula. Hay una regulación de la expresión génica. Existe distinto
tipo de señales que colaboran a que un gen sea molde para el proceso de
transcripción.
En la figura 10 se muestra que la estructura del gen (que hemos definido
como la secuencia de ADN necesaria para la producción de una proteína)
incluye varias regiones que no van a ser transcriptas. Su función es justamente
colaborar a regular la expresión del gen, son secuencias reguladoras. Entre ellas
son fundamentales aquellas ubicadas “río arriba” del sitio de inicio de la
denominadas
región promotora o
Esencialmente, la
regulación a nivel
del
promotor
ocurre
de
siguiente
(fig.10):
tramos
la
forma
algunos
pequeños
de esta secuencia
(de alrededor de
Figura 10
Secuencias implicadas en la regulación de un gen eucariota.
A) Adicionalmente a la secuencia que dará lugar al ARN mensajero (secuencia codificante)
existen secuencias relacionadas con la regulación de la expresión de ese gen. Algunas
distantes de la secuencia codificante se conocen como potenciadores. La secuencia
contigua en 5´ al inicio de la transcripción se denomina promotor y abarca
aproximadamente 200 pares de bases. Se señala en la figura que pueden identificarse
tramos cortos de de secuencias. Estos son reconocidos por proteínas denominados
factores de transcripción que son los que colaboran a que un gen se transcriba o no.
B) Se equematiza el mecanismo en cascada frecuente durante los procesos de desarrollo.
Un gen se expresa: da lugar a un ARNm (en rojo) y éste a una proteína (violeta). Esta
proteína tiene por función ser factor de transcripción u otra proteína reguladora, que se
dirije al promotor de otro gen para colaborar con la señalización para que éste último se
exprese.
Modificado de: Lewin,2003 y Griffith&col., 2002.
15 nucleótidos cada uno) son reconocidos por proteínas se denominadas
genéricamente factores de transcripción, que se unen a ellos. La presencia de
estos factores de transcripción sobre el promotor producen cambios tales que
promueven el inicio de la transcripción, o aumentan su tasa si ésta era baja.
Llegamos entonces a un concepto importante: los genes pueden
expresarse o no. Para señalar la expresión de un gen deben estar presentes
determinadas proteínas que actúan sobre las secuencias reguladoras del
mismo. Los genes que se expresan en una célula dada aseguran un repertorio
de proteínas que es propio de esa célula. Como ya hemos dicho, muchas de
estas proteínas son enzimas que habilitan determinadas reacciones químicas y
definen el destino de esta célula y sus vecinas. Una enzima puede, por ejemplo,
ser responsable de la producción de una hormona.
Hemos revisado algunos conceptos y ahora podemos regresar a la
pregunta que nos ocupa: ¿qué tiene cada uno de los cromosomas sexuales para
contribuir al desarrollo diferencial de la gónada que hasta cierto momento es
bipotencial?
El cromosoma Y y la región determinante del sexo
Como hemos visto que en el ser humano el cromosoma Y es el que determina
que el desarrollo de la gónada embrionaria se encamine hacia una gónada
masculina, veamos qué genes contiene este cromosoma, implicados en este
proceso.
El cromosoma Y humano es un cromosoma muy pequeño. Una vez que el
informe del Proyecto Genoma Humano describió y mapeó gran parte de los
genes, pudo confirmarse que este cromosoma tiene muy pocos genes y tiene
grandes regiones desprovistas de genes (tipos de secuencias de ADN que
constituyen lo que denominamos heterocromatina).
Como vemos en la figura 11, posee en ambos extremos regiones con
homología con el cromosoma X, denominadas pseudoautosómicas. Éstas serán
responsables de que los cromosomas X e Y se apareen en la meiosis, como lo
hacen todos los otros pares de cromosomas (los autosomas), para asegurar un
correcto reparto durante la formación de los gametos. Pero contiene además
una región específica del
macho (MSY) de unas 55
Mega bases. Ella a su vez,
está
constituida
por
regiones muy pobres en
genes
(heterocromatina),
regiones
con
genes
derivados de otros genes
del
cromosoma
finalmente
X,
una
y
región
determinante del sexo o
SRY
(Sex-determining
Figura 11
Region Y-chromosome) que
Esquema representando las regiones del cromosoma
Y humano . Modificado de Klug&col., 2006.
ha
demostrado
ser
la
responsable de las señales
de masculinización. Como vemos en la figura, esta región se encuentra en el
brazo corto del cromosoma Y, muy cerca de su extremo, y muy cercano a la
región pseudoautosómica.
La presencia de SRY
Recientemente se ha determinado cuál es el gen clave en esta región, el cual a
menudo es denominado como SRY, o como el gen que codifica el
factor
determinante testicular (TDF, abreviatura en inglés). Y, ¿porqué este gen es tan
importante?, ¿qué es lo que hace? Como todo gen, para “hacer” algo tiene que
expresarse. Este gen se expresa y como consecuencia se produce la proteína,
que es el factor determinante testicular.
Y ¿cuál es la función de esta proteína? Pues es una de estas proteínas que
funciona como factor de transcripción. Es decir que es capaz de reconocer y
unirse a los promotores de otros genes para promover su expresión. Como
vemos, esto funciona a modo de cascada. Durante el desarrollo embrionario
temprano este proceso es muy común: se produce una proteína que
específicamente activa algunos genes, que a su vez producen otras proteínas,
de modo que va determinándose el repertorio de proteínas de esas células,
diferente de las de otras (figura 10 B).
En nuestro caso el factor TDF es un detonador. En el embrión masculino,
comienza a aparecer esta proteína y ella provoca la expresión de otros genes.
Esto no ocurre en el embrión femenino.
El producto del gen SRY induciría la proliferación del epitelio celómico de las
crestas gonadales en los fetos de sexo masculino y la migración de células
mesonéfricas hacia la cresta gonadal, entre ellas, las células de Leydig.
Comienzan a formarse estructuras cordonales. La diferenciación de las células
de Sertoli hace que a su vez comiencen a producir otras proteínas específicas
que colaboran con la diferenciación masculina.
Algunos datos que confirman la importancia de SRY
Una de las evidencias experimentales de la importancia de SRY proviene de los
casos descritos de translocación de este fragmento del cromosoma Y. Una
translocación consiste en que un tramo de un cromosoma se “corte” y se integre
en otro cromosoma. Una de las situaciones en que esto puede ocurrir es en el
momento en que los cromosomas se aparean durante la meiosis. En el caso de
los cromosomas sexuales X e Y, hemos dicho que ellos se unen por dos
regiones
pseudoautosómicas
(PAR,
sigla
en
inglés)
en
los
extremos
cromosómicos. Ya que la región SRY está a tan solo 5 kilobases de una de las
PARs, ocurre con cierta frecuencia que esta región se transloque al cromosoma
X (figura 12a). Una vez que los cromosomas se separan, se formarán gametos
masculinos que llevan o un cromosoma X o un Y.
En este caso particular, los gametos llevarán un cromosoma X con la
región del gen SRY, y otros llevarán cromosoma Y carente de esta región.
Después de la fecundación en que participa este gameto, el resultado es en el
primer caso, un individuo con XX pero que es varón y presenta genitales
masculinos (síndrome de Chapelle). En el segundo caso nacerá una mujer con
cromosomas XY: dado que el cromosoma Y carece de la región SRY no hay
Figura 12a
Translocación cromosómica de un fragmento del cromosoma Y
al X durante el apareamiento de ambos cromosomas en la
meiosis. Dará lugar a gametos masculinos que llevan un
cromosoma Y carente de la región SRY y otros que llevan un
cromosoma X con SRY. La figura muestra que una vez que se
forma un cigoto portador de un cromosoma X de la madre, se
formará un futuro embrión que posee en todas sus células una
dotación XX pero lleva SRY, desarrollándose como un varón.
Modificado de Wilhelm&col 2007.
Figura 12b
Fotografía de un ratón
macho junto con un
ratón XX transgénico
al que se insertó el gen
SRY. La expresión de
este gen determina la
formación de genitales
masculinos
indistinguibles de las
de un ratón macho.
Tomado de Koopman
y col. 1991.
desarrollo de gónada masculina, ni formación de hormonas masculinas en esa
etapa, por lo que las vías genitales que maduran son las femeninas. (Síndrome
de Sawyer). Ambos son estériles y aparecen en las poblaciones en una
frecuencia aproximada de 1 cada 20.000 nacimientos para cada caso.
Otra prueba experimental proviene del trabajo con animales transgénicos.
Como resultado de una manipulación genética en células que son introducidas
en el embrión temprano, un ratón puede tener un gen que no poseía o que se
presenta modificado. Este gen puede expresarse dando lugar a una proteína, de
forma que el investigador puede observar y seguir las consecuencias que esto
tiene sobre el fenotipo de este organismo que denominamos “transgénico”. En
1991, se demostró que un embrión de ratón que es XX, pero transgénico
habiendo integrado la secuencia de ADN del gen SRY, se desarrolla como un
macho, presentando genitales externos idénticos a los de un ratón que es XY
(figura 12b).
El cromosoma Y contiene otros genes vinculados con el sexo, en particular con
la fertilidad, sobre los que no entraremos en detalles. De todas formas hemos
querido mostrar que SRY es clave en el desarrollo de un sexo masculino.
¿Qué ocurre con el cromosoma X?
El cromosoma X es un cromosoma de gran tamaño y contiene un gran número
de genes como se muestra en la figura 13 tomada del informe del Proyecto
Figura 13
Esquema del cromosoma X tal como se presenta en el
informe del Proyecto Genoma Humano. El cromosoma se
esquematiza con las bandas descritas en base a la
tinción con bandeo, cada una de las cuales se identifica
con un número. Cada uno de los punto en el esquema de
la derecha representa un gen.
Genoma Humano.
Posee 1336 genes en 155
megabases.
algunos
vinculados
Solo
con
la
de
determinación
ellos
están
del
sexo,
conteniendo además muchos genes responsables
de otras funciones del organismo, para los cuales
evidentemente el indviduo de sexo masculino
posee una sola copia.
Uno de los genes que ha sido caracterizado
muy recientemente con una contribución
importante a la determinación del sexo es
Figura 14
La expresión de DAX1
Técnica de hibridación in situ sobre embriones de
ratón de diferente edad (días de vida a la derecha de
cada foto). Utilizando una marca o sonda que detecta
la formación de ARN mensajero por transcripción del
gen DAX 1 y lo refleja con formación de una coloración
azul, puede observase que este gen de expresión
temprana, se trancribe en una fase en ambos sexos,
pero solo persiste en los individuos XX. Tomado de
Gilbert, 2006.
DAX1. Se expresa inicialmente en ambos sexos, persistiendo más tarde solo en
el ovario. Está justamente vinculado con el desarrollo del ovario. En la figura 14,
que muestra el resultado de una técnica por la cual un gen que se expresa
genera un pigmento de color azul, podemos ver cómo con el paso de los días el
producto del gen DAX1 se observa solo en las hembras.
¿Qué ocurre cuando se expresa el gen DAX1?. Se produce la proteína DAX 1.
Nuevamente esta proteína es de aquellas que, a nivel de los promotores de
otros genes, participan para regular su expresión. Es así que una vez que se
produzca, dependiendo de en qué cantidad se encuentre en la célula, contribuirá
a expresar otros genes específicos y formar nuevas proteínas. Como podemos
prever, el embrión masculino, XY también tiene en su cromosoma X el gen
DAX1. Y por otra parte, el embrión femenino tiene en cada célula un cromosoma
X inactivo, por lo que expresa una sola de sus copias de DAX 1. ¿Dónde está la
diferencia? Se ha mostrado, como vemos en la figura 15a, que la presencia del
producto de DAX1 junto con SRY promueve la formación de testículo, mientras
Figura 15
Acción de DAX1
15a Esquema que refleja la
importancia del balance de SRY y
DAX1 que depende no solo de la
presencia del gen y de su número
de copias, sino de su expresión.
La presencia de SRY, aun en
presencia de DAX1 en el
cromosoma X, determina el
desarrollo de un macho. La
presencia
de
DAX1
solo
encamina a la formación de
ovario. Mientras que una doble
dosis de DAX1 logra contrarrestar
los efectos de SRY y alterar el
desarrollo gonadal.
Modificado de Gilbert, 2006.
15b Se esquematiza de qué
forma las proteínas SRY o DAX 1
en la dosis en que se encuentren
regulan la expresión de otros
factores, tales como SF1. La
flecha indica estimulación de la
expresión, mientras que el
símbolo l-- indica inihibición.
Como vemos, SRY y DAX 1 son solo el inicio de una cascada que implica diferentes proteínas
en el desarrollo de cada sexo.
que DAX 1 sin SRY promueve formación de ovario. Observamos también que la
expresión de dos copias de DAX 1 junto con SRY no permite desarrollo de la
gónada, encontrándose ausente la producción de testosterona y otras
hormonas.
La interacción de los productos de estos genes de expresión temprana es
mucho más compleja, y los genes involucrados son numerosos y definen una
red intrincada. La regulación como vemos es muy fina, no es un “todo o nada”.
Depende de la cantidad de un determinado factor y depende, además, de qué
otros factores están presentes simultáneamente, o depende en otros casos de
que otro factor esté completamente ausente. Un complejo conjunto de
numerosas proteínas, formadas en el momento justo y en la célula indicada
aseguran que se vayan formando otras nuevas y así se determine el destino de
las células.
Sería sumamente tedioso nombrar y describir otros genes que participan
en este proceso. Solo a modo de ejemplo observemos el esquema de la figura
15b. Aquí vemos cómo las proteínas SRY y DAX 1 compiten por la regulación
de otro factor (SF1), que a su vez regula a otro (Sox 9). Éste último contribuirá a
la formación del testículo. Sox 9 promoverá por ejemplo la producción de una
hormona: la hormona antimulleriana. Como recordarán, durante el desarrollo de
las vías genitales masculinas existe una señal determinante que es la
destrucción del ducto de Muller, al tiempo que a partir del ducto de Wolff se
desarrollan las vías masculinas. SF1 colabora a su vez con la formación de
testosterona en las células de Leydig. De manera que podemos comenzar a
visualizar que en presencia de proteína SRY estimulando y si no hay suficente
DAX 1 para reprimir, la cascada se inclina hacia la formación de Sox 9, SF1 y
muchos más, de los que éstos son tan solo ejemplos.
Este proceso complejo está parcialmente esquematizado en la figura 16.
El ejemplo particular de la determinación génica del sexo nos da una idea de la
manera en que ciertos genes pueden ir definiendo un fenotipo determinado.
Podemos adelantar del mismo modo que alteraciones en esos genes (las
mutaciones) pueden verse reflejadas en cambios en el fenotipo.
Figura 16
Diagrama del desarrollo alternativo de la gónada bipotencial. Su formación a partir de la cresta
genital implica la expresión de numerosos genes entre los cuales SF1, Lim1.
Tras la formación de la gónada, algunas de sus células comienzan la producción de hormonas
- testosterona, dihidrotestosterona (DHT) y homona antimulleriana (AMH) en el varón;
estrógenos en la niña - que señalizan la maduración de los órganos sexuales.
Determinación sexual secundaria
El esquema que acabamos de analizar muestra que, una vez formado un tipo de
gónada (sexo gonadal), distintos tipos de células en cada una de las gónadas
producen hormonas que definen la formación y maduración del conjunto del
aparato reproductor. Bajo estimulación de estrógenos el ducto de Muller se
diferencia en oviductos, útero, cervix y porción superior de la vagina. Mientras
que, en el hombre, el ducto de Muller es destruído por la hormona antimulleriana
producida por las células de Sertoli. La testosterona producida por las células de
Leydig promueve la diferenciación del ducto de Wolff en deferente y vesícula
seminal. Poco a poco, y en gran medida bajo regulación hormonal, van
tranformándose los genitales externos y, en distintas fases de la vida, los
caracteres sexuales secundarios.
Parte IV
La determinación del sexo es un proceso complejo y delicado.
En el correr de estas páginas hemos visto que el proceso de determinación del
sexo biológico (que aun se volverá más complejo tras el nacimiento, con la
interacción con el medio), es el resultado de numerosos eventos que se
encadenan, reacciones químicas, proteínas sintetizadas en un momento
específico, hormonas secretadas en determinado lugar y “sensadas” por un
receptor, etc. Es sumamente complejo, y para nuestra sorpresa, generalmente
¡funciona bien!
A distintos niveles, de forma progresiva va delineándose un patrón, con
numerosas variantes, pero en cierta forma irreversible. En cada uno de los
niveles, una falla puede afectar el fenotipo del individuo, sea en lo morfológico o
en lo funcional.
En el cuadro esquematizamos estos distintos niveles
Como ya vimos, alteraciones que ocurren
•
A nivel génico
•
A nivel cromosómico
•
A nivel gonadal
•
Por un medio hormonal
contribuyen a dar cuenta de la importancia
•
exógeno (ej. hormonas de la
madre
del factor que se vio alterado. Del punto de
•
endógeno
•
receptores hormonales
naturalmente y las consecuencias que ellas
tienen sobre la estructura o la función,
vista experimental la biología, y en particular
la genética ha recurrido a esto provocando
alteraciones
y
observando
las
consecuencias biológicas. Dado que a partir de las facilidades de secuenciación
y clonación de genes, muchos han sido identificados sin tener una función
asignada, la genética “reversa” utiliza a menudo la estrategia de anularlos para
aproximarse a su función.
Someramente repasemos algunos ejemplos que muestran la importancia de
cada uno de estos niveles.
El nivel génico.
Hemos visto ya la importancia determinante que tiene la presencia de genes
tales como SRY o DAX 1. Recordemos que un individuo XX con proteína SRY
se desarrolla como macho. Un individuo XY con una duplicación de DAX1 no
logra generar gónada masculina.
Sin llegar a la duplicación génica o a la ausencia de un gen, mutaciones
en uno o más nucléotidos en la secuencia de ADN de un gen, pueden
eventualmente producir, cuando se expresen, una proteína alterada (un triplete
diferente será leído durante la traducción, y puede corresponder a un
aminoácido diferente). Así, son numerosos los ejemplos de alteraciones del
desarrollo sexual debido a mutaciones en algunos de los genes implicados.
Mutaciones en Sox 9 generan un individuo que es XY pero con desarrollo
femenino (displasia campomélica), mientras que una duplicación de Sox 9 en un
individuo XX produce una reversión sexual y desarrollo masculino. Otras
alteraciones pueden ocurrir por ejemplo en genes vinculados con la síntesis de
hormonas como ejemplificaremos un poco más adelante.
A nivel cromosómico
Las alteraciones en los cromosomas ocurren mayoritariamente durante la
formación de los gametos. Muchas de ellas consisten en pérdida (deleción) o
adición de un fragmento de cromosoma, o translocación de un tramo de un
cromosoma a otro. También ocurren cambios en el momento de la separación
de los cromosomas de un mismo par, pudiendo dar lugar a gametos que llevaron
los dos cromosomas de ese par o ninguno. Cuando este gameto alterado
participa en la fecundación, se formará una célula huevo que recibe el
complemento de los 23 cromosomas del otro gameto. De todos modos, tendrá
un cromosoma del par alterado, o tendrá tres (trisomía) o un (monosomía)
cromosomas de un par.
Hemos visto, como ejemplos los síndromes de Klinefleter y Turner. El
primer caso son hombres con 2n = 47 (44 autosomas más XXY) con una
incidencia aproximada en la población de 1 en 500. Entre los 12 a 14 años
tienen niveles bajos de hormona testosterona, y como consecuencia presentan
testículos poco desarrollados, azoospermia (ausencia de espermatozoides),
pene pequeño, y tejido mamario agrandado (ginecomastia). También presentan
proporciones corporales anormales y generalmente estatura alta.
Las mujeres con síndrome de Turner, tiene un cariotipo de 2n = 45 (44
autosomas más un solo X) ocurriendo en 1 de cada 2500 niñas. Poseen un
aspecto infantil, baja estatura con anomalías de ojos y huesos, escaso desarrollo
de caracteres sexuales secundarios, y ausencia de menstruación. No está aun
totalmente clarificada la base a nivel génico de esta alteración.
Hemos comentado también previamente, que la presencia de un
cromosoma X que debido a una translocación tienen ahora el gen SRY da lugar
a un individuo con desarrollo masculino. Este ejemplo nos sirve para volver a
recordar que los cromosomas no son más que el soporte de los genes, por lo
que las consecuencias de las alteraciones cromosómicas son debidas en gran
medida a la ganancia o pérdida de genes que conllevan.
A nivel hormonal
Una vez que el aparato reproductor, especialmente la gónada, se ha formado,
las características sexuales físicas, funcionales y comportamentales dependen
en
gran
medida
de
las
hormonas, y principalmente
aquellas que son formadas
en las propias gónadas. Pero
a su vez, como se ejemplifica
en la figura 17, podemos
visualizar la formación de una
hormona, como el resultado
de
una
secuencia
de
Figura 17
Diagrama de la síntesis interrelacionada de algunas hormonas. Cada flecha representa una
reacción química y es catalizada por una enzima (dada su complejidad, se han omitido los
nombres de las enzimas, dejando como ejemplo solo el de aquella que transforma testosterona
en dihidrotestosterona. Las flechas punteadas indican que entre ambas moléculas existen
moléculas intermedias y reacciones enzimáticas que darían mayor complejidad.
reacciones químicas a partir de un precursor, siendo cada una de ellas
catalizada por una enzima. Esto sugiere que para que la hormona se produzca
es necesario que los genes que codifican para enzimas implicadas en su
síntesis estén: a) intactos (no tengan mutaciones que alteren el producto que
debe formarse) y b) señalizados de alguna forma por factores presentes que
aseguren su correcta expresión.
Del cuadro en que se representa la formación de las hormonas
esteroideas podemos deducir que las vías en la producción de varias de las
hormonas están interconectadas. Detengámonos en el ejemplo de la
transformación de testosterona en
dihidrotestosterona.
hormonas
Estas
masculinas
dos
son
responsables de la formación de
los genitales externos y de los
caracteres
secundarios
masculinos. Sin embargo la figura
18 muestra que cada una de estas
dos hormonas tiene a su cargo la
formación
de
algunas
de
las
estructuras. La 5-alfa reductasa es
la
enzima
transformar
responsable
de
testosterona
en
dihidrotestosterona.
En
los
individuos XY que tienen alterado
Figura 18
Desarrollo de los genitales masculinos,
distinguiendo con dos colores si dependen
principalmente de la testosterona o de su
derivado la DHT.
Tomado de Gilbert, 2006.
el gen que codifica esta enzima, los genitales externos están feminizados, y los
testículos son funcionales pero están internalizados (pseudohermaforditismo
masculino).
Consecuencias igualmente importantes pueden tener las alteraciones en
genes responsables de la producción de un receptor hormonal, sin el cual
aunque la hormona esté presente no logra cumplir su función en las células
blanco. Así por ejemplo, el síndrome de feminización testicular, ocurre en
individuos que son XY pero tienen insensibilidad a los andrógenos. Poseen
genitales externos femeninos, caracteres sexuales secundarios femeninos, una
vagina corta y ausencia de útero y trompas. Si bien son XY, su apariencia es
totalmente femenina y suelen tomar conocimiento de esta alteración cuando
consultan por esterilidad.
Del sexo gonadal al sexo psicosocial
En este capítulo hemos centrado la atención en la base biológica de la
determinación temprana del sexo, sin ignorar que éste es un proceso
sumamente complejo. No entraremos en el rol fundamental que tiene lo social y
cultural en la adopción de conductas sexuales. Pero hagamos una mención
sobre el hecho que los niveles que alcancen las hormonas, así como sus
receptores, fundamentalmente en períodos denominados “críticos”, es clave
para el desarrollo del comportamiento sexual. Estas hormonas y sus receptores
participan en el modelado de ciertas áreas del cerebro que nos permiten hablar
de un cerebro “masculino” o “femenino”, como se trata en otro capítulo.
La conducta sexual, como los comportamientos en general, es resultado
de la interacción de factores de tipo genético, ambiental y sociocultural. Una de
las dificultades del análisis genético del comportamiento es poder discriminar
entre el efecto de los genes y la influencia ambiental de cualquier tipo. La
genética humana actual utiliza diferente tipo de abordaje para identificar los
componentes genéticos. Uno de ellos, utilizado desde hace varias décadas, es
el análisis de gemelos y su comparación con hermanos no monocigóticos. El
hecho de que una característica se presente compartida con más frecuencia
entre hermanos gemelos monocigóticos (provenientes de una sola célula huevo,
es decir, con la misma información genética), que entre mellizos dicigóticos o
simplemente hermanos, sugiere que tiene un componente genético importante.
El cuadro, ejemplifica el estudio de Bailey y Pillard (1991) sobre la base genética
de la homosexualidad. Si bien sus resultados son debatidos por muchos autores,
nos permite mostrar una aplicación de esta metodología. Los resultados del
estudio, expresados como porcentajes de concordancia (la probabilidad de que
siendo homosexual un varón su hermano también lo sea), estarían indicando
que existe un componente genético en la inclinación hacia la homosexualidad.
parejas
concordancia
56 gemelos monocigóticos
52%
54 gemelos dicigóticos
22%
142 hermanos
9%
(genéticamente emparentados)
Esta metodología no nos permite la identificación de genes, a menos que
justamente ocurra una mutación en un gen cuyas consecuencias puedan
observarse en los gemelos. La otra metodología empleada por la genética para
el análisis de caracteres complejos (entre los que evidentemente se cuentan
todos los funcionales y comportamentales) es aprovechar el uso de marcadores
moleculares en el ADN para ir acercándose a la región de un cromosoma que
puede ser responsable de un carácter (análisis de ligamiento). Este estudio es
cada vez más fino y puede conducir a la identificación de genes aun no
conocidos vinculados a la característica en estudio. Como se está haciendo
actualmente para rasgos complejos tales como diabetes, hipertensión, obesidad,
también para rasgos vinculados con la sexualidad, el análisis en genealogías de
familias o en grupos poblacionales, puede colaborar a definir la intrincada red
que va asegurando un determinado aparato reproductor, niveles dados de
hormonas y receptores, y en definitiva el desarrollo de una función reproductiva
y una conducta sexual determinadas. Los avances de la genética están
demostrando, como ya lo suponíamos, que difícilmente un gen sea el único
responsable de un carácter, sino que la interacción de muchos genes participa
en cada paso. No por complejo deja de ser interesante acercarse a descifrar
esta base biológica que contribuye a comprendernos mejor a nosotros mismos.
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