Linfocitos T

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Linfocitos T
Universidad Nacional del Nordeste
Facultad de Medicina
Cátedra de Bioquímica
Brandan, Nora
Profesora Titular. Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. UNNE.
Luponio, Alberto
Jefe de Trabajos Prácticos. Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. UNNE.
González, Juan José
Ayudante Alumno por Concurso. Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. UNNE.
González Roibón, Nilda
Ayudante Alumna por Concurso. Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. UNNE.
Klinzuk, Sofía
Ayudante Alumna por Concurso. Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. UNNE.
Introducción
El hombre, como todos los seres vivientes, está amenazado constantemente por agentes
patógenos (infecciosos o no) que pueden favorecer el desarrollo de una enfermedad.
Todos estos organismos poseen mecanismos defensivos protectores que les aseguran cierta
integridad, y solamente por falla de los mismos puede desencadenarse un estado patológico.
Conceptos:
Inmunidad (del latín, “estar libre de carga”): reacción a las sustancias extrañas, incluyendo
microorganismos, así como macromoléculas, tales como proteínas y polisacáridos, sin que
dicha reacción tenga una repercusión fisiológica o patológica.
Sistema Inmunitario: constituido por las células y moléculas responsables de la inmunidad; es
extremadamente complejo y posee una diversidad de actividades para mantener la
homeostasis de la salud.
Respuesta Inmunitaria: es la respuesta global y coordinada tras la introducción de sustancia
extrañas.
Antígeno: cualquier sustancia capaz de unirse específicamente a un anticuerpo o a un receptor
de la célula T. Prácticamente cualquier clase de molécula biológica (metabolitos
intermediarios, azúcares, lípidos, autacoides y hormonas, así como también macromoléculas,
hidratos de carbono complejos, fosfolípidos como ácidos nucleicos y proteínas) puede actuar
como antígeno. Sin embargo, sólo las macromoléculas pueden iniciar la activación linfocitaria
necesaria para la activación de anticuerpos; estas moléculas se denominan inmunógenos.
Para protegerse contra estas agresiones, el organismo ha desarrollado diferentes mecanismos
de defensa:
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Comenzando con la Inmunidad Natural o Innata, inespecífica, que abarca desde las
denominadas “barreras físicas” (piel, secreciones de las mucosas, enzimas proteolíticas,
pH del estómago, etc.) hasta la activación de factores humorales, como el Sistema de
Complemento (por la vía alterna), o celulares, como la fagocitosis por macrófagos o la
activación de las células NK.
Si, a pesar de la activación de todos estos mecanismos de la Inmunidad Natural la
infección sigue progresando, el sistema inmune pondrá en marcha el mecanismo de la
Inmunidad Adquirida, también con la activación de mecanismos humorales (activación
del Complemento por la vía clásica y anticuerpos producidos por linfocitos B o Ly B) y
celulares (desarrollo de citotoxicidad dependiente de anticuerpos y por linfocitos T
citotóxicos o Ly Tc).
Respuesta adquirida. Mecanismos celulares mediados por Ly T
Dentro de este sistema celular existen dos tipos de linfocitos T, que se diferencian por la
expresión en membrana de dos moléculas de superficie diferentes (CD4+ o CD8+) que van a
determinar sus funciones efectoras:


Ly T colaboradores o helper, CD4+ (Ly Th), cuya principal función es la secreción de
citoquinas, por medio de las cuales estimula la producción de anticuerpos por los Ly B y
las actividades microbicidas de los macrófagos, que constituyen los dos mecanismos
principales para la eliminación de microorganismos extracelulares o que viven en
vesículas fagocíticas.
Ly T citolíticos o citotóxicos, CD8+, que lisan las células que presentan antígenos
extraños en su membrana; es por ello que son útiles en la eliminación de virus y
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bacterias que infectan y viven en el interior de distintos tipos celulares, así como
también de células neoplásicas.
Origen de los linfocitos T
Fig. 1. Diferenciación de las células T dentro del timo.
Los Ly T se originan en médula ósea a partir de una célula precursora pluripotencial
hematopoyética (Stem Cell) de la cual se originan la UFC (Unidad Formadora de Colonias), que
va a dar luego origen a las líneas eritroidea y mieloidea, y a un precursor linfoideo, a partir del
cual se originarán células destinadas a ser Ly B, que continúan su desarrollo en médula ósea, y
células destinadas a ser Ly T, que migran al timo, donde serán procesados y sufrirán
diferenciación.
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Sólo el 5% de los linfocitos presentes en el timo permanecen viables para una adecuada
respuesta inmune y pasan a la circulación (el 95% restante muere por mecanismos de
apoptosis celular). Los Ly T que dejan el timo y alcanzan el torrente sanguíneo, van a
diseminarse por todo el organismo para alojarse en el tejido linfoideo corporal, más
extensamente en los ganglios linfáticos, vigilante ante la entrada de algún agente agresor.
Fases de la Respuesta Inmune
Cuando una noxa ingresa, la respuesta inmune mediada por estas células se desarrollará en
tres fases:



Reconocimiento: unión de antígenos extraños a receptores específicos de linfocitos
maduros.
Activación: proliferación, expansión clonal y diferenciación hacia células efectoras
(acontecimientos como consecuencia del reconocimiento). Requiere de la participación
de dos señales, el antígeno y células colaboradoras, con participación de moléculas
coestimuladoras.
Fase efectora: se desarrollan las funciones que llevan a la eliminación del antígeno.
Reconocimiento
Los Ly T responden únicamente ante antígenos proteicos unidos a proteínas de superficie de
otras células que “muestran” el antígeno a este linfocito (es decir, no responden ante
proteínas solubles o circulantes).
Estos antígenos proteicos deben ser procesados, ya que estos linfocitos sólo pueden reconocer
los fragmentos peptídicos derivados de éstos, y, específicamente, la secuencia de aminoácidos.
Estos fragmentos peptídicos se unen únicamente a proteínas de membrana codificadas por
genes CMH (Complejo Mayor de Histocompatibilidad). Se dice además, que este proceso está
“restringido por el CMH propio” (los linfocitos sólo responden ante aquéllos antígenos unidos
a moléculas que puedan ser reconocidas como propias).
Existen dos clases de moléculas CMH de membrana: Clase I, presente en las células nucleadas
y Clase II, presente en células del Sistema Inmune (Ly, macrófagos, células dendríticas, etc.)

Los antígenos derivados de proteínas citosólicas, son presentados en unión con el CMH
I y reconocidos por el linfocito T CD8+.

Los antígenos extracelulares, son procesados y presentados unidos al CMH II y
reconocidos por los CD4+.
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El reconocimiento del antígeno en ambos casos (CD4+ o CD8+) se hace mediante el TCR
(Receptor de Células T), que no distingue entre antígenos extra e intracelulares, por lo que la
especificidad depende de su unión al CMH correspondiente.
Estructura del TCR
El receptor para los complejos péptido-CMH en la mayoría de las células T es un heterodímero
formado por dos cadenas polipeptídicas transmembrana llamadas y, unidas
covalentemente entre sí mediante puentes disulfuro.
Ambas cadenas presentan porciones extracelulares que contienen un dominio variable (V), Nterminal, y una región constante (C), proximal a la membrana. Los dominios V tienen una
estructura terciaria similar a los dominios V de las inmunoglobulinas, y el dominio C de la
cadena  es similar a los dominios C de éstas. Esta homología que contienen los dominios les
da la particularidad de ser miembros de una familia de moléculas que constituyen la
“superfamilia de inmunoglobulinas”
Las regiones V de las cadenas  y  del TCR poseen secuencias que son altamente variables
entre los diferentes clones de células T, lo que refleja su papel en el reconocimiento del
antígeno.
Además, las cadenas  y  contienen una región “bisagra” corta, adyacente a la cara exterior
de la membrana plasmática. Un residuo de cisteína en cada región bisagra contribuye a un
enlace disulfuro que une las dos cadenas.
En ambas cadenas la porción transmembrana presenta residuos aminoacídicos hidrófobos.
Una característica poco habitual de estas porciones es la presencia de residuos aminoacídicos
cargados positivamente, entre ellos un residuo de lisina (cadena ), o un residuo de lisina y
arginina (cadena ), que interaccionan con residuos cargados negativamente de la porción
transmembrana de los polipéptidos CD3 (ver más adelante).
Las cadenas  y  poseen colas citoplasmáticas C-terminales de 5 a 12 aminoácidos de
longitud, las cuales son demasiado pequeñas como para mostrar una actividad enzimática
intrínseca, por eso requieren otras moléculas asociadas físicamente al TCR para que funcionen
como traductores de señales. (esquema).
A diferencia de las inmunoglobulinas, el TCR no es secretado y de ahí que no realice funciones
efectoras por sí mismo, sino que, una vez que se ha unido a los complejos péptido-CMH, pone
en marcha señales que activan funciones efectoras de la célula T.
Tanto las cadenas  como las  del TCR contribuyen a la especificidad en el reconocimiento del
complejo antígeno peptídico-CMH.
Las regiones altamente variables de estas cadenas se denominan “regiones de alta diversidad”
(existen al menos tres) y corresponden a las regiones determinantes de la complementariedad
(CDR) de las inmunoglobulinas. Ambas cadenas poseen CDR1 y CDR2 dentro de los dominios V,
mientras que el CDR3 no se encuentra en su totalidad dentro de este dominio.
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Por lo tanto, la superficie de unión al antígeno de un TCR consta de tres bucles horquilla
hipervariables que aporta la cadena  y tres, la cadena , dando un total de seis CDR.
La molécula del TCR confiere a la célula T la capacidad de reconocer antígenos peptídicos
unidos a moléculas del CMH, pero tanto su expresión como su función en la activación de
estas células depende de otras cinco proteínas transmembrana que se asocian no
covalentemente al heterodímero , formando el llamado “Complejo TCR Funcional”. Tres
proteínas de este complejo se denominan moléculas CD3 e incluyen a miembros de la
superfamilia de las inmunoglobulinas de alta homología, llamados y. Además, en un 80 a
un 90 %, contiene un homodímero unido por puentes disulfuro, cadena , que no pertenece a
la superfamilia.
Fig. 2. Componentes del complejo receptor de la célula T (TCR).
Estructura y función de las proteínas CD3,  y 
Las cadenas y son entre sí muy homólogas, presentan regiones extracelulares Nterminales que contienen un dominio variable único, semejante al de las inmunoglobulinas.
Los segmentos transmembrana de todas las cadenas CD3 contienen un residuo de ácido
aspártico, que tiene carga negativa, característica importante para su asociación física con las
cadenas y del TCR.
Los dominios citoplasmáticos tienen una longitud que varía de 44 a 81 residuos aminoacídicos,
tamaño suficiente para traducir señales al interior de la célula. Cada una de las colas
citoplasmáticas posee una copia de una secuencia motivo, denominada “motivo de activación
del inmunorreceptor vía tirosina” (ITAM) o “motivo de activación para el reconocimiento del
antígeno” (ARAM), importante para las funciones de señalización. Este está compuesto por 26
residuos aminoacídicos, en los que la secuencia tir-x-x-leucina aparece dos veces con una
separación de seis a ocho residuos (x= aminoácidos sin especificar).
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Los residuos de tirosina son fosforilados en respuesta al reconocimiento del antígeno por el
TCR; esto permite la unión de las proteínas que contienen dominios SH2 a los ITAM y la
iniciación de una cascada de señales intracelulares.
Los dominios extracelulares de las cadenas y  son cortos, de 9 residuos; los residuos
transmembrana contienen ácido aspártico y los dominios citoplasmáticos son largos, de 113 a
115 residuos. Las cadenas y difieren entre sí por sus colas citoplasmáticas. Además, la
cadena  posee tres ITAM.
Funciones de las proteínas CD3 y .
Cuando un antígeno se une al TCR, las cadenas asociadas, CD3 y traducen señales al
citoplasma de la célula que conducen a su activación funcional. Además de estas proteínas
asociadas al complejo TCR, se requieren de otras moléculas, coestimuladores adicionales, que
interactúan con moléculas de superficie de la célula T distintas del complejo TCR.
Otra función de estas proteínas es facilitar la expresión en superficie del complejo TCR en su
totalidad.
Fig. 3. Interacción complejo TCR/CD3 con CMH correspondiente (II-Ly CD4+; I-Ly CD8+)
Moléculas accesorias
En el reconocimiento del antígeno, las moléculas CD4+ y CD8+ actúan como “correceptores”,
facilitando la adhesión a la célula respectiva y participando en la transducción de señales
tempranas al interior celular.
Este reconocimiento es el estímulo para el inicio de la activación del linfocito T; constituye la
primera señal, pero son necesarias dos señales extracelulares distintas para inducir la
proliferación y diferenciación hacia células efectoras.
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Esta segunda señal va a estar dada por las “moléculas coestimuladoras”, que son moléculas de
superficie presentes en células presentadoras de antígeno (APC) y/o diana, y que interactúan
con receptores específicos presentes en el linfocito T.
Estructura y función
CD4+: es una glucoproteína transmembrana, miembro de la superfamilia de inmunoglobulinas,
que se unen al CMH-II con funciones de adhesión y señalización, y se expresa en el 65 % de los
Ly T circulantes. Es un monómero que además puede expresarse en monocitos y macrófagos;
tiene cuatro dominios globulares extracelulares, incluyendo un dominio N-terminal, tipo V y
tres que no son ni de tipo V ni C. Hay además una región transmembrana hidrofóbica y una
cola citoplasmática de 38 residuos aminoácidos básicos principalmente.
Fig. 4. Superfamilia de las IG.
CD8+: es una glucoproteína transmembrana que se une a moléculas CMH-I, y es expresada en
un 35 % de los Ly T circulantes; sus funciones son similares a las de CD4+. Estructuralmente es
un heterodímero unidos por puentes disulfuro compuestos por CD8 y CD8, cada una posee
un dominio globular extracelular, una región hidrofóbica transmembrana y una cola
citoplasmática o intracelular de 25 residuos aminoácidos básicos principalmente.
En cuanto a las funciones, tanto CD4+ como CD8+ facilitan la adhesión entre células T y las APC
o células diana. El CD4+ se une al dominio 2 del CMH-II, CD8+ se une al dominio 3 del CMH-I;
además cumplen funciones de traducción de señales a través de una proteína llamada ICK, con
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actividad de tir-quinasa, que se asocia en forma no covalente a las colas citoplasmáticas de
CD4+ y CD8+. ICK fosforila residuos de tirosina en los ITAM de CD3 y .
Si bien los Ly T reaccionan con antígenos unidos al CMH, para una completa estimulación
requieren moléculas coestimuladoras, junto a las señales inducidas por el antígeno. Una falta
de coestimulación puede inducir a un estado de falta de respuesta denominado “anergia”.
La expresión de estos coestimuladores se halla regulada por proteínas proinflamatorias y eso
garantiza que los linfocitos sean activados en el momento y lugar adecuados.
En condiciones fisiológicas también contribuyen a los fenómenos de tolerancia inmunológica.
CD28: es una de las moléculas de superficie más importantes en la coestimulación para la
activación del linfocito T. Se une a CD80 o B7-1 y CD86 o B7-2, expresadas en la APC; es un
homodímero de la superfamilia de las inmunoglobulinas que se expresa en el 80 % de las
células T CD4+ y en el 50 % de las CD8+.
Las B7-1 y B7-2 son glucoproteínas homólogas de cadena lateral sencilla, cada una con dos
dominios extracelulares tipo inmunoglobulina, una región transmembrana y una cola
citoplasmática; además también pertenecen a la superfamilia de inmunoglobulinas con iguales
características y funciones que CD28.
No se conoce por completo cómo CD28 estimula la activación de los Ly T, tampoco cómo
estimula la producción de IL-2 y preserva a la célula de la apoptosis.
CD45 o T200: está formado por varias moléculas de diferente tipo (8 en total), codificadas por
un solo gen. Son proteínas intrínsecas con un dominio citoplasmático de 705 residuos
aminoácidos, con actividad de tir-fosfatasa y que participa en la regulación de la respuesta.
También hay integrinas implicadas en la interacción de adhesión de células T y otras células,
como la LFA-1, que se asocia a la molécula de adhesión intercelular 1 o ICAM-1, que es una
glucoproteína transmembrana con cinco dominios extracelulres tipo inmunoglobulina. Otra
molécula que media función de adhesión y estimulación es el CD2 o LFA-2, glucoproteína
perteneciente a la superfamilia que se asocia con LFA-3 o CD52, presente en las céluas T.
Fig. 5. Participación de las moléculas de superficie (complejo TCR/CD3, correceptores y moléculas
accesorias).
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Como consecuencia de estas interacciones se desencadenan una serie de señales
intracelulares.
Acontecimientos intracelulares en la activación de la célula T
El reconocimiento del antígeno y las señales coestimuladoras activan a las células T vírgenes,
que sufren expansión clonal y diferenciación hacia células T efectoras y de memoria. La
estimulación antigénica de células T efectoras conduce a una expansión clonal posterior y al
desarrollo de funciones efectoras, como secreción de citoquinas y actividades citolíticas.
Cuando el TCR se une al complejo péptido-CMH, se activan proteínas tir-quinasa (PTK)
asociadas al TCR; una de ellas, la ICK, sería la responsable de la fosforilación temprana de los
ITAM en las células T. Esta es una proteína de la familia de ser-treonina quinasa que se asocia
estrechamente a las colas citoplasmáticas de las moléculas CD4+ y CD8+ del linfocito T.
Una vez que los ITAM del CD3 y las cadenas  son fosforiladas en sus residuos de tirosina por la
ICK, se convierten en “sitios específicos de acoplamiento”, que se unen a proteínas
citoplasmáticas con dominios SH2. Una de ellas, de gran importancia, es la denominada ZAP70, la cual para activarse debe ser fosforilada en un residuo de tirosina interno, lo cual ocurre
rápidamente tras su unión a la cadena .
Una vez activada la ZAP-70, puede autofosforilarse en otros residuos de tirosina y entonces
funcionar como una molécula armazón para el reclutamiento de otras moléculas de
señalización con dominios SH2.
Fig. 6. Las señales a través del complejo TCR/CD3/CD4/CD8 inician una cascada de tirosina proteína quinasa (TPK
o PTK).
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Fig. 7. La señalización de las células T conduce a la activación.
Los dominios SH2 son el recurso por medio de los cuales la PTK fosforila sus sustratos. La
enzima fosfatidil inositol fosfolipasa C 1 (PI PLC 1) de la membrana plasmática es uno de sus
sustratos, de gran importancia en la generación de señales intermedias de la activación de las
células T.
Esta enzima puede ser activada de dos maneras:
1. las PTK fosforilan a proteínas que se unen específicamente a la enzima por sus dominios
SH2.
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2. las PTK fosforilan directamente a la PI PLC 1. Entonces, esta última activada cataliza la
hidrólisis de un fosfolípido de membrana, llamado “fosfatidil inositol 4-5 bifosfato”,
formando de este modo, los segundos mensajeros diacilglicerol (DAG) e inositol 1-4-5
trifosfato (IP3).
El IP3 estimula la liberación de calcio de los depósitos intracelulares, provocando una rápida
elevación del ión libre, que se une rápidamente a una proteína reguladora dependiente de
calcio, denominada “calmodulina”. Los complejos Ca2+-calmodulina pueden activar varias
enzimas, entre ellas algunas fosfatasas importantes para la activación de factores de
transcripción (FT).
La función del DAG es activar ciertas isoformas de proteínas quinasas, que junto con el Ca2+
estimulan la producción de enzimas para la activación de FT.
La PTK no solamente induce la escisión de fosfolípidos, sino que también activa vías de
señalización a través de la cascada RAS, las cuales sirven para unir receptores de la membrana
con quinasas que actúan a favor de corriente, incluyendo las cascadas de quinasas de
proteínas activadas por mitógenos (MAP). Al final, estas vías activadas, catalizan la
fosforilación y activación directa de FT o de sus componentes.
Por último, estos FT activados conducen a la transcripción de varios genes que codifican
citoquinas, receptores para citoquinas, y otras proteínas necesarias para la función efectora de
las células T.
Funciones efectoras
Como consecuencia de la activación, las células
proliferan y se diferencian hacia células efectoras,
que van a desarrollar sus funciones específicas:
Los Ly T helper secretan citoquinas (IL-2), que
actúan sobre las APC estimulando su proliferación
y expansión clonal; y sobre sí mismo donde
estimula proliferación y expansión clonal.
Dependiendo del tipo de antígeno (intra o
extracelular), también participan otras citoquinas
(IL-12 o IL-4) que estimulan la diferenciación del Ly
T precursor (P), hacia 2 subgrupos celulares (Ly
Th1 o Th2) y células de memoria (M). El Ly Th 1,
secreta Interferon (INF )Factor de Necrosis
Tumoral (TNF), IL-2. Estas citoquinas actúan luego
sobre macrófagos, estimulando su activación y
fagocitosis (Inmunidad mediada por células). El Ly
Th 2, secreta una amplia gama de citoquinas que
actúan sobre Ly B, estimulando su proliferación,
expansión clonal y diferenciación hacia
plasmocitos productores de anticuerpos y Ly B
(Inmunidad humoral).
+
Fig. 8. Generación de los subgrupos CD4 Th1 y Th2.
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Fig. 9. Desarrollo de funciones efectoras.
Fig. 10. Respuesta inmunitaria
rente a la infección por Listeria
(como antígeno extracelular,
microorganismo que infecta
hepatocitos
y
macrófagos
residentes).
Los Ly T citotóxicos llevan a la destrucción de la célula diana mediante adhesión estrecha, con
polarización de la célula T y liberación de sustancias almacenadas en gránulos preformados.
Estos gránulos contienen proteínas, como la perforina, que genera poros que permiten el paso
de agua y electrolitos, induciendo lisis osmótica. También en éstos se encuentran las enzimas
granzimas, que ingresan a la célula a través de los poros formados en la membrana; tiene la
capacidad de inducir la muerte celular mediante la fragmentación del ADN de la célula blanco,
probablemente induciendo el mecanismo de apoptosis.
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Estos linfocitos activados también producen citoquinas, como el INF , que actúa sobre sí
mismo provocando mayor citotoxicidad, y sobre otras células, Ly Tc, NK, macrófagos y
neutrófilos, para amplificar la respuesta.
Fig. 11. Control de la infección por virus (como antígeno intracelular).
Regulación de la respuesta. Linfocitos T supresores
Son células cuya función es la de inhibir la fase de activación de la respuesta inmunitaria;
originalmente se creía que eran diferentes de las células T colaboradoras y citolíticas
Las células T supresoras poseen las siguientes propiedades:

Se inducen por las mismas condiciones de inmunización que inducen la anergia clonal de
los linfocitos, como altas concentraciones de un antígeno proteico.

Las células que inhiben la respuesta inmunitaria son CD8+, su crecimiento y
diferenciación pueden depender de las células T CD4+.

Los efectos inhibitorios de las células T, están mediados por proteínas secretadas.
Es posible que las células T supresoras no representen una población única de células, sino que
realmente estén formadas por linfocitos que pueden inhibir la respuesta inmunitaria de
diferentes formas. Estas células son capaces de reconocer antígenos de forma específica y
pueden actuar a través de varios mecanismos efectores no específicos. El mecanismo de
acción mejor demostrado es la producción de un exceso de citoquinas con función inhibitoria,
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por ejemplo el Factor Transformador de Crecimiento (TGF), potente inhibidor de la
proliferación de células B y T.
En otras situaciones, diferentes citoquinas pueden inhibir distintos tipos de respuesta
inmunitaria, por ejemplo la IL-4, IL-10 y IL-13 producidas por el Ly Th 2, inhiben la activación de
macrófagos; por lo tanto, el Ly Th2 puede inhibir la inmunidad mediada por células y la
hipersensibilidad de tipo retardada.
Las células Th 1 productoras de INF pueden actuar como supresoras en la producción de Ig E.
Además pueden llevar a cabo sus efectos destruyendo otras células implicadas en la respuesta
inmunitaria.
La conclusión importante, es que varias poblaciones de células T son capaces de suprimir
diferentes respuestas inmunitarias y puede no existir una única población de células
supresoras.
Sin esta supresión, el Sistema Inmunológico seguiría trabajando después de la infección.
Fig. 12. Regulación de la respuesta inmune.
Aplicaciones clínicas
Se han descripto diversas enfermedades causadas o asociadas a deficiencias que afectan en
forma selectiva a ciertas moléculas del complejo TCR-CD3 (defectos estructurales) o bien a la
transmisión de señales de activación al interior celular (defectos funcionales).
Estas deficiencias producen alteraciones en el sistema inmunitario, como disminución del
número de linfocitos, inhibición de la proliferación celular y reducción de la síntesis de
citoquinas, entre otras. Las consecuencias clínicas que se derivan de ésto son variadas y
bastante graves (infecciones recurrentes, enfermedades autoinmunes, etc.).
Es necesario aclarar que las inmunodeficiencias se pueden clasificar en:
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
Inmunodeficiencia primaria: pueden ser congénitas o adquiridas; en la actualidad se
clasifican según el modo de transmisión y en función de si el defecto afecta a las células
T, B o ambas.

Inmunodeficiencia secundaria: que no se deben a anomalías intrínsecas del desarrollo o
de la función de células B o T, sino que pueden ser consecuencia de otras enfermedades
que indirectamente afectan el sistema inmunitario.
Inmunodeficiencias de células T

Síndrome de DiGeorge: se debe a una alteración del desarrollo de los elementos
epiteliales del timo, derivados de la tercera y cuarta bolsas faríngeas. El defecto genético
se ha localizado en el cromosoma 22q11. Se caracteriza por la presencia de cardiopatías
congénitas, malformaciones faciales, etc. Los niveles de células T generalmente son
bajos, en un número que puede o no ser suficiente para ofrecer una defensa adecuada.

Deficiencia del receptor de células T: cualquier alteración en la expresión y la función de
los componentes del TCR (CD3, y ) puede alterar el desarrollo y función de
células T; por ejemplo mutaciones hereditarias de CD3, que dan lugar a un déficit
selectivo de células T CD8+; o mutaciones de CD3, que provoca una reducción
preferente de células T CD4+ lo que implica diferencia en la función de traducción de la
señal de cada uno de los componentes CD3.

Deficiencias de CMH-II: Las APC de los pacientes con ésta rara alteración no expresan
las moléculas de clase II en la superficie, por lo tanto las células T CD4+ colaboradoras no
encuentran el antígeno en la periferia. Los pacientes sufren infecciones
broncopulmonares a repetición, diarreas crónicas e infecciones virales mortales antes de
los cuatro años de edad.

Deficiencia de tir-quinasa ZAP-70: Es un componente esencial en la cascada de
traducción de señal TCR-CD3, que puede mutar en forma hereditaria dando lugar a
deficiencias de células T CD8+ y alteraciones funcionales de las células T CD4+.

Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA): Es una infección viral causada por un
virus RNA perteneciente a la familia retroviridae que gracias a la codificación de una
transcriptasa inversa es capaz de integrarse al genoma de la célula huésped estimulando
la transcripción y la formación de los nuevos viriones. Posee un marcado efecto citolítico
e infecta preferentemente a la subpoblación de células T CD4+ tras unirse a los propios
receptores de CD4+. Tiene menor afinidad por macrófagos y células gliales del sistema
nervioso central (SNC). Se caracteriza por deterioro progresivo de la respuesta
inmunitaria por disminución del número de Ly T CD4+, con afectación de casi todos los
órganos de la economía; se evidencian síntomas gastrointestinales variados, infecciones
por parásitos oportunistas, como Pneumocistis carinni, sarcoma de Kapossi, neoplasias
asociadas y en los últimos estadíos de evolución, síntomas de demencia, por afectación
del SNC.
Las 10 señales de Deficiencias Inmunológicas Primarias:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Ocho o más infecciones de oído distintas en un año.
Dos o más infecciones serias de sinusitis en un año.
Dos o más meses con antibióticos y con poco efecto.
Dos o más neumonías en un año.
Un niño que no sube de peso o que no crezca adecuadamente.
Abscesos recurrentes profundos en la piel o en otros órganos.
Infecciones por hongo en la boca o en la piel después del año de edad.
Que necesite antibióticos intravenosos para eliminar la infección.
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9.
10.
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Dos o más infecciones graves como meningitis, osteomielitis, o sepsis.
Historia en la familia de deficiencias inmunológicas primarias.
Rechazo de transplantes
El rechazo de un injerto se produce por el reconocimiento que el huésped hace del tejido
injertado como extraño. En el hombre, los antígenos responsables del rechazo son los del
Sistema Principal de Histocompatibilidad (HLA o CMH). Es un proceso complejo en el que
intervienen tanto la inmunidad de tipo celular como los anticuerpos circulantes.
El papel de las células T en el rechazo de los transplantes fue comprobado tanto en el hombre
como en los animales de experimentación. La destrucción del injerto ocurre con la
participación de células CD8+ y CD4+. No se conocen por completo las bases celulares y
moleculares del reconocimiento por parte de las células T del huésped
La inmunidad adquirida es producto del sistema linfocitario del organismo. Las personas que
tienen una falla genética de linfocitos o cuyos linfocitos han sido destruidos por radiaciones de
sustancias químicas no pueden desarrollarla; días después mueren por infecciones bacterianas
fulminantes. Por tanto, está claro que estas células son esenciales para la supervivencia del ser
humano.
Bibliografía
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Patología Estructural y Funcional. Robbins et al. Sexta edición. Editorial Interamericana. 2000.
Inmunología Celular y Molecular. Abul K. Abbas. Tercera edición.
Tratado de Fisiología Médica. Guyton-Hall. Novena edición. Editorial Interamericana. 1998.
Medicina Interna. Farreras-Rozman. Decimocuarta edición. Vol. II. Editorial Harcourt. 2002.
Principios de Medicina Interna. Harrison y col. Decimocuarta edición. Vol. II. Editorial McGraw-Hill
Interamericana.
La Respuesta Inmune. Ricardo A. Margni.. Ciencia Hoy, vol. 6 Nº 36. 1997.
Inmunología. Fundamentos. Ivan Roitt. Novena edición. Editorial Panamericana.
Fundamentos de Inmunología e Inmunoquímica. Margni. Quinta edición. Editorial Panamericana.
1996.
Cátedra de Bioquímica
Facultad de Medicina - UNNE