ENCEFALOPATÍA HIPÓXICO
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Capítulo 15 ENCEFALOPATÍA HIPÓXICO-ISQUÉMICA NEONATAL J. Martínez Orgado, M. R. Pazos Rodríguez y A. Martín Ancel Puntos clave � El cerebro neonatal es particularmente vulnerable a la agresión hipóxico-isquémica. � Excitotoxicidad, inflamación y estrés oxidativo son los factores más importantes en la génesis del daño cerebral hipóxico-isquémico neonatal. � Para el diagnóstico de la encefalopatía hipóxico-isquémica (EHI) es necesaria la presencia de un cuadro neurológico neonatal característico junto con acidosis fetal y necesidad de ventilación con presión positiva intermitente al nacimiento. La identificación de un evento centinela y afectación multiorgánica hace más probable este diagnóstico. � El electroencefalograma de amplitud integrada (aEEG) y la RMN son, junto con la clínica, los métodos pronósticos más eficaces en la actualidad. � La hipotermia terapéutica es el tratamiento de elección, aunque se investigan terapias coadyuvantes que extiendan su eficacia a todos los pacientes. INTRODUCCIÓN La asfixia perinatal es una entidad, que pese a los avances de la neonatología y la perinatología, persiste como problema incluso en países desarrollados. Afecta como media a 2-4/1.000 recién nacidos (RN) y al 60 % en el caso de los recién nacido pretérmino (RNPT). En cifras mundiales, cerca de un 30 % de los RN con asfixia perinatal desarrollan una EHI moderada o grave, de modo que la EHI es la causa conocida más frecuente de lesión cerebral en el RN. PARTICULARIDADES DEL RECIÉN NACIDO El sistema nervioso central (SNC) neonatal posee unas características que determinan la vulnerabilidad, la selectividad y las características del daño hipóxico-isquémico: • Alta tasa metabólica y de extracción de oxígeno: le hace más rápidamente vulnerable a la hipoxia-isquemia, junto con mecanismos de captación de glucosa inmaduros, lo que hace muy dañina la hipoglucemia. • Sistemas excitotóxicos relacionados con el glutamato muy desarrollados, con receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) o rNMDA que responden con mayor facilidad e intensidad al glutamato. • Presencia activa de procesos relacionados con la apoptosis debido al desarrollo y modelado del SNC en crecimiento, con equilibrio delicado entre mecanismos protectores o de reparación (proteínas Bcl-2 y Bcl-XL) y proapoptóticos (proteínas Bax). • Oligodendroglía especialmente activa, debido al proceso de mielinización, con un metabolismo férrico acentuado que la hace vulnerable al estrés oxidativo, especialmente en el RNPT. Manual de Neurología Infantil. Verdú. ©2014. Editorial Médica Panamericana. 142 • Sección III. Neurología neonatal Flujo sanguíneo cerebral con rango de autorregulación estrecho e inmaduro, que se pierde rápidamente y durante más de 20 minutos en caso de hipoxia moderada. La circulación es terminal, sin anastomosis, tanto en zonas de vertiente (RNT), como en los territorios de las penetrantes largas (RNPT < 28 semanas). CAUSAS DE ENCEFALOPATÍA HIPÓXICO-ISQUÉMICA En contra de una opinión extendida, la mayoría de las situaciones que pueden conducir a una EHI no tienen lugar durante el parto: • Un 20 % son anteparto, especialmente por shock materno. • Un 35 % son por «catástrofes obstétricas» intraparto: abruptio, hipertonía uterina, rotura uterina, traumatismos graves, nudos verdaderos de cordón o roturas funiculares. • Un 35 % son por combinación de ambos, es decir, por causas antenatales que reducen la «reserva fetal»: diabetes o preeclampsia maternas, crecimiento intrauterino retardado, infecciones (frecuente en RN de muy bajo peso al nacer). • Un 10 % son posparto: prematuridad extrema, shock, cardiopatías, hipertensión pulmonar, apneas recurrentes, o infecciones. FISIOPATOLOGÍA DE LA ENCEFALOPATÍA HIPÓXICO-ISQUÉMICA NEONATAL • • • Dada la resistencia del cerebro inmaduro a la hipoxia, para que llegue a producirse lesión neurológica es imprescindible la concurrencia de hipoxia e isquemia. Una hipoxia de suficiente gravedad y duración conduce a un shock cardiogénico con hipotensión, agravada en el cerebro por la pérdida de autorregulación secundaria a la hipoxia, lo que conduce a isquemia. Se produce una depleción de sustratos energéticos (inmediata y tardía, ésta de alto valor pronóstico), que desencadena una serie de consecuencias, mejor conocidas en el RNT que en el RNPT, que conducen a la muerte neuronal (Fig. 15-1): - Disfunción de las bombas iónicas. Despolarización de la membrana y acumulación intracelular de Na+, y sobre todo de Ca+2, que a su vez determina la activación de enzimas involucradas en: 1) generación de estrés oxidativo (xantinoxidasa, cicloxigenasa, fosfolipasa A (tanto más dañino cuanto mayor es la edad gestacional (EG), 2) destrucción estructural de la neurona (proteasas como calpaínas y endonucleasas), 3) mecanismos apoptóticos (cinasas, caspasas). - Acumulación extracelular de glutamato. Activa receptores NMDA y AMPA, agravando la acumulación intracelular de iones y activando la apoptosis. El glutamato es preponderante en zonas con alta actividad glutamatérgica tras isquemia focal (córtex perirrolándico, tálamos, putamen), y es fundamental en la aparición de convulsiones en el 2º-3er día tras episodio asfíctico perinatal. - Producción masiva de óxido nítrico (NO). En la neurona (por la enzima óxido nítrico sintetasa neuronal (nNOS), activado sobre todo por el Ca+2 introducido a través de la activación glutamatérgica) y glía (por la NOS inducible (iNOS), activada por las citocinas que se liberan tras la reperfusión). El NO altera la función mitocondrial, y genera peroxinitrito (ONOO-), potente y dañino radical libre. - Respuesta inflamatoria. Liberación de citocinas (factor de necrosis tumoral alfa [TNFa], interleucina-1), que participan en la aparición de edema citotóxico y en procesos de estrés oxidativo, inhiben la recaptación del glutamato y la diferenciación de precursores de oligodendroglía, inducen la expresión de iNOS y, son activas en la puesta en marcha de mecanismos de apoptosis. El resultado final es la muerte neuronal, tanto inmediata al episodio de hipoxia-isquemia (HI) (necrosis), que tiene lugar especialmente en la zona central o núcleo del área isquémica, como programada, que acontece días o semanas después del episodio de HI (apoptosis), y afecta a la llamada zona de «penumbra». Estos dos mecanismos son de fisiopatología diferente y de aparición secuencial, lo que determina los métodos y la cronología de las estrategias de neuroprotección. Un elemento de creciente importancia es el papel de la glía. Los astrocitos son esenciales para la reducción del daño HI: garantizan el aporte de glucosa a las neuronas y permiten la remoción de aminoácidos excitotóxicos y la recuperación de la hoManual de Neurología Infantil. Verdú. ©2014. Editorial Médica Panamericana. Capítulo 15. Encefalopatía hipóxico-isquémica neonatal ↓ ATP ↑Adenosina Desestructuración de microtúbulos Proteasas XO REPERFUSIÓN Despolarización de membrana ↑ Glutamato rNMDA Nucleasas ↑ Cai LOX Eicosanoides LESIÓN ESTRUCTURAL 143 O2- Citocinas NOS NO ONOOEstrés Oxidativo NECROSIS Disfunción mitocondrial ↑ Bax ↓ Bcl-2 ↓ Bcl-XL LESIÓN ADN ↑ Caspasas APOPTOSIS Figura 15-1. Eventos fisiopatológicos moleculares en la EHI. meostasis iónica en el medio extracelular. También lo son para la recuperación tras la lesión, ya que son imprescindibles para garantizar la supervivencia de las neuronas recién proliferadas. La microglía también ejerce un doble papel, ya que un subtipo está relacionado con la respuesta inflamatoria tras HI, pero otro subtipo modera la respuesta apoptótica, coadyuvando a la eliminación de células dañadas. En el RNPT, la pieza fundamental es la lesión de la oligodendroglía, que se daña especialmente durante la fase de reperfusión, sobre todo si hay hiperoxia, tanto por estrés oxidativo como por efecto de las citocinas. NEUROPATOLOGÍA Aspectos generales • • • La presencia, gravedad y distribución de lesiones cerebrales en la EHI dependen de: La naturaleza de la lesión. La EG. RNT: predomina la afectación neuronal. RNPT: predomina la glial (especialmente la oligodendroglía). La adición o no de estrés sistémico. Manual de Neurología Infantil. Verdú. ©2014. Editorial Médica Panamericana. 144 • Sección III. Neurología neonatal Factores vasculares. Son más vulnerables las zonas con circulación terminal, es decir, córtex perirrolándico, hipocampo, ganglios basales (sobre todo putamen posterior), tálamos, tronco encefálico y sustancia blanca subcortical y periventricular. Tipos de lesión • • • • • • En función de estos factores, pueden producirse lesiones con un patrón establecido: Necrosis neuronal selectiva (el más frecuente). Destrucción de ciertos grupos de neuronas en una amplia zona isquémica, sobre todo en córtex cerebral e hipocampo. Lesión cerebral parasagital (típica del RNT tras isquemia incompleta pero prolongada). Afecta a las zonas «de vertiente» de los hemisferios cerebrales. Status marmoratus (tras isquemia completa y breve). Por destrucción neuronal y cicatrización glial en ganglios basales, a menudo con afectación del tronco cerebral. Necrosis isquémica focal o multifocal (RN > 28 semanas, frecuentemente tras infecciones o traumatismos). Infartos secundarios a trombosis o hemorragias en zonas más o menos amplias y más o menos distantes. Leucomalacia periventricular (lesión por antonomasia del RNPT). Afectación simétrica de la zona lateral y dorsal al trígono y la que rodea al agujero de Monro, dando lugar a menudo a quistes porencefálicos residuales. Infarto hemorrágico periventricular (típico del RNPT). Infarto venoso que origina lesión asimétrica, lateral y craneal al ventrículo lateral. CLÍNICA Espectro continuo de gravedad, desde leves alteraciones neurológicas transitorias hasta coma y disfunción del tronco cerebral. El cuadro neurológico está mejor estudiado en el RNT que en el RNPT. Gradación En un intento de cuantificar el grado de afectación, con fines terapéuticos y pronósticos, se han diseñado clasificaciones que dividen la encefalopatía en distintos estadios. La primera fue la de Sarnat y Sarnat (Tabla 15-1), pero la de Amiel-Tison y Ellison (Tabla 15-2) parece más predictiva de aparición de secuelas posteriores: Enfermedad hipóxico-isquémica grado 1 La más frecuente y transitoria. No conlleva riesgo de minusvalía a largo plazo. Enfermedad hipóxico-isquémica grado 2 Suelen mejorar a lo largo de la primera semana de vida, persistiendo cierta hipotonía durante varias semanas. La mayoría sobrevive y evoluciona favorablemente; casi un 20 % presentan leves alteraciones en el tono muscular o cierto retraso en el desarrollo psicomotor (DPM). Es raro que desarrollen PCI. Enfermedad hipóxico-isquémica grado 3 Elevada mortalidad (50-75 %). Más del 50 % de los supervivientes desarrollan secuelas neurológicas graves. Estadios evolutivos La afectación neurológica neonatal secundaria a EHI es típicamente secuencial. La EHI grave sigue una evolución característica: • Estadio inicial. Predominan signos por afectación aguda bihemisférica: grave alteración de la alerta y respiración periódica. La mayoría de los RN muestra hipotonía generalizada e hipoactividad importante. Alrededor del 50 % presentan convulsiones sutiles o clónicas multifocales entre las 6 y 12 horas de vida. Manual de Neurología Infantil. Verdú. ©2014. Editorial Médica Panamericana. Capítulo 15. Encefalopatía hipóxico-isquémica neonatal 145 Tabla 15-1. Estadios de encefalopatía hipóxico-isquémica según Sarnat y Sarnat Estadio I Estadio II Estadio III Nivel de conciencia Alerta Letargia Coma Tono muscular Normal/hipertonía Hipotonía Flacidez Reflejos osteotendinosos Aumentados Aumentados Deprimidos o ausentes Mioclonías Presentes Presentes Ausentes Convulsiones Ausentes Frecuentes Frecuentes Reflejos complejos: • Succión • Moro • Prensión • Oculocefálico Activo Exagerado Normal/exagerado Normal Débil Incompleto Exagerado Hiperactivo Ausente Ausente Ausente Ausente Función autonómica: • Pupilas • Respiración Midriasis reactiva Regular Fijas o variables Atáxica, apnea • Frecuencia cardíaca Normal/taquicardia Miosis reactiva Frecuencia/amplitud variable, periódica Bradicardia Electroencefalograma Normal Bajo voltaje, periódico, paroxístico Periódico o isoeléctrico Bradicardia FC: Frecuencia cardíaca • • • 12-24 horas. Aparente mejoría del nivel de alerta, con apertura ocular, pero ausencia de fijación o seguimiento, y falta de habituación a estímulos sensitivos. Persisten o progresan otros signos de afectación neurológica, como crisis convulsivas, pausas de apnea, hipotonía y debilidad muscular. 24-72 horas. Máximo riesgo de muerte, máxima alteración en el nivel de alerta, a menudo coma profundo, y frecuentemente signos de afectación de tronco (ausencia de respuesta pupilar fotomotora, ausencia de respuesta oculocefálica y oculovestibular, disparidad vertical de los ojos, respiración atáxica, pausas de apnea). Puede haber hipertensión intracraneal (HTIC) (fontanela anterior abombada, dehiscencia de suturas). > 72 horas. Mejoría progresiva a lo largo de los siguientes días y semanas. Suele persistir estupor leve o moderado y predomina la hipotonía generalizada y debilidad muscular. Más adelante se produce un cambio progresivo a hipertonía en extensión y, con frecuencia, se observan alteraciones en la succión, deglución y reflejo de náusea por afectación de los pares craneales V, VII, IX, X y XII. Afectación multisistémica La encefalopatía leve o moderada se encuentra con frecuencia aislada. La EHI grave (grado 3) se asocia a afectación moderada o grave de otros órganos, ya que el grado de asfixia necesario para producir daño cerebral permanente es similar al que origina daño multiorgánico: • Pulmón. Hipertensión pulmonar, hemorragia pulmonar, distrés respiratorio tipo adulto. • Corazón. Isquemia miocárdica transitoria, disminución de la contractilidad del ventrículo izquierdo (y derecho en los pacientes más graves), insuficiencia tricúspide. • Riñón. Disfunción tubular transitoria, necrosis tubular aguda. Manual de Neurología Infantil. Verdú. ©2014. Editorial Médica Panamericana. 146 Sección III. Neurología neonatal Tabla 15-2. Graduación clínica de la EHI según Amiel-Tison y Ellison Estadio I Conciencia Tono muscular Reflejos osteotendinosos Succión Deglución Moro Hiperexcitabilidad Hipotonía superior Exagerados Normal Normal Normal/exaltado Reflejos oculocefálicos Respiración Convulsiones Presente Presente No Estadio II Letargia o estupor Hipotonía Disminuidos Débil Normal/dificultosa Débil A Presente Presente No B Presente Presente Aisladas Estadio III Coma profundo Hipotonía/opistótonos Disminuidos/ausentes Débil o ausente Dificultosa/ausente Ausente A B Presente Ausente ± apnea ↓ /ausente Repetitivas Repetitivas o estatus o estatus ROC: Reflejo oculocefálico • • • • Digestivo. Enterocolitis necrosante, gastritis hemorrágica, hiperamoniemia por fallo hepático. Metabólico-iónico. Hipoglucemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, hiponatremia por síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética. Hematológico. Anemia por hemólisis, trombopenia por coagulación intravascular diseminada. Hepático. Elevación aislada del nivel de enzimas hepatocelulares en sangre, coagulopatía, alteración del metabolismo hepático de fármacos. CORRELACIÓN CLINICOPATOLÓGICA Los distintos tipos de lesión anatomopatológica conllevan características clínicas más o menos específicas: • Necrosis neuronal selectiva. Hemiplejia o cuadriplejia espásticas, con o sin retraso mental, convulsiones, déficits visuoespaciales y auditivos, parálisis bulbar. • Lesión cerebral parasagital. Inicialmente paresia proximal de miembros superiores, con evolución a cuadriparesia espástica proximal y déficits visuales y del lenguaje. • Status marmoratus. Síntomas extrapiramidales (coreoatetosis o distonía), asociado en el 30 % a cuadriparesia espástica, normalmente con CI normal. • Lesión focal/multifocal. Se asocia típicamente a convulsiones; a menudo en los primeros días no se aprecia clínica sugestiva de déficit focal. • Leucomalacia periventricular. Paresia en miembros inferiores, que evoluciona a diplejia espástica y en casos graves déficit intelectual y visual. • Infarto hemorrágico periventricular. Hemiparesia espástica, a veces con déficit intelectual. PRUEBAS COMPLEMENTARIAS Análisis inespecíficos Para diagnóstico diferencial con otras causas de lesión neurológica (infecciones, metabolopatías, etc.) y para definir el alcance de las complicaciones extraneurales: • Hemograma, bioquímica sanguínea (glucosa, urea, creatinina, calcio, fósforo, magnesio, iones, GOT, GPT, CPK, LDH). • Gasometría arterial. • Estudios específicos en orina. Manual de Neurología Infantil. Verdú. ©2014. Editorial Médica Panamericana. Capítulo 15. Encefalopatía hipóxico-isquémica neonatal • • • 147 Estudios específicos en líquido cefalorraquídeo (LCR). Cultivos microbiológicos. Electivo: TORCH, estudio viral, tóxicos, lactato, amonio. Análisis específicos Por ahora experimentales, con valor diagnóstico y en ocasiones pronóstico, especialmente en combinación. Son: • Proteína ácida fibrilar glial (GFAP), glutamato, enolasa neuronal específica (suero, LCR), en primeras 12-24 horas. • Creatina-fosfocinasa 1 (CPK-BB) (suero), en primeras 4-12 horas. • Proteína S-100 (suero), en primeras 2-6 horas. • Niveles de NO y CO (suero), en menos de 3 horas. • Cociente lactato/creatinina (orina), en primeras 6 horas. Electroencefalograma • • • Utilidad principal: diagnóstico de crisis convulsivas. Tiene valor pronóstico. Mal pronóstico: afectación difusa de la actividad de fondo con voltaje disminuido y actividad tipo «brote-supresión». Buen pronóstico: signos EEG de afectación inespecífica con normalización en 1-2 semanas. aEEG, mediante el monitor de función cerebral (MFC). Imprescindible en el manejo de estos pacientes. Permite un registro constante y aumenta la posibilidad de detectar crisis convulsivas, especialmente las subclínicas. De fácil interpretación, tiene buena correlación con el EEG convencional. Se considera de mal pronóstico un trazado «en dientes de sierra», con actividad de base muy deprimida o isoeléctrica, o con aparición de «brote-supresión». Ecografía cerebral Inocua y realizable a pie de cuna (permite estudios secuenciales con facilidad). Útil para el diagnóstico de lesiones en ganglios basales (GGBB) y tálamos, y lesiones focales corticosubcorticales. Las primeras alteraciones de ecodensidad aparecen en 24-48 horas. Apta para el diagnóstico de quistes porencefálicos, que pueden verse a partir de 1-3 semanas. Su utilidad pronóstica aumenta si se asocia el estudio de flujo mediante Doppler (útil a partir de las 6 horas de vida). RESONANCIA MAGNÉTICA NUCLEAR El mejor método para definir la presencia y extensión del daño cerebral (Fig. 15-2). Las más predictivas son las realizadas entre los 8 y 30 días tras el episodio. Muy útil para definir lesiones en GGBB, y la mejor herramienta diagnóstica de trombosis venosas. Existen distintos modelos de valoración, pero el más predictivo parece ser el de la Red de Investigación Neonatal del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano de EEUU (Tabla 15-3). Otros Se han descrito buenos resultados pronósticos con técnicas más sofisticadas (uso no convencional por complicadas, costosas o experimentales). La más útil es la espectroscopia cercana al infrarrojo, que ofrece gran información sobre el flujo y el consumo local de oxígeno. También son interesantes la tomografía por emisión de positrones (PET) y la espectroscopia por RMN. MANEJO TERAPÉUTICO General Actuación sobre los parámetros sistémicos cuyo descontrol podría agravar la lesión cerebral, especialmente: Manual de Neurología Infantil. Verdú. ©2014. Editorial Médica Panamericana. 148 Sección III. Neurología neonatal Figura 15-2. RMN. Devastación hemisférica. T1 (izquierda): afectación difusa de ganglios basales y sustancia blanca, con ventriculomegalia por retracción parenquimatosa. T2 (derecha): pérdida de diferenciación SB-sustancia gris en zonas de vertiente. • • • • • • • • Mantener una TA adecuada, dado que el flujo cerebral es pasivo. Evitar la hipertermia, que aumenta la excitabilidad y el consumo energético. Mantener el equilibrio iónico y de la glucemia (evitar la hipoglucemia). Mantener un aporte energético adecuado, para permitir la supervivencia de las células del área de «penumbra». Mantener una gasometría equilibrada. Evitar la hipoxia (agrava el cuadro), la hiperoxia (aumenta el estrés oxidativo) y la hipocapnia (agrava la isquemia). Tratar las convulsiones. Aumentan la liberación de aminoácidos excitotóxicos y el consumo metabólico, y deterioran la homeostasis cardiorrespiratoria. No parece necesario tratar agresivamente el edema cerebral, si éste es moderado (elevaciones moderadas de la presión intracraneal (PIC) en el RN no comprometen significativamente la perfusión cerebral). Evitar la aparición de infecciones, especialmente por gérmenes productores de lipopolisacáridos, que aumentarían el daño. Aunque no está indicado el tratamiento pro- Tabla 15-3. Valoración de la RMN en neonato con EHI Puntuación Afectación Imágenes 0 Ninguna Normal 1A Mínimas y puntiformes Hiperintensidades puntiformes en T1, hipointensidades puntiformes en T2 1B Dispersas en Cx Áreas hiperintensas dispersas en T1 y FLAIR hipointensas en T2 2A GGBB, TO, BPCI Hiperintensidad multifocal en T1, hipo/hiperintensidad en T2 2B GGBB, TO, BPCI, Cx Hiperintensidad en T1 (< 3 regiones en Cx), hiperintensidad difusa en SB en T2 3 Devastación Afectación difusa (> 3 regiones Cx), pérdida de diferenciación SB-SG BPCI: brazo posterior de la cápsula interna; Cx: córtex; GGBB: ganglios basales; SB: sustancia blanca; SG: sustancia gris; TO: tálamo óptico. Manual de Neurología Infantil. Verdú. ©2014. Editorial Médica Panamericana. Capítulo 15. Encefalopatía hipóxico-isquémica neonatal 149 filáctico de forma sistemática, sí lo está el tratamiento con antibioterapia de amplio espectro al menor indicio de infección. Estrategias de neuroprotección • • • • • • • Hipotermia terapéutica (HT). Única terapia que ha demostrado alguna eficacia tras los primeros ensayos clínicos. Reduce el consumo metabólico (un 5 % cada grado centígrado), reduce el flujo iónico y la liberación de glutamato, reduce inflamación y estrés oxidativo y paraliza los procesos apoptóticos. Dos modalidades: 1) enfriamiento de la cabeza, asociado a hipotermia global leve, a iniciar 6 horas después de la asfixia (hipotermia selectiva); sus resultados se recogen en el ensayo CoolCap, 2) enfriamiento total con dispositivo servocontrolado enfriado con agua, con reducción de la Tª central hasta 33,5 ºC (hipotermia global); sus resultados se recogen en dos grandes ensayos clínicos, el NICHD y el TOBY. La HT requiere estrecha vigilancia de las constantes cardiorrespiratorias y metabólicas, así como sedación. Es esencial realizar un recalentamiento controlado y lento (< 0,5 ºC/hora). Los metaanálisis recientes demuestran que la HT reduce el riesgo de muerte o secuelas invalidantes graves a los 18 meses en aquellos casos de EHI moderada. Por ello prosigue la búsqueda de terapias con hipotermia que extiendan su beneficio a toda la población de riesgo. Las más relevantes son: Xenón: gas utilizado en anestesia, bloqueante de receptores NMDA. Potente antoexcitotóxico que inhibe los mecanismos apoptóticos y es cardioprotector. Atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica (BHE) y hay experiencia de uso en humanos. Inconveniente: elevado precio. Estudios experimentales demuestran un efecto aditivo con hipotermia. Eritropoyetina: efecto pleiotrópico, reduciendo la apoptosis mediante la modulación de cinasas (JNK y de KFkb). Es antioxidante y antiinflamatoria, reduce la liberación de glutamato y potencia la neurorregeneración activando angiogénesis y neurogénesis. Posible efecto potenciador de la retinopatía (no se ha demostrado en RNT y a las dosis habituales). Amplia experiencia de uso en RN. Aunque ha demostrado efecto neuroprotector per se, no ha demostrado potenciar el efecto de la HT en modelos experimentales. Melatonina: potente antoxidante, efecto inmunomodulador y antiapoptótico y potencia la liberación de neutrotrofinas. Hay experiencia en humanos y puede administrase vía oral. No se conocen sus efectos sobre la producción hormonal del neuroeje, pero se presume insignificante en tratamientos cortos. Ha demostrado potenciar el efecto neuroprotector de la HT en estudios experimentales. Cannabinoides: particularmente estudiado el cannabidiol (CBD), sin efecto psicoactivo. Potente antiinflamatorio y antioxidante, reduce la liberación de glutamato y es antiapoptótico. Ha mostrado en estudios experimentales efectos protectores a nivel histológico, bioquímico y clínico, a corto y largo plazo y potencia el efecto protector de la HT. Magnesio. Bloquea el rNMDA, evitando la activación de enzimas por el glutamato, y reduce el estrés oxidativo. Sólo es claramente útil administrado antes de la asfixia, no demostrando efecto protector en ensayos clínicos en RN asfícticos e incluso incrementando el riesgo por un efecto hipotensor. Se está generalizando su uso neuroprotector para RNPT extremos, administrado a la madre antes del parto. Anticonvulsivos. Estudios sistemáticos recientes descartan el empleo como neuroprotector del fenobarbital. Su papel se limitaría al control de las convulsiones. El topiramato ha demostrado efectos neuroprotectores en modelos experimentales, y se estudia actualmente un posible efecto aditivo con HT. PRONÓSTICO • La posibilidad de que un episodio asfíctico conduzca a una disfunción neurológica permanente depende de varios factores: intensidad y duración del episodio, la EG, coexistencia de afectación multiorgánica grave, asociación de infecciones o traumatismos. Entre los parámetros utilizados para definir la gravedad, ninguno ha demostrado un buen poder predictivo de forma aislada. La aparición conjunta de varios de Manual de Neurología Infantil. Verdú. ©2014. Editorial Médica Panamericana. 150 • Sección III. Neurología neonatal ellos aumenta la probabilidad de secuelas. Los que han demostrado alguna capacidad predictiva son: - Registro de frecuencia cardíaca fetal con bradicardia grave mantenida y pH umbilical al nacer < 7,0 (correlación pobre). - Encefalopatía grado II con EEG patológico después de una semana: 20 % de probabilidad de discapacidad leve-moderada. - Encefalopatía grado III: 50 % de mortalidad, 50 % de probabilidad de parálisis cerebral en supervivientes. - Aparición de convulsiones prolongadas. - Neurofisiología. EEG: línea de base isoeléctrica o hipovoltada, o actividad «brote-supresión»; igualmente, y aparición de trazado en «dientes de sierra» en el monitor de función cerebral. - Neuroimagen. Afectación difusa con mala definición del límite entre sustancia gris cortical y sustancia blanca en TC o especialmente en RMN. Porencefalia diagnosticada por cualquier método. Ante un niño con lesión cerebral permanente, para poder establecer como factor causal un suceso hipóxico-isquémico, se considera necesario que se haya desarrollado un síndrome neurológico neonatal característico y esté documentada una acidosis fetal significativa. Son muy sugerentes de asfixia perinatal, pero no específicos, la identificación de un «suceso centinela» (parto distócico, rotura uterina, desprendimiento de placenta, líquido amniótico intensamente teñido de meconio, arritmia fetal), la depresión cardiorrespiratoria al nacimiento (Apgar 5 < 4, ventilación con presión positiva) y la afectación multiorgánica. En caso de no concurrir estos factores, sería necesario descartar otras causas. BIBLIOGRAFÍA Cilio MR, Ferriero DM. Synergistic neuroprotective therapies with hypothermia. Semin Neonatal Fetal Med 2010;15:293-98. Edwards AD, Brocklehurst P, Gunn AJ, Halliday H, Juszczak E, Levene M, et al. 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En Estados Unidos cobra fuerza el rizatriptán oral. � No instaurar profilaxis sin modificar hábitos de vida y sin comprobar la repercusión en la calidad de vida. � La flunarizina y el topiramato son los fármacos profilácticos mejor estudiados. � Errores habituales en el manejo: comenzar tratamiento contra cefalea si el dolor lleva instaurado mucho tiempo; no considerar los triptanes en adolescentes; no considerar la profilaxis si hay deterioro de la calidad de vida; no modificar los hábitos de vida; no recurrir a la psicoterapia en la cefalea crónica diaria. INTRODUCCIÓN • • Concepto. Cefaleas no debidas a ninguna otra enfermedad; ni la anamnesis ni la exploración sugieren trastorno subyacente, o éste se descarta por pruebas apropiadas. Si existe algún trastorno, la cefalea no se ha presentado por vez primera en relación temporal estrecha con el mismo. Gran prevalencia: son la primera causa de consulta en neuropediatría. Los dos grandes grupos son la migraña y cefalea tensional (la más frecuente). Otras cefaleas primarias se describen en el capítulo 48. MIGRAÑA Concepto Episodios de dolor de cabeza agudo, de intensidad moderada a grave, unilateral (frecuentemente bilateral en niños) y pulsátil, separados por intervalos libres asintomáticos. Los niños pequeños precisan mal la localización y su carácter (pueden definirlo como «opresivo» o como «pinchazos»); es fundamental la perspicacia en la obtención de los datos. Conduce a evitar actividad física (p.ej.: caminar, subir escaleras). Se asocia a fotofobia y sonofobia, síntomas digestivos (náuseas +/- vómitos, a veces dolor abdominal), síntomas vegetativos («mareo» –suele ser inestabilidad, más raramente vértigo genuino–, palidez y con poca frecuencia síncope, taquicardia o rubor). Mejora típicamente con el sueño. Si son frecuentes y/o graves tienen gran impacto en la calidad de vida. Fisiopatología La teoría más aceptada es la inflamación neurógena secundaria a la activación del sistema trigeminovascular. En sujetos predispuestos, factores desencadenantes producen Manual de Neurología Infantil. Verdú. ©2014. Editorial Médica Panamericana. 496 Sección VII. Trastornos paroxísticos y episódicos liberación de neurotransmisores, que provocan dilatación de arterias craneales y activación de terminaciones nerviosas del V par en vasos durales e intracraneales y liberación de neuropéptidos (sustancia P, péptido relacionado con el gen de la calcitonina), responsables de su dilatación e inflamación. El dolor se debe a la activación de fibras tipo C trigeminales aferentes. El aura se debe a depresión neuronal propagada (síntomas deficitarios por onda de depresión cortical con hipoperfusión transitoria y anomalías metabólicas). Prevalencia Estimada en la edad pediátrica entre el 3 % en preescolares y el 20 % en adolescentes. Antes de la pubertad, la prevalencia es similar en ambos sexos. La migraña desaparece en un alto porcentaje de varones tras la pubertad, permanece o a aparecer de novo en el sexo femenino. Antecedentes familiares (AF) en el 70 % de los casos. Clasificación según la Sociedad Internacional de Cefaleas (2004) Disponible en http://www.i-h-s.org/upload/ct_clas/ihc_II_main_no_print.pdf. Migraña sin aura (migraña «común») Criterios (Tabla 49-1). El tipo más frecuente. Suele haber mayor frecuencia de crisis (con más frecuencia empeora con la utilización frecuente de medicación sintomática) y suele ser más discapacitante que la migraña con aura. Migraña con aura (migraña «clásica») Muchos pacientes con migrañas con aura también sufren migrañas sin aura. Los pacientes con debilidad motriz se clasifican como «migrañas hemipléjicas». Subtipos: • Aura típica con cefalea tipo migraña. Criterios (Tabla 49-2). Las auras más frecuentes son visuales: negativas (visión borrosa, escotomas, hemianopsia), positivas (fotopsias –luces brillantes–, puntos o líneas –espectro de fortificación–). Otras: Tabla 49-1. Criterios diagnósticos de la migraña sin aura A. Al menos 5 ataques que cumplen los criterios B-D B. Duración 4-72 horas (sin tratamiento o tratamiento no efectivo) C. El dolor tiene ≥ 2 de las siguientes características: • Localización unilateral • Cualidad «pulsátil» (palpitante, varía con los latidos cardíacos) • Intensidad moderada o grave • Empeora con la actividad física rutinaria (andar, subir escaleras) D.Durante la crisis ≥ 1 de los siguientes: • Náuseas y/o vómitos • Fotofobia y fotofobia E. No atribuido a otro trastorno Notas • Si < 5 ataques y criterios B-E: «migraña sin aura probable» • Si se presentan ≥ 15 días/mes durante > 3 meses: «migraña sin aura» + «migraña crónica» • En niños: - Los ataques pueden durar 1-72 horas, pueden ser bilaterales - Cautela con la cefalea de localización occipital (neuroimagen) • En niños pequeños: - La fotofobia y/o fotofobia se puede deducir de su comportamiento Manual de Neurología Infantil. Verdú. ©2014. Editorial Médica Panamericana. Capítulo 49. Cefaleas primarias infantiles 497 Tabla 49-2. Aura típica con cefalea migrañosa A. Al menos 2 ataques que cumplen los criterios B-D B. El aura consiste en ≥ 1 de los siguientes, pero sin debilidad motriz: 1. Síntomas visuales reversibles de tipo negativo o positivo 2. Síntomas sensitivos reversibles positivos o negativos 3. Trastorno del lenguaje disfásico reversible C. Al menos 2 de los siguientes: 1. Síntomas visuales homónimos y/o síntomas sensitivos unilaterales 2. Al menos un síntoma del aura se desarrolla gradualmente en ≥ 5 minutos y/o diferentes síntomas ocurren en sucesión en ≥ 5 minutos 3. Cada síntoma dura ≥ 5 minutos y ≤ 60 minutos D.La cefalea cumple los criterios B-D para la migraña sin aura y comienza durante el aura o sigue al aura durante la hora siguiente • • • • • parestesias, hipoestesias, trastorno del lenguaje reversible. En niños no es raro el síndrome de Alicia en el país de las maravillas, con trastornos complejos de la percepción visual: alteración en la forma (metamorfopsia), tamaño (macropsia, micropsia) y situación espacial de los objetos (teleopsia, efecto zoom), distorsión de la imagen corporal, y alteraciones ilusorias en el sentido del transcurrir del tiempo. Siempre son conscientes de la naturaleza ilusoria de sus percepciones. No es raro que curse sin cefalea. Aura típica con cefalea no migrañosa. Cuando la cefalea no cumple los criterios de la migraña, pero comienza durante el aura (sin déficit motor) o en los 60 minutos siguientes. Aura típica sin cefalea. Episodios de aura que cumplen los criterios (Tabla 49-2), pero no aparece la cefalea ni durante el aura ni en la hora siguiente. Es frecuente y probablemente infradiagnosticada. Algunos de ellos acaban desarrollando un aura típica con cefalea tipo migraña o una migraña sin aura, etc. Migraña hemipléjica familiar. Criterios (Tabla 49-3). Migraña hemipléjica esporádica. Criterios de la forma familiar pero sin AF. Migraña de tipo basilar. Con frecuencia en pacientes con aura típica. Poca evidencia de que la arteria basilar o su territorio estén implicados (Tabla 49-4). No hay déficit motor. Diagnóstico diferencial: tumor/malformación de fosa posterior, intoxicación, alteraciones metabólicas, epilepsia occipital. La migraña confusional (episodios de disminución del nivel de conciencia, agitación y desorientación de horas de duración, seguidos de cefalea migrañosa) puede considerarse una variante. Diagnóstico diferencial: encefalopatías agudas, estados psicóticos, estados epilépticos no convulsivos. Síndromes periódicos infantiles precursores frecuentes de migraña Comprende varios síndromes recurrentes infantiles idiopáticos. Descartar otras patologías. Los antecedentes de migraña en familiares de primer grado son muy habituales. • Vómito cíclico. Episodios impactantes (al menos cinco) que duran desde 1 hora hasta 5 días con al menos 4 vómitos/hora, al menos durante 1 hora). Diagnóstico de exclusión (v. algoritmo 5). A cualquier edad, más típico entre los 4 y 7 años. • Migraña abdominal (Tabla 49-5). • Vértigo paroxístico benigno de la infancia. Inicio: 1-5 años. Al menos cinco episodios graves, frecuentemente con nistagmo y/o vómitos y sólo a veces cefalea. Duración de 1 a varios minutos (frecuente) a horas (muy raro). • Tortícolis paroxística benigna. Inicio: 1ª semana-30 meses. Más frecuente en niñas (proporción 3:1). Inclinación de la cabeza hacia un lado durante minutos/horas y raramente días con uno o más de: palidez, irritabilidad, malestar, vómitos, ataxia. Manual de Neurología Infantil. Verdú. ©2014. Editorial Médica Panamericana. 498 Sección VII. Trastornos paroxísticos y episódicos Tabla 49-3. Migraña hemipléjica familiar A. Al menos 2 ataques que cumplen los criterios B y C B. El aura consiste en déficit motor completamente reversible y ≥ 1 de: 1. Síntomas visuales reversibles con características positivas y/o negativas 2. Síntomas sensitivos reversibles con características positivas y/o negativas 3. Trastorno del lenguaje reversible C. Al menos dos de los siguientes: 1. Al menos un síntoma del aura se desarrolla gradualmente en ≥ 5 minutos y/o diferentes síntomas de aura ocurren en sucesión en ≥ 5 minutos 2. Cada síntoma del aura dura ≥ 5 minutos y < 24 horas 3. La cefalea cumple los criterios B-D para la migraña sin aura y comienza durante el aura o la sigue en 60 minutos D.Al menos un familiar de primer o segundo grado cumple estos criterios E. No atribuible a otro trastorno (no confundir con epilepsia) Tabla 49-4. Migraña de tipo basilar A. Mismos criterios que para la migraña con aura excepto: B. Aura consistente en ≥ 2 de los síntomas reversibles siguientes, pero sin déficit motor: 1. Disartria. 2. Vértigo. 3. Tinnitus. 4. Hipoacusia. 5. Diplopía. 6. Síntomas visuales simultáneos en campos temporal y nasal de ambos ojos; 7. Ataxia. 8. Disminución del nivel de conciencia. 9. Parestesias bilaterales simultáneas C. Al menos uno de los siguientes: 1. Al menos uno de los síntomas del aura se desarrolla gradualmente en ≥ 5 minutos y/o los diferentes síntomas del aura ocurren en sucesión durante ≥ 5 minutos 2. Cada síntoma del aura dura ≥ 5 minutos y ≤ 60 minutos Tabla 49-5. Migraña abdominal A. Al menos 5 ataques que cumplen los criterios B-D B. Ataques de dolor abdominal que duran 1-72 horas C. El dolor abdominal tiene las características siguientes: 1. Localización en la línea media, periumbilical o mal localizado 2. Cualidad sorda 3. Intensidad moderada a grave (interfiere con las actividades) D.Durante el episodio de dolor abdominal ≥ 2 de los siguientes: 1. Anorexia; 2. Náuseas; 3. Vómitos; 4. Palidez (+/- ojeras) E. No atribuible a otro trastorno (gastrointesinal o renal) Otras formas de migraña • • Migraña oftalmopléjica. Asocia parálisis de la musculatura ocular extrínseca. Dolor orbitario unilateral, diplopía, ptosis o midriasis por parálisis total o parcial del III par. Diagnóstico diferencial: malformación vascular, inflamación orbitaria, oftalmoplejia diabética y síndrome de Tolosa-Hunt, que se acompaña de dolor orbitario persistente durante semanas si no se trata con esteroides. Realizar resonancia magnética nuclear (RMN) con contraste de órbita y seno cavernoso para descartar material granulomatoso típico de este último o captación de nervio craneal en caso de migraña oftalmopléjica. Migraña retiniana. Escotoma o ceguera monocular (amaurosis fugaz + cefalea). Manual de Neurología Infantil. Verdú. ©2014. Editorial Médica Panamericana. Capítulo 49. Cefaleas primarias infantiles 499 Complicaciones de la migraña • • • • • Migraña crónica. Cumple los criterios de migraña sin aura, se presenta durante 15 días o más al mes durante más de 3 meses y no puede ser atribuida a otra causa. Si ha habido abuso de analgésicos, ésta puede ser la causa más probable. Estatus migrañoso. Duración superior a 72 horas con intervalos de cefalea menores de 4 horas (sin incluir el período de sueño). Aura persistente sin infarto. Infarto migrañoso. Síntomas deficitarios no reversibles en 7 días o asociados a imagen de infarto cerebral. Crisis epilépticas desencadenadas por migraña. Tratamiento La mayoría de los niños pueden controlarse con AINE. Un 30 % precisa otros tratamientos. Las medidas deben ser individualizadas. Se diferencian tres actuaciones: medidas generales, tratamiento de los ataques, prevención de la recurrencia. Medidas generales • • Identificar factores precipitantes. Controlar el ejercicio físico, estrés, trastornos del sueño, ayuno prolongado, ingesta de determinados alimentos (chocolate, quesos, frutos secos, etc.), si existe asociación con los ataques. Llevar un «diario» de la cefalea. Útil para determinar la frecuencia de los episodios y su relación con los posibles factores desencadenantes. Tratamiento del ataque agudo • • • Reposo y aislamiento. Nada más comenzar los síntomas: tumbar al niño en una habitación tranquila y oscura con un pañuelo fresco en la cabeza. La mejoría tras la administración de oxígeno al 100 % a 4 L/minuto durante 15-30 minutos, sólo está bien contrastada en la cefalea en racimos, pero parece útil en la migraña y se usa tradicionalmente. Tratamiento sintomático: - Analgésicos. AINE administrados precozmente. Repetir cada 2-4 horas si es preciso, aunque no deben suministrarse más de 3-4 dosis en 24 horas. Añadir antiácido (omeprazol, ranitidina) en pacientes con problemas gastrointestinales o si se usan dosis importantes. Ibuprofeno: 10-20 mg/kg/dosis v.o.; dosis máxima 50 mg/kg/día u 800 mg/dosis (nivel de evidencia A). Paracetamol: 15-20 mg/kg/68 horas v.o. preferible, rectal, i.v. (nivel de evidencia B). Sin nivel de evidencia en pacientes pediátricos: naproxeno (5-10 mg/kg/12 horas v.o.), acetilsalicílico (1020 mg/kg/8 horas v.o.). Si no son eficaces ensayar: ketorolaco (0,2 mg/kg/6 horas v.o.), diclofenaco (1 mg/kg/12 horas v.o., rectal), metamizol (10-40 mg/kg/8 horas v.o., rectal). La asociación de codeína con paracetamol o acetilsalicílico potencia el efecto analgésico (en casos seleccionados por riesgo de dependencia). - Antieméticos. Metoclopramida: 0,4-2 mg/kg/día repartidos cada 6 horas (dosis máxima 10 mg). Posibilidad de efectos extrapiramidales (tratamiento con biperideno, véase vademécum). Domperidona: 0,2-0,3 mg/kg/dosis, cada 8-12 horas (utilizar vía rectal si hay vómitos); mejora los síntomas digestivos y el rendimiento antiálgico. Tratamiento contra migraña. Se utilizan los triptanes, agonistas de receptores 5HT1D. Producen vasoconstricción selectiva de los vasos craneales, disminución de la activación trigeminal y bloqueo de la transmisión en las sinapsis terminales del trigémino. Estudios en niños demuestran buena tolerancia. Los efectos secundarios suelen ser leves: hormigueo, mareo, somnolencia, aumento transitorio de la presión arterial poco después del tratamiento, rubor, sensación de ardor en la nariz o en la garganta y epistaxis, náuseas y vómitos, sensación de dolor, calor, presión o tensión (generalmente transitorias; pueden ser intensas y afectar a cualquier parte del cuerpo incluyendo tórax y garganta), debilidad y fatiga. Otras reacciones son muy raras (v. Manual de Neurología Infantil. Verdú. ©2014. Editorial Médica Panamericana. 500 Sección VII. Trastornos paroxísticos y episódicos • ficha técnica). Los triptanes se usan en niños, aunque no existe indicación europea en menores de 12 años. Numerosos estudios demuestran la seguridad y eficacia de varios triptanes en niños menores de 12 años. Si se utilizan debe obtenerse consentimiento informado. Contraindicaciones: antecedentes de vasculopatía periférica o coronaria, hipertensión arterial (HTA). Los más utilizados son: - Sumatriptán. La forma intranasal es la única autorizada por la European Medicines Agency (EMEA) en > 12 años. Dosis de 10 mg (< 40 kg) y de 20 mg (> 40 kg). Si hay recurrencia o efecto parcial administrar 2ª dosis dentro de las 24 horas siguientes y como mínimo 2 horas tras la dosis inicial (la 2ª dosis no está justificada si la 1ª no fue efectiva o si el dolor no ha recurrido): nivel de evidencia A. Nivel de evidencia C: forma s.c. (rapidez de acción, buena biodisponibilidad, elude tránsito digestivo): 0,06 mg/kg (3-6 mg) y v.o.: 25 mg. Malos resultados por vía oral. - Zolmitriptán. Intranasal 5 mg (nivel de evidencia B) y v.o. 2,5 y 5 mg (nivel de evidencia C). Autorizado en adolescentes (12-17 años) por la EMEA. - Almotriptán. 12,5 mg v.o.: nivel de evidencia B. Aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) en adolescentes (12-17 años). - Eletriptán. 20 y 40 mg v.o.: nivel de evidencia C. No aprobado en edades pediátricas. - Rizatriptán. 10 mg v.o.: nivel de evidencia A/B. Hay un estudio aleatorizado y controlado reciente con buena eficacia y seguridad en niños. Aprobado por la FDA en mayores de 6 años. Tratamiento del estado migrañoso. Puede haber náuseas y vómitos con deshidratación secundaria. El tratamiento se suele efectuar en servicios de urgencias. En estos casos: - Fluidoterapia i.v. - Analgesia i.v. (metamizol, paracetamol, tramadol). Alternativa: sumatriptán nasal en niños mayores de 12 años o en niños de 8-12 años con consentimiento informado. - Antiinflamatorios. Metilprednisolona i.v. (1 mg/kg), seguido de ciclo corto de corticoides i.v. o v.o. - Oxígeno al 100 % durante 60 minutos. - Antieméticos. Si hay vómitos muy persistentes. Clorpromacina (0,5 mg/kg/8h i.v.) u otros (metoclopramida, ondansetrón). - Si hay mejoría en pocas horas, continuar el tratamiento analgésico y antiinflamatorio v.o. de forma ambulatoria durante pocos días hasta el cese del dolor con suspensión de la medicación. En caso de no haber mejoría, ingreso para continuar el tratamiento i.v. Tratamiento preventivo farmacológico No hay indicaciones establecidas. Se considera indicado cuando los ataques afectan la calidad de vida de forma significativa (Tabla 49-6). La duración media del tratamiento suele ser de 6 a 9 meses. Si ha sido efectivo se realiza una retirada gradual (en 1-3 meses). Nuevos ciclos posteriores según evolución. No se sabe si la utilización de fármacos profilácticos afecta al curso natural del trastorno. Fármacos que han demostrado algún nivel de evidencia en la prevención de la migraña infantil: • Calciobloqueantes. Interfieren la entrada de calcio en las terminales nerviosas e impiden la liberación de serotonina y la vasoconstricción. La flunarizina es el más estudiado en niños; eficaz para disminuir el número de ataques (nivel de evidencia A). Dosis de inicio: 2,5 mg en toma única diaria por la noche; incrementar hasta 5 mg en preadolescentes y 10 mg en adolescentes. Inicio de acción entre 2-8 semanas. Efectos adversos (v. Vademécum). • Fármacos antiepilépticos (FAE). Reducen la excitabilidad neuronal asociada a la migraña. Varios estudios han mostrado la eficacia del topiramato (TPM) (nivel de evidencia A). Varios estudios sitúan como probablemente eficaz al ácido valproico (AV) (nivel de evidencia B). Otros fármacos (zonisamida [ZNS], gabapentina [GBP], levetiracetam [LEV]): nivel de evidencia C. TPM: dosis de inicio 0,5 mg/kg/día en Manual de Neurología Infantil. Verdú. ©2014. Editorial Médica Panamericana. Capítulo 49. Cefaleas primarias infantiles 501 Tabla 49-6. Criterios para el tratamiento profiláctico en la migraña* • • • • • • • Al menos dos crisis por mes Crisis intratables o de difícil control con el tratamiento agudo Crisis de duración prolongada (estado migrañoso) Deterioro en las actividades cotidianas Sintomatología acompañante incapacitante (vómitos incoercibles) Efectos indeseables graves a la medicación sintomática de las crisis agudas Patrón de recurrencia predecible *Como norma general si el niño o la familia percibe una alteración significativa en la calidad de vida. • • • • 1-2 tomas; incremento cada 2 semanas hasta 1,5 mg/kg/día. Respuesta evidente en 8-10 semanas. Efectos adversos (v. Vademécum). Fármaco ideal en pacientes obesos. ZNS: ha demostrado eficacia similar a TPM en ensayos aleatorizados y controlados en adultos. VPA: dosis 20-30 mg/kg/día en dos tomas. Efectos adversos (v. vademécum); vigilar la función hepática, pancreática, recuento plaquetario y leucocitario (usar sólo en pacientes con refractariedad a otros tratamientos). Menos indicado si hay sobrepeso, especialmente en adolescentes de sexo femenino. LEV: dosis inicial 10 mg/kg/ día en dos tomas, hasta 1.500-3.000 mg/día; buen perfil de efectos secundarios. GBP: dosis inicial 10 mg/kg/día en tres tomas; incrementar hasta 30 mg/kg/día (máximo 1.200 mg/día); efectos adversos escasos. Betabloqueantes. Cochrane Database Systematic Reviews encuentra que el propranolol es más efectivo que el placebo (nivel de evidencia C). Reducen la dilatación de los vasos craneales y tienen efecto indirecto en la transmisión serotoninérgica a través de la inhibición simpática noradrenérgica. Liposolubles (propranolol, metoprolol) o hidrosolubles (nadolol, atenolol). Los primeros atraviesan la barrera hematoencefálica (BHE) y causan efectos colaterales centrales (irritabilidad, alteraciones del sueño, alucinaciones, depresión, sedación). Otros efectos adversos: véase vademécum. Contraindicaciones: asma, cardiopatías, diabetes. Propranolol: inicio 0,5-1 mg/kg/ día en 2-3 tomas; incrementar lentamente según efectividad hasta dosis máxima de 20 mg/8 horas (< 35 kg), 40 mg/8 horas (> 35 kg). Atenolol: inicio 0,5 mg/kg/día en dosis única; incrementar hasta 1,5 mg/kg como dosis máxima. Nadolol: inicio 20 mg en toma única diaria; incrementar hasta dosis máxima 80 mg; sólo en adolescentes). Preferibles al propranolol si hay efectos indeseables centrales o historia previa de alteraciones mentales (especialmente depresión). Antagonistas serotoninérgicos. Ciproheptadina: dosis 0,25 mg/kg/día, en 1-3 tomas, (nivel de evidencia C). Uso en edades menores de 10 años. Pueden ocasionar somnolencia; el incremento del apetito es habitual (ideal en niños que comen mal; evitar en obesos). Amitriptilina: inicio 5-10 mg/día en toma única por la noche; incrementar si es necesario a 25 mg (nivel de evidencia C). Respuesta positiva (a veces con dosis bajas como 10 mg) sobre todo en adolescentes de sexo femenino con problemas de sueño y anímicos. Efectos secundarios a dosis ≤ 25 mg son muy raros. Dosis más altas requieren electrocardiograma (ECG) previo (valorar alargamiento QT) y durante el tratamiento. Efectos adversos: véase vademécum. Contraindicaciones: arritmias, insuficiencia cardíaca, aumento de presión intraocular. AINE. Naproxeno. Efecto sobre la inflamación vascular. Hay un estudio controlado que muestra eficacia. Puede asociarse durante 7-15 días a flunarizina o FAE esperando la acción de éstos. Efectos secundarios: molestias gastrointestinales. Dosis 1020 mg/kg/día en dos tomas (nivel de evidencia C). Toxina botulínica. La reciente aprobación en Europa (incluida España) de la toxina botulínica tipo A –onabotulinumtoxinA– para el tratamiento de la migraña crónica ha supuesto un avance importante en los adultos. Puede emplearse mediante uso compasivo (consentimiento informado) en adolescentes en unidades de cefalea especializadas. Manual de Neurología Infantil. Verdú. ©2014. Editorial Médica Panamericana. 502 Sección VII. Trastornos paroxísticos y episódicos CEFALEA TENSIONAL Concepto Características habituales de la cefalea tensional (CT) infantil: cefalea prolongada, ausencia de signos neurológicos, localización generalizada, ausencia de síntomas vegetativos, empeoramiento con actividad escolar y problemática personal o familiar. La cefalea destaca más por su cronicidad que por su intensidad (Tablas 49-7 y 49-8). Etiopatogenia Existe una clara predisposición genética, especialmente en casos de CT crónica. Problemas musculares, disfunción oromandibular, estrés-ansiedad y trastornos anímicos pueden desempeñar un papel que contribuya en el mantenimiento o agravamiento. Un mecanismo aceptado es la interacción anormal de los mecanismos de control descendente de las neuronas nociceptivas del tronco con las estructuras musculares pericraneales. En la CT (más a mayor cronicidad) hay una sensibilización del SNC, manifestada por dolor a la palpación muscular, menor movilidad cervical, disminución del umbral del dolor miofascial y mayor extensión de las áreas de dolor referido desde los puntos dolorosos. Nuestro grupo ha propuesto un modelo de dolor para la CT basado en el papel que los puntos gatillo miofasciales craneocervicales pueden tener en la sensibilización de las vías nociceptivas, periféricas y centrales, convirtiendo una CT episódica en una CT crónica. Prevalencia Es el tipo de cefalea más frecuente en la edad pediátrica (afecta al menos al 10 % de los niños escolares y adolescentes, y al menos a un 1 % en su forma crónica). Su prevalencia ha aumentado en las últimas décadas. Más frecuente en el sexo femenino, especialmente a partir de la preadolescencia y adolescencia. Tabla 49-7. Características diferenciales entre migraña y cefalea tensional Cefalea tensional Migraña Localización Bilateral Unilateral Tipo de dolor Opresivo Pulsátil Intermitente o continua Intermitente Ausente Presente Fotofobia +/- ++/+++ Fonofobia +/- ++/+++ Náuseas/vómitos No Sí Frecuencia Cambio en el aspecto físico* Intensidad +/++ ++/+++ Síntomas neurológicos Ausentes Posibles Aura Ausente Posible No Sí Antecedente familiares de migraña *Palidez, malestar general, dolor abdominal, llanto Manual de Neurología Infantil. Verdú. ©2014. Editorial Médica Panamericana. Capítulo 49. Cefaleas primarias infantiles 503 Diagnóstico diferencial entre la migraña y la cefalea tensional La Tabla 49-7 muestra el diagnóstico diferencial entre migraña y CT. En la infancia no es infrecuente que ambos tipos coexistan, o que las cefaleas compartan características de ambos tipos. En estos casos se habla de cefaleas mixtas. Algunas características del dolor son difíciles de determinar, sobre todo en niños pequeños, como la unilateralidad (si hay contractura muscular puede presentarse y no excluye el diagnóstico) o el tipo de dolor (pulsátil frente a opresivo). En estos casos la información de los padres es esencial. Criterios diagnósticos y formas clínicas de la cefalea tensional según la Sociedad Internacional de Cefaleas (2004) Cefalea tensional episódica infrecuente (Tabla 49-8) Escaso impacto en la calidad de vida y no suele ser objeto de atención médica, al contrario de la episódica frecuente y la crónica, que pueden dar lugar a abuso de analgésicos y precisar tratamiento profiláctico. Cefalea tensional episódica frecuente (Tabla 49-8) Cefalea tensional crónica (Tabla 49-9) El abuso de analgésicos típico de estas dos últimas produce más cefalea «de rebote», por lo que la presencia de dicho abuso hace aconsejable instaurar tratamiento profiláctico. Cefalea tensional probable Si se cumplen todos excepto uno de los criterios y no se cumplen los criterios de migraña sin aura (equiparable a la cefalea mixta comentada previamente). Tabla 49-8. Cefalea de tipo tensional episódica Infrecuente* A. Al menos 10 episodios con frecuencia < 1 día/mes (< 12 días/año) y que cumplan los criterios B-D B. La cefalea dura desde 30 minutos a 7 días C. La cefalea tiene ≥ 2 de las siguientes características: 1. Localización bilateral 2. Calidad opresiva (no pulsátil) 3. Intensidad leve a moderada 4. No agravada por la actividad física rutinaria D.Ambos de los siguientes: 1. No náuseas ni vómitos (puede haber anorexia) 2. No más de uno entre fotofobia y fotofobia E. No atribuido a ningún otro trastorno Frecuente* Mismos criterios que la infrecuente excepto: A. Al menos 10 episodios que se producen ≥ 1 día pero < 15 días/mes durante ≥ 3 meses (≥ 12 y < 180 días/año) *Se distingue un subtipo en el que existe dolor pericraneal a la palpación manual. Manual de Neurología Infantil. Verdú. ©2014. Editorial Médica Panamericana. 504 Sección VII. Trastornos paroxísticos y episódicos Tabla 49-9. Cefalea de tipo tensional crónica* A. Cefalea que se presenta ≥ 15 días/mes (≥ 180 días/año) durante > 3 meses y que cumple los criterios B-D B. La cefalea dura horas o puede ser continua C. La cefalea tiene ≥ 2 de las siguientes características: 1. Localización bilateral 2. Calidad opresiva (no pulsátil) 3. Intensidad leve a moderada 4. No agravada por la actividad física rutinaria D.Ambos de los siguientes: 1. No > 1 de: fotofobia, fonofobia, náuseas leves 2. No náuseas ni vómitos moderados a graves E. No atribuido a ningún otro trastorno *Se distingue un subtipo en el que existe dolor pericraneal a la palpación manual. Tratamiento Medidas generales Modificación del estilo de vida: evitar factores estresantes, hidratación adecuada, realizar 4-5 comidas cotidianas en pequeñas cantidades, ejercicio físico y ritmo de sueño adecuado. Advertir de la dificultad que entraña el tratamiento, y que no existen fármacos ni otras medidas que mejoren al paciente en poco tiempo. Tratamiento farmacológico Indicación de profilaxis: CT que precisa AINE más de 4-6 días al mes. Apenas existen ensayos clínicos bien diseñados que valoren el tratamiento profiláctico de la CT, tanto en adultos como en niños. Por ello, los niveles de evidencia son bajos (nivel C o menor). Un diario de cefaleas es esencial para comprobar su eficacia. Si lo es, se mantiene durante al menos 2 meses y se retira de forma paulatina. • Amitriptilina. Se ha utilizado tradicionalmente, y parecer ser especialmente útil en adolescentes de sexo femenino con insomnio de conciliación. Mecanismo de acción específico desconocido, pero no se debe exclusivamente a su efecto antidepresivo. Dosis: véase apartado «Tratamiento profiláctico de las migrañas». Otros antidepresivos: se ha utilizado con éxito duloxetina (60 mg/día) y venlafaxina (150 mg/día) en adultos con CT crónica, aunque no hay indicación ni experiencia suficiente en niños ni adolescentes. • AV, TPM. Existen estudios en los que se aprecia cierto beneficio en la CT crónica en adultos; su uso en niños sería por extrapolación de resultados. Dosis: véase apartado «Tratamiento profiláctico de las migrañas». • Melatonina. Se ha descrito eficacia en niños con CT crónica e insomnio. No existen ensayos clínicos, pero se trata de un fármaco sin apenas efectos secundarios. Dosis propuesta: 3-5 mg 30 minutos antes de dormir. • AINE. Naproxeno (útil si presenta contractura muscular). Se ha utilizado durante intervalos cortos de aproximadamente 15 días como apoyo (1ª semana 20 mg/kg/día, 2ª semana 10 mg/kg/día, en dos tomas) hasta que la profilaxis comienza a ejercer su acción. Abordaje preventivo neuropsicológico Puede indicarse en combinación con fármacos o aisladamente. Puede haber buena respuesta a la terapia basada en técnicas de relajación (un estudio aleatorizado y controlado con placebo aprecia cierto beneficio en la CT) y la terapia cognitivo-conductual. La Manual de Neurología Infantil. Verdú. ©2014. Editorial Médica Panamericana. Capítulo 49. Cefaleas primarias infantiles 505 biorretroalimentación electromiográfica y térmica puede funcionar, pero es poco asequible en nuestro medio y no se ha demostrado superior a las otras técnicas. Fisioterapia Realizada por personal con experiencia, en combinación con farmacología y psicoterapia, puede ser útil. Su efectividad ha sido poco evaluada en la literatura, habiéndose investigado sobre todo en adultos, en algunos casos con resultados positivos. BIBLIOGRAFÍA Anttila P. Tension-type headache in childhood and adolescence. Lancet Neurol 2006;5:268-74. Cuvellier JC, Joriot S, Auvin S, Vallée L. Drug treatment of migraine in children: state of the art. Arch Pediatr 2004;11:449-55. Fernández-Mayoralas DM, Fernández-de-las-Peñas C, Ortega-Santiago R, Ambite-Quesada S, Jiménez-García R, Fernández-Jaén A. 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