Factores de trancripción y desarrollo: El caso de TFIIH. Todas las células de nuestro cuerpo poseen exactamente el mismo ADN. Sin embargo, a simple vista podemos apreciar que entre ellas son muy distintas: las células de la piel no son muy similares a las de la lengua, por ejemplo. Esto se debe a que cada linaje celular expresa ciertos genes que le confieren su individualidad. Sea pues que aunque todas ellas poseen los mismos genes, no todas expresan el mismo conjunto de genes. ¿Cómo logran eso? Existen muchos mecanismos para que se logre esta “expresión diferencial génica” y en esta ocasión nos enfocaremos en el mediado por factores de transcripción (conocidos como TFs, del inglés transcription factors). Un factor de transcripción es una proteína que reconoce zonas específicas en nuestro ADN o que se recluta hacia esas zonas por medio de la interacción con otras moléculas que ya se encuentren ahí. Estas interacciones tienen como fin último el regular la transcripción del gen o de los genes que se encuentren cerca de esa región a reconocer. Como mencioné en el párrafo anterior, los distintos linajes celulares usan conjuntos característicos de TFs para mediar la diferenciación celular y especializarse en una función determinada, por ejemplo la protectora, que es el caso de la piel. Empero, hay factores de transcripción que son comunes para todas las células, pues aunque diferentes, todas comparten un mecanismo central para que los genes sean transcritos a proteínas. Tal mecanismo conservado en todo nuestro cuerpo tiene como finalidad reclutar sobre los genes una molécula llamada ARNpolimerasa, que es la encargada de convertir la secuencia de ADN de un gen en otra molécula mensajera que, en última instancia, da origen a las proteínas. Las moléculas encargadas de reclutar a la ARN polimerasa son conocidas como factores generales de la transcripción. Uno de ellos es TFIIH, que en realidad consiste de nueve proteínas, las cuales se organizan en dos sub-complejos: el complejo central (cinco proteínas) y el complejo CAK. Estos complejos por sí solos cumplen funciones regulatorias dentro de la célula. Individuos que nacen con las subunidades XPD o XPB (del sub-complejo central) mutadas pueden presentar los síndromes xerodermia pigmentosa, tricotriodistrofia y en ocasiones la combinación del xerodermia pigmentoso y del síndrome de Cockayne. Esas afecciones se manifiestan en la baja estatura de los afectados, hipersensibilidad a la luz solar, manchones de decoloración en la piel, retraso en el desarrollo mental, signos de envejecimiento prematuro, etc. Lo anterior refleja la relevancia que tiene para el organismo el factor TFIIH. En el Instituto de Biotecnología-UNAM el Dr. Mario Zurita y su grupo de investigación se dedican a estudiar al factor TFIIH. Él está interesado, entre otras cosas, en conocer cómo durante el desarrollo de un organismo TFIIH se ve involucrado. El grupo se vale del uso de diversas técnicas de biología molecular, además de que emplea diversos modelos como linajes celulares y moscas. En biología es común el uso de “genes reporteros”. Un gen reportero es un gen ajeno al organismo con el que se trabaja y que se introduce con técnica moleculares en el organismo, por ejemplo en una mosca, a fin de que quede inmediato a cualquier gen que sea de nuestro interés. El que esté inmediato da la ventaja de que cuando los TFs activen al gen de interés también activarán al gen reportero. Por eso si el gen reportero es un gen cuyo producto es una proteína fluorescente, se puede rastrear la expresión del gen de interés viendo al microscopio la fluorescencia de la proteína. Entonces, donde se localice la señal fluorescente, ahí se está expresando nuestro gen a estudiar. Durante el desarrollo larvario de la mosca de la fruta existen dos estadios en los que el organismo es transparente, lo que facilita su uso como modelo para microscopía. Con esto en mente el grupo del Dr. Zurita ha localizado por microscopía de fluorescencia (usando genes reporteros de proteínas fluorescentes) dónde durante el desarrollo de la larva se expresa TFIIH. Su grupo encontró que este complejo se presenta incluso antes de que la transcripción de genes comience y que se encuentra rodeando a los cromosomas. Echando mano de más experimentos como los descritos han encontrado patrones de expresión muy interesantes en el esperma de la mosca, pues los individuos con mutación en TFIIH son estériles. Zurita y sus estudiantes han descubierto que el desarrollo de los espermas se ve interrumpido y que pareciera que éstos se quedan para siempre en una fase temprana de maduración, antes de que puedan ser funcionales. Buscando una explicación a lo anterior han visto que posiblemente se correlacione la deficiencia en TFIIH con otros factores de transcripción que cooperan con el anterior. Así mismo, el Dr. Zurita se interesa no sólo por TFIIH como un conjunto, sino también por conocer cuál es el papel de cada una de sus subunidades. Por ejemplo, él estudió a la subunidad Dmp52 y descubrió que interactúa directamente con la proteína p53. p53 es una proteína que se conoce principalmente porque se encuentra afectado en cáncer. En efecto, cuando se quita p53 se observa que la célula pierde la capacidad de apoptosis, causando tumores. En las moscas Zurita descubrió que al depletar Dmp52 se observa una mayor inducción de la apoptosis y si al tiempo se depleta p53 la apoptosis incrementa. Lo anterior parece contraintuitivo y desafía a lo que se conoce sobre p53 y su papel en regulación de apoptosis. Sin embargo, en el grupo del Dr. Zurita encontraron el mecanismo detrás de esta aparente paradoja biológica. Actualmente este grupo se centra en el estudio del complejo TFIIH, pero yendo un paso más allá al emplear linajes celulares de mamífero como modelo, lo cual nos acerca más a entender cómo este importante factor de transcripción regula nuestro desarrollo.