k OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS 19 k ES 2 053 470 kInt. Cl. : A61K 9/18 11 N.◦ de publicación: 5 51 ESPAÑA k A61K 9/52 TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA 12 kNúmero de solicitud europea: 87108670.8 kFecha de presentación : 16.06.87 kNúmero de publicación de la solicitud: 0 249 949 kFecha de publicación de la solicitud: 23.12.87 T3 86 86 87 87 k 54 Tı́tulo: Preparados farmacéuticos de liberacisóon retardada. k 73 Titular/es: Warner-Lambert Company k 72 Inventor/es: Sellassie, Issac Ghebre; k 74 Agente: Gómez-Acebo Pombo, J. Miguel 30 Prioridad: 17.06.86 US 875146 201 Tabor Road Morris Plains New Jersey 07950, US 45 Fecha de la publicación de la mención BOPI: 01.08.94 45 Fecha de la publicación del folleto de patente: 01.08.94 Aviso: k k Nesbitt, Russell, Jr.; Iyer, Uma y Fawzi, Mahdi B. k En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletı́n europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascı́culos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid 1 2 053 470 DESCRIPCION El tratamiento o revestimiento de sustancias activas, tales como fármacos, vitaminas, minerales y similares, se ha traducido en una variedad de formas de dosificación administrables por vı́a oral. Uno de los principales objetivos en la formulación de dichas formas de dosificación suele ser la liberación lenta y retardada del ingrediente activo en un perı́odo de tiempo relativamente largo, por ejemplo, varias horas. Dichos perfiles de liberación retardada proporcionan generalmente ventajas tales como un suministro máximo en la dosificación con problemas mı́nimos en cuanto a la condescendencia del paciente dado que, en el caso de fármacos, no es necesario que el paciente tome dosis repetidas al objeto de asegurar la liberación del fármaco a largo plazo. Se ha descubierto que pueden obtenerse preparados sólidos para la administración de productos farmacéuticos y otras sustancias activas que presentan propiedades de liberación retardada cuando el fármaco u otro ingrediente activo se trata de acuerdo con un proceso que comprende: a) absorber al menos una sustancia activa sobre al menos un material o adsorbente en partı́culas iónicas seleccionado del grupo consistente en caolı́n, arcilla caolı́nica, arcilla no caolı́nica, sı́lice, silicatos minerales o resinas de intercambio iónico que presentan carácter ácido o básico y mezclas de los anteriores; 10 15 20 25 30 b) aglomerar el producto de la etapa a) con un aglutinante polimérico neutro consistente en resinas acrı́licas, éteres celulósicos o ésteres de polivinilo, para formar un material compuesto de núcleo de dicha sustancia activa, dicho material en partı́culas y dicho aglutinante polimérico neutro, en donde la sustancia activa se une al material en partı́culas mediante pares iónicos; y 35 c) revestir el producto de la etapa b) con un polı́mero de revestimiento neutro para formar una membrana. 45 El producto compuesto preparado según el proceso de la invención se cree que es el resultado de la adsorción y/o unión iónica entre las superficies de la sustancia activa, por ejemplo un fármaco, y el material o adsorbente iónico en partı́culas. Se cree que la unión es de naturaleza más electrostática que quı́mica dado que no ha podido demostrarse la alteración de la naturaleza quı́mica de ninguno de los componentes. En USA-4.221.778 se describe la formación de un complejo de fármaco-resina. El proceso usa agentes de solvatación y no describe el efecto aglomerante proporcionado por los aglutinantes usados en la presente invención. El proceso de la invención presenta varias ventajas con respecto a métodos del estado de la técnica referentes al tratamiento de sustancias activas. En primer lugar, los productos presentan perfiles de liberación ventajosos. Es decir, los fármacos u otros ingredientes activos se liberan 2 5 40 50 55 60 65 2 en el sistema del paciente/consumidor gradualmente durante un perı́odo de hasta varias horas y ello a régimen constante. Por otro lado, las caracterı́sticas de permeabilidad de las membranas que contienen polı́meros neutros pueden ser modificadas mediante un ajuste adecuado de la proporción de los niveles de revestimiento del polı́mero neutro. Otras ventajas y aspecto de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción. Se cree que la liberación de un fármaco es controlada por desorción a partir del adsorbente o por disociación del par iónico y de la membrana polimérica neutra envolvente (es decir, la pelı́cula de revestimiento). El componente o ingrediente activo a tratar según la invención es una sustancia biológicamente activa. Queda contemplada una amplia variedad de materiales activos. Entre ellos se encuentran principalmente fármacos o productos farmacéuticos, vitaminas, minerales y otras sustancias fisiológicas que presentan efectos biológicos ventajosos tras su ingestión. A continuación se ofrece un simple muestreo de los tipos de sustancias activas que pueden ser empleadas. Dichas sustancias incluyen: acetilcolina, noradrenalina, serotonina, calicretina, gastrina, secretina, adrenalina, insulina, glucagon, ACTH, hormona del crecimiento, hormona gonadotrópica, oxitocina, vasopresina, tiroxina, hormona testicular (testosterona), hormona ovárica (estradiol), hormona del cuerpo lúteo, hormona luteal (progesterona), hormona adrenocortical, prostaglandina, varios agentes antihistamı́nicos, antihipertensivos, vasodilatadores, vasoprotectores, estomáquicos y digestivos, antidiarreicos y absorbentes intestinales, anticonceptivos, antiflogı́sticos, ácidos acetilsalicı́lico, ibuprofen, fenacetina, ácido mefenámico, maproxen, tiaramida, indometacina, vitaminas, varios enzimas, agentes antitumorales (bleomicina, sarcomicina, actinomicina D, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, trietilentiofosforamida, mercaptopurina, metotrexato, torouracilo, mitomicina C, carsinofilina, cromomicina A, 1-2(2 -tetrahidro-furil)-5fluoruracilo, etc), productos radiofarmacéuticos, antibióticos estreptomicinas, cloranfenicoles, tetraciclinas, eritromicinas, tricomicinas, bacitracinas, colistinas, polimixinas, gramicidinas, penicilinas, griseofulvinas, etc), sulfanilamida y sus derivados, fármacos antituberculosos (preparados TB), antisifilı́ticos, antilepra, diversos preparados biológicos (vacunas, antisueros, toxinas y antitoxinas, etc), amebicidas, antelmı́nticos, productos ataráxicos (agentes anticataratas, agentes antiglaucoma et), diversos fármacos de pescado, fármacos agrı́colas interferón, auxina, giberelina, citoquinina, ácido absı́ntico, otras fitohormonas, feromona sexual, feromona de agregación, feromona de alarma, feromona de indicio, feromona de grupo, otras feromonas y similares. Se pueden emplear mezclas. El ingrediente activo constituirá en general de 0,001 a 50% en peso, con preferencia de 0,001 a 40% en peso aproximadamente de la forma de dosificación final, basado en el peso total. La porción de aglutinante o matriz polimérica neutra del material compuesto preparado según 3 2 053 470 el presente proceso es un material polimérico que no tiene grupos ionizables en su espina dorsal o en cualquier otra parte de su estructura. Por la expresión “grupos ionizables” se quiere dar a entender grupos que, cuando están presentes en un vehı́culo o vehı́culos adecuados, se disocian para suministrar especies positiva y negativamente cargadas. Un polı́mero iónicamente neutro tı́pico es la hidroxipropilcelulosa. Los polı́meros de revestimiento que forman la membrana polimérica neutra se derivan de ésteres acrı́licos, ésteres y éteres celulósicos y polivinı́licos y/u otros monómeros funcionalmente equivalentes. Aunque los polı́meros finales son esencialmente neutros, puede permitirse la presencia de ácido, sal u otras mitades que no afecten de manera importante a la neutralidad iónica de los polı́meros. Los polı́meros de revestimiento útiles se suministran normalmente como dispersiones acuosas. También pueden consistir en sistemas de revestimiento a base de disolventes. Se contempla la posibilidad de utilizar uno o más co-diluyentes. Sin embargo, por motivos de seguridad se prefieren las dispersiones que contienen agua como único diluyente. En la forma de dosificación final, el material polimérico constituye del 10 al 50% en peso, con preferencia del 10 al 40% en peso aproximadamente, basado en el peso total. Materiales en partı́culas iónicas útiles son aquellos cuyo carácter iónico los hace candidatos para participar en la unión o adsorción por pares iónicos que ha de formarse entre la superficie de la sustancia activa y la superficie de los materiales en partı́culas iónicas. Aunque el tamaño de partı́cula no es crı́tico, en general es aconsejable emplear partı́culas cuyas propiedades reológicas, en combinación con el componente aglutinante polimérico acuoso, hagan que sean adecuadas como componentes de núcleos de liberación lenta para sustancias ingeribles. Normalmente, los materiales en partı́culas iónicas aquı́ usados tendrán tamaños de partı́cula del orden de malla 325 o menos aproximadamente, preferentemente del orden de malla 400 o menos aproximadamente, basado en la serie de tamices normalizados U.S. Los materiales en partı́culas iónicas usados son generalmente inorgánicos, por ejemplo minerales y arcillas, u orgánicos, por ejemplo resinas de intercambio iónico, polı́meros neutros modificados. Pueden emplearse mezclas de cualquiera de estos tipos. Igualmente, se pueden emplear dos o más del mismo tipo. Los materiales en partı́culas iónicas son preferentemente materiales siliciosos, por ejemplo, caolı́n, arcilla caolı́nica, sı́lice, silicatos minerales, etc., o materiales orgánicos iónicos, tal como copolı́meros de estireno que portan grupos iónicos funcionales, y similares. Ejemplos de tales copolı́meros iónicos son los copolı́meros de estirenodivinilbenceno que portan sustituyentes sulfonato, carboxilato, amonio cuaternario y/o amino. El carácter iónico de los minerales y otras partı́culas siliciosas útiles está en general asociado con sus valores pKa en medios acuosos. Normalmente, pueden emplearse caolı́n y otras arcillas o 5 10 15 20 25 30 35 4 materiales de tipo arcilla que tienen una importante densidad de carga superficial. Sin que ello suponga una limitación a cualquier teorı́a en particular, la entidad solicitante cree que ocurre una unión electroquı́mica semejante a la adsorción y posiblemente implicando a esta última entre los ingredientes activos y el material en partı́culas iónicas. En general, las cantidades de materiales en partı́culas iónicas a emplear serán tales que la forma de dosificación final contendrá de 20 a 90% en peso y con preferencia de 30 a 80% en peso aproximadamente de este ingrediente. En las presentes formulaciones se pueden emplear también otros excipientes e ingredientes tradicionalmente usados en las formulaciones orales para la administración de sustancias activas biológicamente beneficiosas. El proceso aquı́ descrito es adecuado para producir una variedad de formas de dosificación/administración sólidas. Pueden obtenerse polvos, pellets, gránulos y tabletas que contienen uno o más ingredientes activos y el revestimiento o membrana requerido de material en partı́culas y polı́mero. Aunque se prefieren los productos sólidos, también pueden tratarse los semisólidos y lı́quidos de acuerdo con la invención. En general, en la realización de la invención se puede usar cualquier aparato que adecuadamente sea adecuado para la manipulación de materiales y sustancias de los tipos aquı́ descritos. Un esquema de producción preferido, a partir del cual el experto en la materia podrı́a hacer extrapolaciones, implicarı́a las siguientes etapas: a) absorber el ingrediente activo sobre un sustrato o adsorbente en partı́culas iónicas; 40 b) aglomerar el producto de la etapa (a) con un aglutinante polimérico neutro y formar un producto compuesto de núcleo de dicha sustancia activa, material en partı́culas y aglutinante polimérico neutro; 45 c) revestir el producto de la etapa (b). 50 55 60 65 A continuación se ofrece un proceso tı́pico para la formación en capas en suspensión de granos de azúcar: Se revistieron granos de azúcar únicos de un tamaño de malla 14-16 con una suspensión de fármaco, caolı́n y aglutinante para producir pellets de fármaco esféricos extremadamente uniformes. Estos pellets fueron posteriormente revestidos con una dispersión polimérica. El procedimiento empleado fue el siguiente: Se suspendió caolı́n en agua. Se absorbió hidrocloruro de difenhidramina sobre el caolı́n de la suspensión. A la mezcla de fármaco/caolı́n, se añadió una solución aglutinante acuosa de hidroxipropilcelulosa y agua. La suspensión resultante se pulverizó a una velocidad de 1 ml/minuto sobre un lecho fluidificante de granos de azúcar para obtener ası́ pellets. Los pellets se revistieron entonces con una dispersión polimérica acuosa de etilcelulosa (AquaR ) y se secaron durante la noche a 40◦C. coat 3 5 2 053 470 Se estudió la liberación de fármacos a partir de los pellets revestidos y se encontró que seguı́a orden cero hasta agotarse el fármaco en un 90%. La figura 1 muestra el perfil de liberación de los pellets indicados en el ejemplo. La curva superior muestra el perfil para los pellets sin caolı́n. La inferior muestra el perfil para los pellets con caolı́n. Ejemplo Se mezclaron completamente 100 g de caolı́n con 500 g de agua desionizada. En la suspensión se agitaron 50 g de hidrocloruro de difenilhidramina y se agitó. Se disolvieron 35 g de hidroxiproR ) en 165 g de agua desionipilcelulosa (Klucel zada y se mezcló con la suspensión. La mezcla-se pulverizó sobre 150 g de granos sueltos de malla 14-16. Los pellets en capas de fármaco se revistieR ) a un nivel de ron con etilcelulosa (Aquacoat revestimiento de 7% aproximadamente. La liberación de fármaco a partir de los pellets en capas en agua se comparó con la de pellets de hidrocloruro de difenilhidramina similarmente revestidos. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4 6 Tiempo HR Pellets en capas % fármaco liberado pellets regulares 0,5 1 2 4 6 8 10 12 – 4,2 17,8 43,9 67,1 84,8 95,9 100,0 28,8 45,1 61,7 77,4 86,4 92,9 97,1 100,0 7 2 053 470 mar una membrana. REIVINDICACIONES 1. Un proceso de tratamiento de una sustancia biológicamente activa con el fin de impartir en la misma propiedades de liberación retardada, caracterizado porque comprende las etapas de: a) absorber al menos una sustancia activa sobre al menos un material o adsorbente en partı́culas iónicas seleccionado del grupo consistente en caolı́n, arcilla caolı́nica, arcilla no caolı́nica, sı́lice, silicatos minerales o resinas de intercambio iónico que tienen carácter ácido o básico y mezclas de los anteriores; b) aglomerar el producto de la etapa a) con un aglutinante polimérico neutro consistente en resinas acrı́licas, éteres celulósicos o ésteres polivinı́licos para formar un producto compuesto de núcleo de dicha sustancia activa, material en partı́culas y aglutinante polimérico neutro, en donde la sustancia activa se une al material en partı́culas mediante pares iónicos; y 8 5 10 15 20 25 c) revestir el producto de la etapa b) con un polı́mero de revestimiento neutro para for- 2. Un proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el polı́mero de revestimiento se suministra como una dispersión acuosa que contiene un copolı́mero derivado de monómeros seleccionados entre ésteres acrı́licos, ésteres metacrı́licos y mezclas de los mismos. 3. Un proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el material en partı́culas es una resina de intercambio iónico que tiene carácter ácido o básico. 4. Un proceso según la reivindicación 3, caracterizado porque la resina de intercambio iónico contiene al menos un grupo iónico seleccionado del grupo consistente en grupos sulfonato, carboxilato, amonio cuaternario y amino y mezclas de los mismos. 5. Un proceso según las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la resina de intercambio iónico es fuertemente ácida. 6. Un proceso según las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el material compuesto del núcleo se encuentra en capas como una suspensión sobre un material inerte sólido. 7. Un producto preparado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6. 30 35 40 45 50 55 60 NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos quı́micos y farmacéuticos como tales. 65 Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluı́da en la mencionada reserva. 5 2 053 470 6