Hantavirus Dra. Nahabedian Susana E. Jefa Neumonología H.I.G.A Evita INTRODUCCIÓN Entre diciembre 2002 y enero 2003 fallecen dos pacientes sexo masculino, que ingresaron al Hospital Evita con un cuadro clínico y epidemiología compatible para síndrome pulmonar por hantavirus, que se confirman postmortem. Esto motivó a que realizara la siguiente búsqueda bibliográfica. El género Hantavirus pertenece a la familia Bunyaviridae, y su nombre proviene del río Hantaan, en el sur de Corea, cerca del cual se aisló originalmente el miembro prototípico, el virus Hantaan. Virus muy similares incluyen los Seoul, Dobrava y Puumala, que se distribuyen ampliamente en todo el territorio eurasiático y ocasionan diversas enfermedades llamadas de manera global fiebre hemorrágica con síndrome renal (FHSR). Ya en el decenio de 1930 se notificaron en Europa y Asia brotes de lo que en esa época se pensaba que era FHSR. A pesar de que en los años siguientes un número cada vez mayor de pruebas orientaban hacia un origen viral, fue en 1978 cuando se aisló el virus Hantaan, fecha en la cual se confirmó que algunos roedores servían de reservorio de los virus que causaban la FHSR. (Ver tabla 1) Con una incidencia anual de 150.000 a 200.000 casos, la FHSR se presenta de manera casi exclusiva en regiones que no pertenecen al continente americano. A pesar de que existen pruebas serológicas congruentes que confirman la presencia de roedores infectados por hantavirus en el continente americano, solo en el decenio de 1990 se reconoció en las Américas que la enfermedad en los humanos podía deberse a infección por hantavirus. En 1993, en el suroeste de los Estados Unidos de América, un brote de afecciones respiratorias graves permitió que se identificara un nuevo hantavirus como el agente etiológico de una enfermedad conocida ahora como síndrome pulmonar por hantavirus (SPH). El virus se llamó Sin Nombre (VSN) y se detectó que el roedor que servía de reservorio primario era Peromyscus maniculatus, un ratón de campo. (1) (Ver tabla 1 y foto 2) AGENTE INFECCIOSO El agente etiológico es un virus ARN del genero hantavirus, perteneciente a la familia Bunyaviridae. En Las Américas se reconocen más de 20 cepas o especies distintas, cada una asociada a un ratón silvestre diferente que actúa como reservorio específico. Entre estas cepas se encuentran: el virus Sin Nombre en los Estados Unidos y América de Norte; el virus Laguna Negra en Paraguay y Bolivia; Juquitiba en Brasil, el virus Andes en Argentina y Chile y recientemente, el virus Choclo en Panamá. (Ver tabla 1) Hasta la fecha, se ha demostrado la diversidad genética entre los Hantavirus de América del Sur existiendo, de acuerdo al análisis filogenético, 5 linajes diferentes de virus Andes, asociados a una distribución geográfica y características determinadas. Los casos de hantavirus del Sur de Chile y de la Patagonia Argentina coinciden en la forma de presentación y la mayor letalidad de estos casos, presentando un linaje común, denominado Andes Sur. 1 MORFOLOGÍA Y ESTRUCTURA (ver Foto 1) El virus posee una forma oval o esférica de 80 a 120 nm de diámetro. Se trata de un virus envuelto, con cápside helicoidal cuyo genoma es RNA monocatenario de polaridad negativa, trisegmentado, circular. Envoltura: Es obtenida por brotamiento en el aparato de Golgi de las células eucariotas. Todos los Hantavirus insertan dos proteínas virales en ésta, denominadas G1 y G2. Estas proteínas se prolongan hacia la superficie, observándose al microscopio electrónico como proyecciones hexagonales o pentagonales de 5 a 10 nm de longitud. A través de G1 y G2 se produce la adherencia y fusión de las membranas viral y celular. En base a estos antígenos pueden producirse anticuerpos tipo específicos neutralizantes que protegen contra la reinfección. Nucleocápside: Esta constituída por el genoma y la cápside. Cada virión contiene tres nucleocápsides formadas por uno de los segmentos de RNA y la proteína N. Foto 1 Virus RESERVORIO Los Hantavirus se caracterizan por su asociación con un roedor silvestre, en quien el virus ocasiona una infección crónica con viremia persistente y asintomática, constituyéndose en el reservorio natural de la infección. El roedor elimina el virus a través de la orina, saliva y excretas. La difusión del virus en la naturaleza está relacionada con condiciones ambientales. Una de la más importante es la pluviosidad, pues determina abundancia de alimento para los roedores silvestres, provocando un aumento en su población. Los períodos 2 hiperendémicos o epidémicos han sido asociados a mayor densidad de la población de estos roedores, lo cual condiciona un mayor riesgo de exposición humana. En Argentina las investigaciones orientadas a identificar los roedores que actúan como reservorio del Hantavirus, desarrolladas desde 1997, han demostrado que el Oligoryzomys longicaudatus (ratón colilargo) (ver foto 3), es el reservorio del hantavirus. Dada la mayor abundancia de alimentos y refugio existente en los ecosistemas boscosos y preferentemente húmedos, las mayores densidades de O. longicaudatus se encuentran más frecuentemente en las regiones centro sur y sur del país. Desde el punto de vista de su etiología, el ratón colilargo tiene hábitos principalmente nocturnos, aunque se le atribuye cierta actividad diurna-crepuscular. Es territorial ocupando territorios delimitados donde hace sus nidos en los arbustos existentes, utilizando en algunos casos nidos de aves abandonados y presenta conductas agresivas especialmente en defensa de su territorio. La constatación de seropositividad a Hantavirus en otras especies de roedores que coexisten con el reservorio, demuestra que el roedor portador es capaz de transmitir el virus no sólo al hombre, sino que a otros roedores que comparten su hábitat. También se han pesquisado otras especies de roedores silvestres con presencia de virus: Abrothrix olivaceous, Loxodontomys micropus y Abrothrix longipilis. Esta situación probablemente se origina en la infección que, a partir del reservorio, se produce en los roedores que comparten el hábitat con éste. Cada hantavirus se hospeda en una especie de roedor. Cuando se compara la filogenia de los hantavirus con la de sus hospedadores se encuentran ciertos paralelismos. Por ejemplo, virus cercanos, como los de Hantaan y Dobrava que producen fiebre hemorrágica con síndrome renal (FHSR), se hospedan en ratones de diferentes especies, aunque ambas pertenecen a la subfamilia Murinae. Los virus de América, productores de síndrome pulmonar (SPH), tienen como huéspedes roedores de la subfamilia Sigmodontinae. Se piensa que los hantavirus han evolucionado junto con los roedores que los hospedan, lo que indicaría que su presencia es muy antigua en las poblaciones de ratones. La distribución geográfica de los hantavirus refleja la de sus hospedadores. Foto 2 Deer Mouse (Ratón Venado) Peromyscus Maniculatus Reservorio del virus Sin Nombre (USA) En Argentina y Chile la fuente de contagio es el ratón colilargo (Oligorizomis Logicaudatus) (ver foto 3). El animal tiene cuerpo y cabeza cortos (nueve centímetros), 3 cola larga (12 centímetros), orejas pequeñas y patas traseras relativamente largas. Vive en regiones de matorrales y en la periferia de los bosques. Sus hábitos son eminentemente nocturnos. Come semillas y frutos, prefiriendo a la rosa mosqueta, moras y otras frutas finas. El ratón colilargo es un gran atleta. Puede cavar hoyos de un metro y 20 centímetros; saltar en caída desde tres metros; en alto, 90 centímetros, y largo, tres metros. De acuerdo con la información del Centro de Control y Prevención de Enfermedades (CDC) de Estados Unidos, el mayor centro de investigación sobre males infecciosos, cada hantavirus parece tener un ratón huésped preferido. Aunque el modo de actuar en el organismo es relativamente parecido, el virus Hanta identificado en América ataca exclusivamente a los pulmones. Sin embargo, existen diferentes cepas y el tipo de ratón que las porta también varía, de acuerdo a su distribución geográfica (ver tabla 1) Foto 3: Oligorizomys longicaudatus (Ratón Colilargo) Reservorio del virus Andes El primer caso de SPH se diagnosticó en Estados Unidos en mayo de 1993 y hasta abril de 2001, se han informado 283 casos en 31 estados. En ese país, la infección ha afectado a personas entre los 10 y 75 años de edad, con un promedio de 37 años. Se presenta de preferencia en primavera y otoño y el 75% de los casos se han producido en áreas rurales. La letalidad es de un 38%. Casi todos los casos diagnosticados en los Estados Unidos tienen evidencia de contacto estrecho con ratones. En América Latina se ha reportado infección por Hantavirus en los siguientes países: México, Panamá, Paraguay, Uruguay, Brasil, Bolivia, Argentina y Chile. En Argentina el brote alcanzó su mayor magnitud el año 1999. Hasta fines Hasta fines del año 2000 se han notificado un total de 334 casos, de los cuales el 79% corresponde al sexo masculino. El promedio de edad de los infectados es de 31 años, con límites entre 1 y 76 años. 4 Tabla 1. Hantavirus encontrados en el Nuevo Mundo Virus Reservorio Distribución Enferemedad Hantaan Striped field mouse Asia Central y del Este FHSR Seoul Rat Mundial FHSR Dobrava Yellow-necked field mouse Europa del Este FHSR Puumala Bank vole Europa central y del Norte FHSR Sin Nombre Deer mouse (Venado) USA SPH Andes Oligorizomys (O) longicaudatus (colilargo) Sur de Argentina y Chile SPH Oran Oligorizomys longicaudatus (colilargo) Noroeste de Argentina SPH Lechiguanas O. flavescens Central Argentina SPH Bermejo O. chacoensis Noroeste de Argentina - Pergamino Akadon azarae Central Argentina - Bayou De arroz EEUU. SPH Laguna Negra Vespertino Argentina, Paraguay, Bolivia, Uruguay y Brasil SPH New York White footed (Patas blancas ) EEUU., Canadá, México SPH Black Creek Cotton rat (ratón algodonero) EEUU., Canadá, Panamá, Colombia y Venezuela SPH 5 UBICACIÓN GEOGRÁFICA DE LOS VIRUS Y ROEDORES (13) CICLO DE LA INFECCIÓN Y MECANISMOS DE TRANSMISIÓN (4) Modificado por Dra. Nahabedian 6 El ratón silvestre, se infesta con el virus sin enfermar y lo elimina a través de la orina, las heces y la saliva. La enfermedad es adquirida principalmente al respirar pequeñas gotas contaminadas con saliva, orina o excremento de ratón infectado, cuando se tenga: 1- contacto directo con excrementos o secreciones de ratones infectados (por ejemplo, tocar ratones con las manos descubiertas; contacto directo de heridas con estos productos, etc.). 2- tocar cualquier objeto donde haya sido depositado el virus (herramientas, utensilios, muebles, ropa) y luego al llevarse la mano a la nariz, ojos o boca. 3- al ser mordido por un ratón. No-Ingerir alimentos o agua contaminados con orina, heces o saliva de ratones infectados. La infección por inhalación de aerosoles, que es el mecanismo más frecuente, ocurre preferentemente en lugares cerrados, poco ventilados y con poca iluminación, con presencia reciente de ratones. Resulta poco probable la infección por esta vía en lugares abiertos y expuestos al viento. El virus es lábil, no sobrevive demasiado tiempo en contacto con el medio ambiente (algunas pocas horas al sol). En 1996, en Argentina, se planteó por primera vez la evidencia epidemiológica y virológica de transmisión entre humanos. Esto ocurrió en un brote, que afectó a 20 personas, 18 de las cuales estuvieron en zonas de riesgo. Existiendo dos casos que solamente estuvieron en contacto con casos de Hantavirus. En uno de ellos el mecanismo más probable de contagio fue la transmisión persona a persona, considerándose éste como excepcional. Sin embargo, no se ha establecido la vía exacta de transmisión. (8) ECOLOGÍA Los brotes de Hantavirus han sido asociados a: 1) Cambios estacionales de año en año debidos por ejemplo a factores climáticos. 2) Cambios a lo largo del tiempo en las dinámicas de poblaciones de roedores, por ejemplo debido a competencia ínter especies y a la presencia de depredadores. 3) Intervenciones Humanas: dentro de este punto se encuentra la alteración de ecosistemas aumentando el contacto entre los roedores y el hombre. (6) 4) Por cada roedor visto de noche se estiman 10 roedores existentes. (9) La teoría actual de la extensión de Hantavirus en América es que no emerge como se creyó en 1993 por una mutación viral sino de un trastorno ecológico como ya fue descrito. FACTORES DE RIESGOS La infección en humanos en general se produce por aspiración de aerosoles contaminados a partir de saliva, orina y materias fecales de roedores contaminados. No obstante el contagio interhumano ha sido demostrado en Argentina. Se comunica también la posibilidad de contagio a través de heridas y mordeduras de ratones infectados. (6) Dentro de los factores de riesgo se encuentran: 1) Trabajos de granja 2) Actividades de limpieza o ingreso a habitaciones cerradas con alta probabilidad de 7 presencia de ratones, como galpones, cabañas, garajes, graneros, etc. 3) Zonas de alta población de roedores PERÍODO DE INCUBACIÓN Y TRANSMISIÓN Se describe un período de incubación de 1 a 3 semanas, con un rango de 3 a 45 días. Sin embargo, éste es aún materia de investigación. Son pocos los casos que han mostrado exposiciones claramente definidas en tiempo y lugar. El período típico de incubación de enfermedades por otros hantavirus es de una a cuatro semanas, a pesar de que la FHSR por virus Hantaan, al parecer tiene un período de incubación que llega a las seis semanas. En los Estados Unidos, en un intento de definir el período de incubación del virus que causa el SPH, se identificaron ocho casos con exposiciones perfectamente definidas y aisladas. Los hallazgos sugirieron un período de incubación que varió de 9 a 35 días desde el momento de infección probable hasta que comenzaron los síntomas. En siete de los ocho casos revisados, el período de incubación fue de 9 a 24 días. (1,2) PATOGENIA El estudio histopatológico de autopsias de pulmones de pacientes fallecidos por SPH demuestra: *Neumonitis intersticial, caracterizada por congestión, infiltrado intersticial de células mononucleares agrandadas (inmunoblastos). Edema intraalveolar, septal y peribronquial. Membrana hialina focal. Ausencia o evidencias mínimas de: 1) restos celulares, 2) neutrófilos, 3) injuria epitelial, 4) inclusiones virales, hongos o bacterias con tinciones específicas. Estas evidencias sugieren un mecanismo de patogenicidad relacionada a aumento de la permeabilidad vascular, lo que produce edema pulmonar, generando un cuadro clínico similar al conocido como Sindrome de Distress Respiratorio del Adulto (SDRA). Se produce así insufuciencia respiratoria, lo que conduce en sus etapas finales a falla cardiovascular, con sock cardiogénico y muerte. Dado que no se producen lesiones tisulares, es sumamente importante mantener las condiciones vitales de los pacientes durante el período de estado de la infección, ya que superada esta etapa se produce una recuperación prácticamente completa. En los casos de FHSR la invasión vírica y la formación de inmunocomplejos circulantes producirían lesión tubular, vascular y fenómenos hemorragíparos. Así, la lesión tubular conduce a insuficiencia renal aguda mientras que la lesión vascular genera edema retroperitoneal y shock cardiovascular. CASOS EN ARGENTINA (10) 8 HANTAVIRUS En 2002 se notifcaron el 12.7% de casos del país en la región. La transmisión está asociada a actividades laborales o recreativas en ambientes silvestres. Se realizan campañas de comunicación social de prevensión Casos de HANTAVIRUS notificados SUR Año 2002 Rio Negro 2 Neuquén 5 Chubut 2 Región Patagonia 9 Total país 71 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Fuente: SINAVE- ANLIS 25/10/02 HANTAVIROSIS En las regiones Norte y SUR la transmisión ocurrió en zonas rurales y silvestres. Hantavirosis-Argentina Casos notificados por Jurisdicciones 2002 N° de casos Casos notificados al SINAVE de Sindrome Pulmonar por Hantavirus, Argentina, Período 1991-2002* 90 86 81 80 68 67 70 Región Norte = 16 60 60 50 50 43 40 30 20 14 10 10 Región Centro = 58 En la región del CENTRO la transmisión ocurrió en áreas rurales aisladas o próximas a centros Región sur=12 urbanos. 2 10 5 0 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 Años N° de casos 60 Casos notificados al SINAVE de Sindrome pulmonar por hantavirus por povincia 2002* 54 50 40 En el 2002 el 68% de las notificaciónes se registraron en la región CENTRO N° de casos* =0 30 20 =1-4 12 10 8 3 2 2 2 1 1 Jujuy Cdad de Bs. As. Rio Negro Chubut Sta Fe Entre Rios 0 =5-9 Fecha de la última actualización: 3/02/03 Salta Neuquén Provincia Total país= 86 •Datos provisorios Pcia. De Bs As > 10 FUENTE: SINAVE –Prog. Zoonosis- El Ministerio de Salud de Argentina informa que durante el año 2002 se han detectado hasta la fecha 28 casos de enfermedad por hantavirus, producidos en su mayoría en la zona sanitaria XI (La Plata, Berisso, Ensenada, Chascomús, Caraza, Dolores, Brandsen y Gral. Belgrano, entre otros). 9 PRESENTACIÓN CLÍNICA Definición de caso: (5,9) Caso Sospechoso: Corresponde a aquellos individuos que presentan un cuadro clínico caracterizado por fiebre (temperatura superior a 38.3º C o 101º F ) con mialgias, cefalea, acompañado o no de síntomas gastrointestinales, que presenta una radiografía de tórax con infiltrado intersticial uni o bilateral o un hemograma con: trombocitopenia, recuento de blancos con desviación a izquierda, inmunoblastos >10% (linfocitos atípicos) y/o hemoconcentración y, que además, tiene el antecedente de situaciones de riesgo o exposición a roedores silvestres en las 6 semanas previas al inicio de los síntomas o aquella persona que presenta un cuadro de síndrome de distress respiratorio agudo (SDRA) sin causa que lo explique, y que ocurre en una persona previamente sana o cuadro respiratorio inexplicable, con resultado de muerte y autopsia que demuestra edema pulmonar no cardiogénico, sin una causa específica e identificable por laboratorio. Otra definición: Definición recomendada de casos de SPH (1) Definición de un caso clínico: • Aparición de una enfermedad febril (temperatura mayor de 38,3 C [101 F]) que requiere administrar oxígeno suplementario, y • Edema intersticial difuso bilateral que se parece al síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA), y • Que se presenta en el término de 72 horas de la hospitalización, en una persona que había estado sana, o • Enfermedad inexplicable que culmina en la muerte, y un estudio de necropsia que señala la presencia de edema pulmonar no cardiógeno sin una causa específica e identificable de muerte. Criterios para el diagnóstico por estudios de laboratorio: • Presencia de anticuerpos IgM específicos contra hantavirus, o un incremento de cuatro veces o mayor en los títulos de anticuerpos IgG, o • Positividad en los resultados de la reacción en cadena de la polimerasa-transcriptasa inversa (RCP-TI) respecto al ARN de hantavirus, o • Resultados inmunohistoquímicos positivos de la presencia de antígenos de hantavirus. Caso Confirmado: Corresponde a un caso sospechoso que ha sido confirmado por el Laboratorio de Referencia en que se demuestra infección aguda por Hantavirus (IgM positiva). (1, 5, 9) Estos casos pueden ser clasificados en: A) Enfermedad Leve por Hantavirus Corresponde a las personas que estando previamente sanas, presentan un cuadro febril caracterizado por síntomas inespecíficos como: cefalea, mialgias, calofríos con o sin 10 síntomas gastrointestinales que evoluciona sin complicaciones pulmonares, sin requerimientos de oxígeno y con radiografía de tórax normal. B) Síndrome Cardiopulmonar por Hantavirus Corresponde a aquellos individuos que presentan un cuadro clínico caracterizado por un pródromo febril con mialgias y / o cefalea y / o síntomas gastrointestinales y que es seguido por un distress respiratorio. El SDRA constituye la manifestación más grave de una serie de respuestas al daño pulmonar agudo y debe considerarse como las manifestaciones primeras y más fáciles de reconocer de un trastorno sistémico infeccioso o inflamatorio., sin causa que lo explique, con radiografía de tórax con edema intersticial difuso que radiográficamente semeja un Síndrome Respiratorio Agudo, con compromiso respiratorio que requiere de oxigenación suplementaria. C) Caso Asintomático Corresponde a aquella persona que presenta evidencia serológica de infección aguda por Hantavirus (IgM positiva), que no presenta síntomas de enfermedad y que su hallazgo se realiza en la investigación epidemiológica de un caso. D) Caso Seropositivo Corresponde a aquella persona que presenta evidencia serológica de infección antigua por hantavirus. MANIFESTACIONES CLÍNICAS (1) Después de la exposición a aerosoles y el depósito del virus en plano profundo del pulmón, comienza la infección. Surge un período virémico con infección extensa del endotelio pulmonar. El comienzo de los síntomas coincide con el de la respuesta inmunitaria. La enfermedad se divide en cuatro fases: febril, cardiopulmonar, de diuresis y de convalecencia. La primera fase o prodrómica, en forma típica dura de tres a cinco días (límites de 1 a 12 días), y es idéntica a otros pródromos virales. Se caracteriza por fiebre, mialgias, escalofríos, astenia, mareos, cefaleas, anorexia, náuseas con o sin vómitos, dolor abdominal y diarrea. El dolor del vientre puede ser lo suficientemente intenso para simular una apendicitis o pielonefritis. Raras veces en el SPH en América del Norte se advierte hiperemia conjuntival, en tanto que la congestión facial aparece a menudo en los casos de SPH en la Patagonia, en América del Sur. Por lo común no aparecen manifestaciones de ataque de las vías respiratorias superiores, tales como faringitis, rinorrea, sinusitis y dolor de oídos. En la exploración física, a veces se detectan estertores o signos de derrame pleural. En los comienzos del pródromo no se han señalado manifestaciones como tos, taquipnea y disnea con el ejercicio, pero aparecen en una etapa ulterior y anticipan el comienzo del edema pulmonar, la segunda fase. 11 La hipotensión y el edema pulmonar pueden evolucionar en forma rápida en un lapso de 4 a 24 horas. La frecuencia respiratoria de 24 respiraciones por minuto es un indicador sensible pero inespecífico del comienzo del edema pulmonar en casos de SPH. El inicio del edema pulmonar se manifiesta en las radiografías de tórax, con la aparición de líneas de Kerley B, manguitos peribronquiales y líquido alveolarintersticial en los segmentos basales del pulmón. En este punto se manifiesta la hipoxemia, con una saturación de oxígeno de la hemoglobina menor de 95% a nivel del mar, y menos de 90% a 2000 metros o más por arriba del nivel del mar. El edema pulmonar no tiene origen cardíaco, como lo indican las presiones capilares pulmonares normales que se miden con el catéter de Swan-Ganz y también el tamaño normal del corazón que se ve en las imágenes radiográficas. El incremento extraordinario de la permeabilidad de los capilares pulmonares ocasiona edema pulmonar, en el que el líquido tiene abundantes proteínas; los individuos en estado muy grave pueden necesitar la extracción de un litro de líquido seroso por hora, de sus vías respiratorias, por medio de aspiración. Hay hipotensión que puede acompañarse de oliguria y delirio (shock hipovolémico). La hipovolemia resultante del paso de líquido de la sangre circulante a los planos intersticiales del pulmón y a los espacios aéreos contribuye a la hipotensión arterial; sin embargo, casi todos los enfermos también muestran depresión grave del miocardio. Los pacientes en estado muy grave pueden tener índices cardíacos menores de 2,2 (litros/minuto)/m2. La diuresis espontánea define el comienzo de la fase de diuresis. Esta tercera fase de la enfermedad se caracteriza por la eliminación rápida del líquido del edema pulmonar, y la resolución de la fiebre, y del shock. La cuarta fase: convalecencia se extiende por las dos semanas a los dos meses siguientes. La recuperación al parecer es completa, pero son necesarios estudios formales de función pulmonar y otros parámetros clínicos. En América del Sur se han descrito otros aspectos clínicos como complicaciones hemorrágicas (por ejemplo petequias, que no se observan en América del Norte), y manifestaciones renales. El SPH también ha aparecido en niños, característica poco frecuente en América del Norte. SÍNTOMAS Mas Frecuentes Frecuente Otros Fiebre Cefaleas Disnea Escalofríos Nausea, vómito Mareos Mialgias Dolor abdominal Artralgia Diarrea Dolor torácico Tos Sudoración Malestar general CUANDO SOSPECHAR UN CASO (6) 12 En la situación actual, la sospecha de Hantavirus debe plantearse en la etapa prodrómica, es decir, en cualquier persona que consulte con un cuadro clínico con fiebre, mialgias intensas, acompañado o no de síntomas gastrointestinales (dolor abdominal, vómitos o diarrea), compromiso del estado general, dolor lumbar, cefalea y que en las seis semanas previas al inicio de los síntomas pudo estar expuesto al contacto con roedores silvestres. Frente a este cuadro clínico, debe solicitarse de inmediato un hemograma y una radiografía de tórax. Si en el hemograma se observa: trombocitopenia (<150.000), recuento de blancos con desviación a izquierda, inmunoblastos (linfocitos atípicos) > 10% y/o hemoconcentración o la radiografía de tórax presenta infiltrado intersticial uni o bilateral, es un caso sospechoso de infección por Hantavirus. Se debe tener presente que las modificaciones del hemograma se pueden detectar con anterioridad a las alteraciones radiográficas (ver algoritmo y conducta a seguir en caso de sospecha de infección por Hantavirus). Es probable que la primera consulta de un paciente ocurra en un establecimiento de atención primaria, rural o urbana, por lo tanto, es fundamental que el equipo de salud de atención primaria esté informado y sepa precisar qué casos deben ser derivados en forma urgente a hospitales de mayor complejidad. El equipo de salud debe evaluar el riesgo del paciente de acuerdo a dos elementos fundamentales: * Antecedentes clínicos * Antecedentes epidemiológicos Es importante recabar toda la información epidemiológica y ecológica posible del paciente para relacionarla con la del cuadro clínico. La identificación temprana de los casos permite mejorar las posibilidades de supervivencia, a través de la aplicación oportuna de medidas de apoyo. Por ello, la identificación de los casos debe ser realizada en la etapa prodrómica. PROGRESIÓN CLÍNICA DE LA ENFERMEDAD (13) 13 DIAGNÓSTICO Diagnóstico diferencial: La fase prodrómica del SPH es indistinguible clínicamente de otras numerosas infecciones virales. A menudo los análisis hematológicos son los que pueden guiar a la sospecha de SPH, donde se evidencian inmunoblastos circulantes, que aparecen como linfocitos grandes y atípicos, y trombocitopenia. Tienen una fórmula con neutrofilia y desviación a la izquierda, con formas inmaduras circulantes: mielocitos. (5) En los pacientes inmunocompetentes los diagnósticos difernciales deben incluir; fiebre Q, leptospirosis, enfermedad del Legionario, micoplasma, clamidia, taluremia, cocidioidomicosis, histoplasmosis. Como causas no infecciosas, síndrome de Goodpasture. (5) En los pacientes inmunocomprometidos el SPH es infrecuente, pero debe diferenciarse del PCP, CMV, criptococo, aspergilosis. (5) Diagnóstico clínico Los pacientes suelen presentar en la etapa prodrómica fiebre, mialgias y escalofríos, asociándose frecuentemente, náuseas, vómitos, cefaleas, diarreas y malestar general. En ocasiones se acompañan de respiración suspirosa, vértigo, artralgias, dolor precordial o del dorso del tórax, dolor abdominal y lumbar, sudoración y tos. Raramente comienzan con rinorrea. Al examen físico presentan: Pulmón: taquipnea, y estertores crepitantes. Piel y mucosas: Inyección conjuntival, petequias cutáneas y microvesículas en el paladar. Cardiovascular: taquicardia. Evolución: El cuadro clínico prodrómico dura entre 3 y 6 días, tras lo cual se alcanza el período de estado con complicaciones cardiorrespiratorias, disnea, hipoventilación, severa inestabilidad hemodinámica y shock, con una duración promedio de 7 a 10 días. Es esta una etapa crítica para el paciente, debido al alto índice de mortalidad. Una vez superada comienza la etapa de convalecencia. Diagnóstico Radiológico: El examen radiográfico de tórax revela en forma temprana infiltrados bilaterales simétricos intersticiales que pueden mostrar patrones de lleno alveolar. El inicio del edema pulmonar se manifiesta en las radiografías de tórax, con la aparición de líneas de Kerley B, manguitos peribronquiales y líquido alveolarintersticial en los segmentos basales del pulmón Estas imágenes son compatibles con las observadas en las enfermedades que se acompañan de distress respiratorio del adulto (SDRA). 14 SDRA no cardiogénico (Radiografías del CDC) Exámenes complementarios de Laboratorio: En el hemograma se observa: leucocitosis con desviación a la izquierda, neutrofilia con formas inmaduras circulantes (metamielocitos), linfocitos atípicos en sangre periférica, hematocrito aumentado y plaquetopenia. Parte del aumento del número de células encontrado se debe a hemoconcentración, debido a la pérdida de líquido extracelular (plasma) al espacio intersticial, fundamentalmente pulmonar. Se debe poner especial atención a este hecho, ya que la principal medida para mejorar esto es la reposición de líquidos, que en este caso aumenta el edema intersticial y alveolar en el SPH o del espacio retroperitoneal en el FHSR, agravando el estado del paciente. También pueden encontrarse aumentos de la dehidrogenasa láctica, transaminasas glutámico pirúvica y oxalacética, e hipoproteinemia. Diagnóstico microbiológico: (6) Los antígenos virales pueden detectarse en secciones de tejido por inmunotinciones. Se cuenta con dos técnicas indirectas para el diagnóstico rápido de hantavirus tanto en humanos como en ratones: 1) ELISA y 2) Western Blot. La investigación serológica inicial para la detección de anticuerpos anti Hantavirus comienza con ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) con método de microcaptura en sándwich. Como antígeno blanco se utiliza proteína N recombinante para la detección de inmunoglobulinas de tipo IgG. El estudio confirmatorio se realiza en formato de tiras de Western blot. Se cuenta con dos estudios de Western Blot constituidos por antígenos diferentes. Uno de ellos contiene cinco antígenos recombinantes: proteínas N y G1 de virus SN, proteína N de virus Seoul y péptidos sintéticos de las proteínas G1 y N de virus SN. Los anticuerpos reactivos contra esos antígenos son detectados con una antigamaglobulina humana, preparada contra un conjugado de las cadenas pesada y liviana de las Ig. Este estudio es capaz de detectar IgM, pero fundamentalmente detecta IgG. 15 Un segundo Western Blot utiliza anti-IgG y anti-IgM (también diseñados contra conjugados), pero en estudios separados lo que permite diferenciar una inmunoglobulina de la otra. ALGORITMO DE SOSPECHA PARA EL SÍNDROME PULMONAR POR HANTAVIRUS (8) 16 Fiebre > 38,3 ºC y mialgias Evaluación del riesgo epidemiológico Riesgo bajo Riesgo alto *Observación durante 24 hs. * Investigar otras causas * Saturación de oxígeno < 90% o *Trombocitopenia < o = 130.000 plaquetas/mm3 con leucocitosis hacia la izquierda o sin ella, e incremento del valor del hematocrito o *Radiografía de tórax (Rx Tx) *Oximetría *Hemograma y fórmula * Resultados negativos * Observación durante 24 hs. * Repetir la evaluación si es necesario. * Trama intersticial o bilateral en la Rx Tx *Hospitalización *Estudios etiológicos 17 INVESTIGACIÓN DE LAS PERSONAS EXPUESTAS Y CONTACTOS (9) Se define como expuestas a aquellas personas que han compartido con el caso índice (sospechoso o confirmado) la exposición ambiental a la probable fuente de infección de la enfermedad. Los contactos corresponden a las personas que viven bajo el mismo techo o tienen una relación íntima y prolongada con el caso de hantavirus, independiente de la exposición ambiental. Además, con el objeto de incrementar el conocimiento y evaluar el riesgo de la transmisión interpersonal, a los contactos de un caso confirmado se les ofrecerá realizar estudio serológico. Se debe realizar un seguimiento clínico estrecho a estas personas a fin de detectar oportunamente la aparición de síntomas sugerentes de hantavirus. Para ello, de acuerdo a los antecedentes recogidos en la investigación, se seguirá la siguiente conducta: 1) Los individuos expuestos y contactos que no presenten síntomas (clínicamente sanos) deberán ser observados por el tiempo que al menos cubra el período de incubación de la enfermedad (4 a 6 semanas). El seguimiento se hará a cada uno de los expuestos o contactos, a través de entrevista directa, durante la cual se interrogará en relación a la presencia de síntomas sugerentes de la etapa prodrómica del Síndrome Cardiopulmonar por Hantavirus. 2) Si se detectan síntomas, deberá tomarse una muestra de sangre para estudio serológico y se derivará a un centro asistencial para evaluación médica. Se deberá especificar que un resultado negativo no exime del seguimiento clínico. TRATAMIENTO (5) La sospecha de SPH en forma temprana con internación en UTI mejora la supervivencia de estos pacientes. Instalación en forma muy temprana de cuidados en terapia intensiva. Monitoreo cuidadoso del: balance hídrico- electrolítico, presión arterial y oxigenación. Evitar episodios de hipoxia, especialmente durante el traslado a la unidad de cuidados intensivos. Ventilación asistida temprana. Cateterización arterial. Uso de agentes inotrópicos en forma temprana. INOTRÓPICOS Dopamina 4 - 8 microgr/kg/min Dobutamina 5 - 20 microgr/kg/min Con respecto a la utilización de antivirales para disminuir los efectos de la infección, se han realizado estudios con Ribavirina, con resultados hasta el momento no concluyentes. 18 RECOMENDACIONES RECOMENDACIONES PARA LA VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA • Establecer el SPH como enfermedad notificable (notificación obligatoria). • Crear un formulario de notificación de casos que identifique el mínimo de datos estándares por reunir. • Si se sospecha la presencia de SPH, realizar hemograma, radiografías de tórax, saturación de oxígeno y estudios serológicos para hantavirus. También habrá que evaluar el dato epidemiológico (exposición a los roedores). • Es necesario reunir sangre post mortem, tejido fresco congelado y tejido fijado en formol de los pacientes que han muerto por SPH, y transportarlos de manera apropiada al laboratorio más cercano que pueda confirmar la presencia del SPH. • Si se sospecha que la infección por hantavirus no cumplió con la definición de casos para SPH, también habrá que enviar muestras para pruebas, junto con una descripción del cuadro clínico. La evidencia muestra que el personal de salud que atiende los casos de Hantavirus no constituye un grupo de riesgo. Se ha realizado seguimiento de laboratorio a profesionales que accidentalmente se expusieron a sangre y fluidos de los pacientes, resultando negativos. También se han efectuado al menos dos estudios en personal asistencial, resultando la prevalencia de anticuerpos similares o menor a la de la población general. El personal de salud debe ser capacitado en relación a los riesgos y características de la enfermedad y al manejo de los pacientes con Hantavirus. (8) Las medidas de aislamiento que corresponde aplicar son las Precauciones Estándar y las Precauciones Universales con Sangre y Fluidos Corporales. En ellas se establecen medidas que deben cumplirse en la atención de cualquier paciente, independiente de su diagnóstico conocido o presuntivo. Básicamente: (8) * No hay indicación de habitación individual y la ubicación de los pacientes será de acuerdo a sus necesidades de atención (sala común, Cuidados Intermedios, UCI). * Toda la sangre y fluidos corporales deben ser manejados con guantes. *Uso de mascarillas de tipo quirúrgico y protección ocular, si se prevén salpicaduras en la cara. * El uso de mascarillas en la atención habitual no está indicado de acuerdo a la información disponible, salvo que se esperen salpicaduras. Si bien se ha documentado transmisión de persona a persona como una forma excepcional de contagio, se sabe que el equipo de salud tiene riesgo similar a la población general. Sin embargo, el nivel local deberá decidir si se dispondrá de mascarillas de tipo quirúrgico para el personal que desee utilizarlas. * Uso de delantal, si se esperan salpicaduras en la ropa durante los procedimientos. * Lavado de manos antes y después de tocar a los pacientes. * Eliminar el material cortopunzante en envases impermeables resistentes a las punciones. * No hay indicación de medidas de desinfección del ambiente distintas a las habituales. Estas medidas deben aplicarse en forma íntegra en el ámbito hospitalario, ambulatorio, en el área rural y en los traslados de los pacientes. Por ello, se garantizará el acceso a los medios de protección indicados (guantes, mascarillas, pechera y antiparras) al personal que realiza rondas rurales, traslado de pacientes y al personal que realiza autopsias. 19 RECOMENDACIONES PARA EVITAR CONTRAER LA ENFERMEDAD (11) Las principales medidas de prevención son conductuales y están dirigidas a la eliminación de los factores de riesgo. Estas se basarán en: (6) *Control de la población de roedores en el interior y exterior de la casa. *Prevenir el acceso de roedores a la vivienda: cierre de grietas y agujeros en viviendas y galpones, corte de pasto en un radio de 30 metros, eliminación de acceso a los alimentos, uso de trampas para la captura, sacando arbustos, malezas, escombros, deshechos. *Cuidados en la limpieza de lugares cerrados con evidencias de presencia de roedores. Para esto se deberá ventilar ampliamente los lugares cerrados, y las zonas expuestas deben ser rociadas con desinfectantes de uso general para casas habitación o simplemente con hipoclorito de sodio, evitando en todo momento la aerosolización de las partículas y polvo depositado en el piso y ambientes. *Se deberá tener especial cuidado en la puesta en marcha de aparatos de aire acondicionado cuyos filtros o conductos puedan haber tenido contacto con polvos contaminados, roedores o excretos de los mismos. *La misma precaución deberá considerarse con el uso de ventiladores, los que deberá evitarse poner en marcha antes de haber tomado todas las medidas de cuidado. *Lavado de manos, tapabocas, desinfección de fomites, instrumental, etc. *Dada la evidencia epidemiológica presentada por los investigadores argentinos acerca de la posibilidad y riesgo de transmisión interhumana, las personas expuestas a enfermos con HPS, y en especial el personal de Salud debe tomar las precauciones requeridas para evitar la infección cruzada. *Guardar los alimentos de humanos y animales domésticos en lugares donde no puedan acceder los roedores. *Consumir agua segura, ante la duda, hiérvala. *Antes de ingresar a una vivienda desocupada o galpón abandonado, cúbrirse la nariz y la boca con un pañuelo y protejerse las manos con guantes de goma, luego abrir puertas y ventanas. Permanecer afuera por un espacio no inferior a 30 minutos, permitiendo la ventilación del lugar. Reingresar, con las mismas precauciones y desinfectar con lavandina diluida al 10%.( una taza de lavandina en un balde con agua, aproximadamente) baldeando, no barrer en seco. Fórmula para desinfectante: 1 taza y media de cloro en un 4 litros de agua. O utilice un producto desinfectante común o corriente. El hecho de que Hantavirus sea un virus envuelto (envoltura lipídica), lo hace susceptible a la mayoría de los desinfectantes y detergentes de uso doméstico, incluidas las soluciones diluidas de hipoclorito de sodio y el alcohol etílico al 70 %. Por otra parte, su labilidad a las radiaciones UV ocasiona su rápida inactivación en ambientes ventilados con exposición al sol. El virus es inactivado a temperaturas superiores a 37ºC, mientras que permanece estable hasta 4ºC durante 12 horas. Igualmente se inactiva en condiciones de pH extremas y con altas concentraciones salinas. (5,6) *No eliminar los depredadores naturales de los roedores silvestres: lechuzas, culebras, chimangos. (Ver Foto 4) *No desratizar sin el asesoramiento técnico adecuado. No utilizar tramperas, desinfectar los ratones muertos. 20 Foto 4 (14) RECOMENDACIONES SOBRE MÉTODOS DE AISLAMIENTO INTRAHOSPITALARIO DE PACIENTES DE SPH En América del Norte no hay pruebas de transmisión del hantavirus de una persona a otra, ni el personal de salud que interviene en la atención de los enfermos de SPH se ha infectado con el virus. Sin embargo, en América del Sur se observó un brote de transmisión del virus Andes de una persona a otra, que afectó a algunos miembros del personal de salud (1). Es importante seguir las precauciones universales con métodos de barrera como el uso de batas y guantes, al atender a todos los pacientes hospitalizados con SPH. En América del Norte no hay pruebas suficientes de transmisión interhumana como para justificar la práctica de métodos de aislamiento de tipo respiratorio. Sin embargo, esos procedimientos se ponen en práctica en algunos hospitales mientras se confirma que la infección es causada por el VSN, en particular en regiones en que se corrobora la presencia de peste neumónica y otras infecciones transmitidas por las vías respiratorias. Los pacientes con enfermedades de las vías respiratorias deben ser atendidos con las precauciones adecuadas para las enfermedades que prevalecen en la región. En América del Sur, si se considera la posibilidad de SPH, habrá que agregar a las precauciones universales el uso de mascarillas quirúrgicas y una estancia privada; estas medidas adicionales de seguridad son recomendables, pero cada país debe llevarlas a la 21 práctica con base en su propia situación epidemiológica y las instalaciones de la localidad para la atención de casos agudos. Se recomienda el uso de mascarilla quirúrgica ante el dilema de la transmisión interhumana del virus Andes y de otros virus americanos con los que se ha tenido escasa experiencia en la práctica. La mascarilla quirúrgica que cubre la boca y la nariz protegerá a las membranas mucosas de gotitas, pero no contra la inhalación de aerosoles de partículas pequeñas. En el brote mencionado por virus Andes no se definió la vía exacta de transmisión, pero quizá no intervinieron los aerosoles de partículas pequeñas. Si se emprenden métodos que pueden generar grandes concentraciones de gotitas y aerosoles de partículas pequeñas, como en la traqueostomía o la intubación, es conveniente recurrir a medios adicionales de protección, entre ellos visores y mascarilla equipada con filtros HEPA.(1) La atención en una unidad de cuidados intensivos se realizará con el cumplimiento minucioso de las precauciones universales (incluidas mascarillas, bata quirúrgica y guantes). Si se dispone de una estancia privada habrá que utilizarla, pero en caso contrario, el peligro para otras personas es muy pequeño. Incluso en el brote con transmisión interpersonal, no ha habido casos entre el personal de la unidad de cuidados intensivos, y se consideró que los contactos eficaces entre los casos surgían antes o poco después de la hospitalización. En América del Sur están en marcha estudios sobre la posible transmisión interhumana de virus que causan SPH, y con base en sus resultados se modificarán las recomendaciones para las técnicas de aislamiento de virus concentrados. Lo anterior hizo que se plantearan recomendaciones para seguir las precauciones especiales al trabajar con concentrados virales. Se ha corroborado la transmisión en el laboratorio de hantavirus del Viejo Mundo de roedores a humanos, por medio de aerosoles. Conllevan riesgos las exposiciones a excreta de roedores, material de necropsia reciente de roedores y los sitios en que reposan los animales. COMENTARIO FINAL: RESUMEN *Se sugiere el estudio etiológico para Hantavirus a un paciente que estando sano, comience con los siguientes síntomas y signos: 1- Fiebre y mialgias severas, 2-Disnea, requerimiento de oxígeno, taquinea, e infiltrados bilaterales sin imágenes de condensación lobar o segmentarias, edema pulmonar no cardiogénico, SDRA. 3- Hipotensión o shock. 4-Neutrofilia con plaquetopenia, aumento del hematocrito. 5-Internación en UTI Se excluirán de esta categoría aquellos pacientes inmunodeprimidos, politraumatizados o con sepsis, que de por sí pueden presentar manifestaciones cutáneas o mucosas de tipo hemorrágico o alteraciones de la función renal por diferentes causas. Ante una situación clínica como la descrita se deberá tomar una muestra de 10 ml de sangre, sin anticoagulante, en tubo seco y estéril y guardarla en la heladera a 4-8 grados centígrados (no congelar) hasta su envío al Laboratorio de referencia del Ministerio de Salud Pública. A los pacientes que fallezcan o que lleguen fallecidos se les debe tomar muestra de sangre por punción cardíaca y derivados rápidamente para necropsia. (8) 22 * Antes de ingresar a bodegas, galpones o recintos que han permanecidos cerrados o con presencia de roedores, éstas se deben ventilar por lo menos 30 minutos, abriendo sus puertas. *Al entrar se debe rociar con agua con cloro o productos desinfectantes o detergentes. * Sólo después se puede limpiar o barrer para no levantar polvo contaminado. SITUACIONES DE RIESGO Vivir o trabajar en zonas rurales, con presencia del ratón colilargo. Ir de excursión o paseo a las mismas zonas. Ser trabajador agrícola, forestal, o de aserradero. Ingresar a recintos que han permanecido cerrados. Limpiar graneros, bodegas, galpones. Desmalezar, talar árboles, mover leña. Estar expuesto o en contacto con roedores silvestres. Introducirse en matorrales densos como espino, rosa mosqueta, zarzamora, quila, coligües. SOSPECHA DE LA INFECCIÓN (8) Síntomas en personas previamente sanas: *Fiebre *Mialgias *Cefaleas *Síntomas gastrointestinales Antecedentes Estar expuesto en las 6 últimas semanas a cualquiera de las situaciones de riesgo. SOLICITAR: Hemograma: *desviación a la izquierda *Plaquetas < 150.000 *Hematocrito > o = 50 % *Inmunoblastos > 10 % Rx Tx: Infiltrado intersticial uni o bilateral. *Hospitalizar al paciente en UTI *Tomar muestra de sangre para confirmar el diagnóstico. *denunciar el caso. 23 Bibliografía: 1- Hantavirus en las Américas: guía para el diagnóstico, el tratamiento, la prevención y el control. http://www.paho.org/Spanish/HCP/HCT/EER/CT47/CT47_01-08.pdf 2-Maino Rodolfo. Hantavirus. www.drwebsa.com.ar/smiba/revista/smiba_01/hanta.htm 3-Wells R.M, Sosa Estani S, et all, An Unusual Hantavirus Outbreak in Southern Argentina: Person to Person Transmission? Emerging Infectious Diseases. Vol 3, Nº 2, April-June 1997. 4- Epidemia! The Natural History of the Disease at the San Diego Natural History Museum. Hantavirus cycle. http://www.sdnhm.org/exhibits/epidemic/teachers/museum-hanta.html (ciclo) 5-National Center for Infectious Diseases Special Pathogens Branch All About Hantavirus. http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hanta/hps/noframes/phys/clinical.htm 6- Virosis Emergentes de Importancia Regional: Virus Hanta Rafael Vignoli, Estela Calvelo, Héctor Chiparelli, Felipe Schelotto. Departamenteo de Bacteriología y Virología, Facultad de Medicina, Montevideo, Uruguay http://www.infecto.edu.uy/espanol/revisiontemas/tema9/hantatema.htm 7- Hantavirus Pulmonary Syndrome — United States: Updated Recommendations for Risk Reduction. Recommendations and Reports July 26, 2002 / Vol. 51 / No. RRMMWR http://www.cdc.gov/mmwr/PDF/rr/rr5109.pdf 8- Control y Prevención de la Infección por Hantavirus para equipos de salud (Gobierno de Chile) Ministerio de Salud. Departamento de epidemiología. http://epi.minsal.cl/epi/html/public/hantaequipos.pdf 9- Medidas de Prevención, Control, Diagnóstico y Vigilancia Epidemiológica de la Infección por Hantavirus (Gobierno de Chile) Ministerio de Salud. Departamento de epidemiología. http://epi.minsal.cl/epi/html/normas/circul/Circular-Hanta.pdf 10- http://www.msal.gov.ar/htm/default.asp 11-http://www.msal.gov.ar/htm/site/noticias_a75.asp 12- http://www.amnh.org/exhibitions/epidemic/section_03/index.html American museum of natural history 13- http://www.cdc.gov/ MMWR 1993; 42:816-820 14- http://www.lemanlake.com/spanishpages/faune/reptil.htm 24