Factores que modifican la respuesta de los fármacos: edad, sexo

Factores que condicionan
la respuesta de los
fármacos
Factores que condicionan la
respuesta de los fármacos



Fisiológicos

Embarazo: en el feto, en la madre y en el recién nacido

Edad: niños y ancianos
Factores Individuales

genéticos y étnicos

Otros: alimentación, ritmos circadianos
Patológicos

Falla renal,

Alteraciones cardiovasculares

Daño hepático
Factores de influencia:








Edad
Patología renal y/o hepática.
Empleo de otros productos farmacéuticos.
Alimentos
Interacciones medicamentosas
Administración previa del mismo fármaco u otros semejantes
(tolerancia).
Factores genéticos que influyen en la cinética y toxicidad de los
medicamentos.
Efecto farmacológico de la sustancia.
Alteraciones durante el embarazo


Es uno de los estadios
fisiológicos más
representativos
Hay cambios generales
en el cuerpo




Sistema cardiovascular
Respiratorio
Función renal
Función hepática
Alteraciones durante el embarazo

Modificaciones


Se altera el volumen plasmático  aumenta el volumen
intersticial  aumenta volumen total de agua (40%)
disminuye la albúmina plasmática  aumenta el GC
(30-50%) Aumenta la filtración renal
Hay alteraciones en el metabolismo enzimático

Progesterona
Factor fisiológico
embarazo
El embarazo induce cambios generales en el organismo de la madre:




Aumenta el pH gástrico y alarga el tiempo de vaciamiento intestinal = no es
clínicamente relevante.
↑ del VC, VM y del flujo sanguíneo pulmonar » absorción fármacos inhalados
↑ el volumen plasmático, el intersticial, el volumen total de agua (40%, ↑ el GC y la
filtración glomerular
↓ La unión a las proteínas plasmáticas debido a descenso de la albúmina (↓ síntesis y ↑ su
eliminación)
Estos factores aumentan el VD y reducen los niveles séricos totales
Son más acentuados en el tercer trimestre
Valores basales se recuperan tras unas semanas post parto
Alteraciones durante el embarazo

Consecuencias



Se modifica el volumen de distribución para los
fármacos
Se modifica la unión y transporte por la
albúmina
Aumenta la filtración por Riñón o por Hígado
embarazo

Hay alteraciones en el metabolismo enzimático:




↑ el metabolismo de fármacos que dependen del
CYP3A4 por la acción inductora de la progesterona
↓ el metabolismo dependiente del CYP1A2
No varían ni el flujo sanguíneo hepático ni el
aclaramiento hepático de fármacos
El aumento de estrógenos va a disminuir el
metabolismo de algunos fármacos
Factor fisiológico
embarazo
La administración de fármacos en el embarazo
debe considerar el riesgo de efectos en el
feto:


Teratógenos, ocurren durante la etapa de
desarrollo embrionario en los primeros meses.
Fisiológicos: el fármaco ejerce la acción o
efectos secundarios en el feto. Este factor puede
ser usado en un plan terapéutico dirigido al
producto.
embarazo

Atendiendo a los efectos teratógenos descritos en
animales y en el hombre, los fármacos se clasifican
en cinco clases de mayor a menor seguridad en el
embarazo





Clase A
Clase B
Clase C
Clase D
Clase X
Deben usarse preferentemente los A, B
Valorar riego beneficio en C y D
Evitarse los X
embarazo

la acción de la heparina disminuye.

Hay mayor sensibilidad a hepatotoxicidad
inducida por tetraciclinas y eritromicina

Hay mayor sensibilidad a la acción de la
insulina
embarazo


Durante la lactancia los fármacos pueden pasar
a la leche y con ello al bebé en mayor o menor
porción
Pueden producirse en el lactante efectos



Tóxicos: acumulo de yodo en la tiroides
Idiosincrásicos: reacciones de hipersensibilidad,
anemia hemolítica,
Desconocidos
embarazo
La normas básicas para la utilización de fármacos
durante el embarazo son:






Considerar la posibilidad de embarazo
Prescribir medicamentos sólo si son necesarios
Luchar contra la autoprescripción
Valorar el binomio beneficio-riesgo
Elegir el fármaco mejor conocido y mas seguro
Evitar fármacos recién comercializados
Alteraciones durante la
menstruación

Metabólicas

Grandes concentraciones de hormonas producen
cambios en la actividad enzimática


Algunas hormonas como la progesterona inhiben e inducen a
las enzimas del complejo microsomal
Alteraciones de la función renal

Aumento de la GFR (Glomerular Filtration rate)

Se deben a retención por efecto de estrógenos

No son significativos los cambios
Alteraciones metabólicas durante
la menstruación
La modificación enzimática CYP modifica principalmente a la fase 1
Menopausia

Estudios de
correlación entre
hombres y mujeres
menopausicas

Disminuye la
producción de
enzimas CYP

CYP3A4
VARIABILIDAD EN LA
RESPUESTA A UN FARMACO:
Efecto de la edad
Los fármacos tienden a producir efectos
mayores y más prolongados en los extremos de
la vida
-
Hay diferencia tanto farmacocinéticas como
farmacodinámicas
-
Es indispensable una alteración de la dosis
para producir el efecto deseado en niños y
ancianos
-
Efecto de la Edad en la excreción :
Recién nacidos




Metabolismo de los fármacos y funcionamiento
renal es menos eficaz en recién nacidos
El funcionamiento renal es sólo del 20%
comparado con el de los adultos
La semivida (t1/2) de fármacos eliminados por el
riñón, es mayor en los neonatos
Se debe reducir o espaciar la dosis para evitar
toxicidad
Efecto de la edad en el metabolismo
de fármacos: Recién nacidos

Enzimas para el metabolismo (glucuroniltranferasa,
acetiltransferasa) tienen baja actividad en neonatos
especialmente prematuros

Enzimas tardan 8 semanas en alcanzar valores de actividad del
adulto

Ausencia de conjugación o conjugación lenta  Síndrome
del bebé gris  desplazamiento farmacológico de la
bilirrubina de sus lugares de unión en la albúmina
(cloranfenicol)

Morfina no analgésico en el parto por t ½ larga
Factor fisiológico
Edad: niños
En recién nacidos:




» proporción de agua y grasa que en el adulto = Vd
aumentado
« albúmina y « alfaglucoproteína = mayor fracción libre
El funcionamiento renal es « que en los adultos,
alcanzando el funcionamiento = adulto al año.
La semivida (t1/2) de fármacos eliminados por el riñón, es
mayor
La semivida depende directamente del volumen de distribución e inversamente del
aclaramiento.
En el recién nacido el VD está aumentado y el A reducido – VM larga – dosis
En el niño el VD normal y y el A aumentado – VM corta + dosis
Edad: niños
La madurez en el metabolismo de fármacos está relacionada con el proceso metabólico y la edad:
Sulfatación – similar al adulto
Oxidación – dias o meses
Acetilación – a los 20 días
Glucoronidación – 2 a 24 meses
Cloranfenicol se
acumula por no
poder
glucoronizarse
Finalizada la maduración: El niño tiene una capacidad metabólica mayor al adulto
Relación peso del hígado -peso corporal es mayor
(Fármacos dependientes del metabolismo hepático)
Efecto de la Edad en la excreción :
Ancianos

Alrededor de los 20 años la función renal empieza
a disminuir lentamente a los 75 años ha
disminuido un 50%

Cambio en la filtración glomerular  disminución
de la eliminación renal de los fármacos

Digoxina administrada durante años  aumento
en la concentración  toxicidad por glucósidos
Cambios en los Ancianos

La actividad de las de las enzimas micrososmales hepáticas disminuye
lentamente con la edad

Disminuye la masa corporal

Disminuye albúmina sérica

Disminuye el fluido corporal

Aumenta de grasa corporal
Efecto de la edad en la respuesta de un
fármaco:Ancianos
-Aumenta el volumen de distribución de fármacos liposolubles
- Cambios en la distribución de fármacos dependientes de unión a
proteínas
- Menos flujo sanguíneo hepático: disminuye la actividad de enzimas
para biotransformación
ejemplo: aumento de la t ½ del ansiolítico dizepam
** Otros factores como: factores fisiológicos ( alteración de reflejos
cardiovasculares), factores patológicos y consumo de otros fármacos
también pueden alterar el efecto de un fármaco
Edad: ancianos
Alteraciones en la absorción por




Aumento en el pH gástrico
Disminución en el vaciamiento gástrico
Disminución en el flujo sanguíneo intestinal
Otras alteraciones patológicas, quirúrgicas o
iatrogénicas subyacentes



Pancreatitis,
gastrectomía,
uso de múltiples fármacos
Edad: ancianos





↓ la masa corporal
↓ el agua corporal total: » concentración de fármacos hidrosolubles
↑ grasa corporal: « concentración de fármacos liposolubles, mayor
fijación a tejidos
↓ albúmina sérica: » fracción libre de warfarina, fenitoína
↑alfaglucoproteína: « fracción libre de antidepresivos, antipsicóticos
↑ Vd de fármacos liposolubles, hay cambios en la distribución de
fármacos dependientes de unión a proteínas.
Edad: ancianos
Con la edad
D
i
s
m
i
n
u
c
I
ó
n
F
u
n
c
I
ó
n
•Número de glomérulos
•Flujo plasmático renal
•Filtrado glomerular
•Función tubular
R
e
n
al
Problemas extras
•Deshidratación
•Insuficiencia cardiaca
•Retención urinaria
•nefropatías
Tener cuidado con medicamentos excretados por el riñón y con
índice terapéutico pequeño:
•Litio
•aminoglucósidos
Edad: ancianos
La actividad de las de las enzimas microsomales
hepáticas disminuye lentamente con la edad
 Disminución en la masa hepática
 ↓Flujo sanguíneo hepático
 ↓ el metabolismo oxidativo CYP3A4, CYP2C y
CYP1A2 y otras reacciones de fase 1
Edad: ancianos

Fármacos que deben usarse con precaución
Fármacos más
utilizados
Reacciones adversas
más comunes
Fármacos que suelen causar
reacciones adversas
Psicofármacos
Confusión
antihipertensores
Estreñimiento
vasodilatadores
Caídas
sedantes
Retención Urinaria
insulina
Hipotensión postural
antiparkinsonianos
•Algunos producen efectos secundarios que en jóvenes no se ven
•En muchos casos lo que se debe aplicar son dosis menores
•Hay medicamentos que se deben evitar por completo: barbitúricos, tetraciclinas
Factores Genéticos

Diferencias cualitativas
y cuantitativas

Síntesis de proteínas
que interactúan con los
fármacos
Genéticos


•




Diferentes alelos codificando variantes de una proteína en cierto
locus
Silenciosas o funcionalmente activas
Variaciones evolutivas por grupo, razas.
CYP2D6: Fenotipo metabolizador lento, menos formación de
metabolitos activos.
CYP2C19: Metabolización lenta con transmisión autosómica
recesiva.
CYP2C9: Metabolismo de analgésicos antiinflamatorios con
actividad reducida.
Menor eficacia en transportadores (Glucoproteina P)
Genéticos


•
•
•
•
Nivel de expresión = Velocidad, extensión de absorción,
excreción y paso en barrera hemato encefálica
Concentraciones similares de fármacos dan diferente
respuesta, eficacia, incidencia y gravedad de efectos
adversos, por polimorfismo en los receptores diana.
Excreción alterada
No conversión de prodroga a droga
Farmacodinamia alterada
Reacciones farmacológicas adversas
Características
1)
2)
3)
4)
5)
Variación alélica
Diferentes alelos codificando variantes de
una proteína en cierto locus
“Silenciosas” y funcionalmente activas
Variaciones evolutivas por grupo
Polimorfismos o errores innatos raros de
metabolismo
Consecuencias
1)
2)
3)
4)
Excreción alterada
No conversión de
prodroga a droga
Farmacodinamia
alterada
Reacciones
farmacológicas
adversas
Otros Factores

Sensibilidad hepática a la vitamina K = resistencia a
la Warfarina.

Tabaco

Alcohol

Ambientales

Ritmos circadianos
Factores patológicos
Factores patológicos

Son aquellos que se dan cuando existe una
falla en algún órgano que está involucrado
en la acción de los fármacos como:



Falla cardiovascular
Falla hepática
Falla renal
Enfermedades coexistentes
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Daño hepático y renal
Pulmonares
Endocrino-metabólicas
Degenerativas
Cardiovasculares
Deterioro de la actividad enzimática
Formación defectuosa de enzimas
Disfunción tiroidea
Alteraciones en la hipófisis, corteza suprarrenal y
gónadas
Enfermedades cardiacas


Limitan el flujo sanguíneo a hígado y riñón
Medicamentos se metabolizan tan rápidamente en
el hígado que la depuración hepática es igual al flujo
sanguíneo
Enfermedad Cardiovascular






Disminución del gasto cardíaco
Hay una disminución del flujo sanguíneo a hígado: se reduce
el metabolismo de los fármacos dependientes del flujo
sanguíneo hepático
Se reduce el flujo sanguíneo renal: disminuye la eliminación
renal del fármaco
Si existe aumento del tono simpático, se mantienen los
flujos a cerebro y corazón
Se reduce el volumen de distribución
Niveles séricos altos en cerebro y corazón
Enfermedad Cardiovascular

Generalmente los pacientes también cursan
con otros trastornos que también alteran la
respuesta a los fármacos, como:






hipoperfusión tisular,
congestión,
edema,
alteraciones electrolíticas,
hipoxemia,
acidosis.
Enfermedad Cardiovascular criterios de
uso de fármacos
Son muy sensibles a:
Anticoagulantes
Digitálicos
Beta bloqueadores
Bloqueadores del
calcio,
Antiarrítmicos
Antidepresivos
Son poco sensibles a :
Diuréticos
Deben evitarse o
usarse con precaución
( dosis o hacer un
cálculo: considerando
Vd para inicio, T1/2
para mantenimiento y
Cl.
Aumentar la dosis y
administrar un
suplemento de K
Hígado

1.
2.
3.
4.
5.
6.
Afecciones en el hígado
Acumulación de grasas
Hepatitis alcohólica
Cirrosis
Hemocromatosis
Hepatitis
Cirrosis biliar
Alteraciones en las
enzimas hepáticas que
metabolizan los
fármacos
Coma
Enfermedad Hepática








Disminución de masa celular
Disminución de la cantidad y actividad enzimática del
hepatocito
↓ biotransformación
Disminución del flujo sanguíneo hepático
↓Eliminación de primer paso
Disminución en la excreción biliar
↑ de la fracción libre de los medicamentos causada por
hipoproteinemia y por disminución de la alfa-1glucoproteína ácida.
Suele estar reducida la excreción renal



Menor acceso del fármaco a los hepatocitos y de la
disminución en la actividad de las enzimas
hepáticas
Aumento de la biodisponibilidad oral de los
fármacos a causa de la disminución del fenómeno
de “primer paso”
Aumento de la fracción libre de los medicamentos
causada por la hipoproteinemia.
Alteración cuantitativa y cualitativa de la
albúmina lo que origina un aumento de la
fracción libre de los fármacos que se unen a
esta proteína.

Insuficiencia renal:



Fracaso del riñón para excretar los productos
de desecho del organismo
Mayor excreción + Reabsorción
Reducción del aclaramiento renal y aumento
de la vida media de eliminación
Enfermedad Renal






Las náuseas, vómitos y diarrea alteran la absorción por
vía oral
Absorción intestinal de calcio reducida
El volumen de distribución no está alterado.
Alteración cuantitativa y cualitativa de la albúmina →
un aumento de la fracción libre de los fármacos que
se unen a esta proteína.
El metabolismo de la vitamina D (en parénquima
renal) está alterado
Puede disminuir el metabolismo de otros fármacos
debido inhibición enzimática.
Enfermedad Renal






Eliminación reducida de los fármacos que se excretan
inalterados por la orina
Reducción del aclaramiento renal
Aumento de la vida media de eliminación
↑ El efecto de anticoagulantes
↑ Riesgo de hiperkalemia, hipoglucemia, acidosis.
↑ Sensibilidad a los efectos anticolinérgicos y depresores
de algunos fármacos.
Enfermedad renal

Evitar fármacos nefrotóxicos:






↓ Función renal
↑ Acumulación y toxicidad
↓ Filtració
↑ Ácidos orgánicos endógenos
Ajustar dosis para evitar la acumulación
Vigilar aparición de efectos tóxicos