526 N O TA CLÍNICA R e v. Soc. Esp. Dolor 7: 526-529, 2000 Alternativa en el tratamiento del dolor neuropático de la vulvodinia: combinación de ketamina y metadona por vía oral J. Pére z - M a rtínez*, L.A. Moreno*, M. Sinche*, A. Bogdanovich*, P. de Santos* y J.J. Galar t * P é rez-Martínez J, Moreno LA, Sinche M, Bogdano vich A, de Santos P and Galart JJ. Alternative for the management of neuropathic pain in vulvodinia: combination of ketamine and methadone by oral r o u te. Rev Soc Esp Dolor 2000; 7: 526-529. SUMMARY Vulvodinia is a clinical condition with a difficult tre a tment. According to its clinical features, it can be included among the neuropathic pain pictures. Standard therapy with NSAIDs and/or opiates is not satisfactory. We pre s e n t two clinical cases of vulvodinia with several years of evolution that were treated with standard analgesic, anticomicials and antidepressants, and underwent several blockades of the neuroaxis in diff e rent sessions. In spite of such meas u res, they did not achieve a proper symptomatic contro l , so therapy with oral solution of ketamine (30 mg •8 h -1) and methadone (0,6 mg.8 h -1) was started. Three months later, both patients showed a clear clinical improvement without relevant side effects. © 2000 Revista de la Sociedad Española del Dolor. Published by Arán Ediciones, S.A. Key words: Vulvodinia. NMDA. Methadone. Ketamine. Oral route. NSAIDs. RESUMEN La vulvodinia es un cuadro clínico de difícil tratamiento, sus características clínicas lo hacen pertenecer a los cuad ros de dolor neuropático. El tratamiento convencional con AINEs y/o opioides no resulta sastisfactorio. Pre s e n t a- *Servicio de Anestesiología, Reanimación y Tratamiento del Dolor Hospital Clínic. Barcelona Recibido: 1 7 - 0 5 - 0 0 . Aceptado: 2 4 - 0 8 - 0 0 . mos dos casos clínicos de sendas pacientes afectas de vulvodinia de varios años de evolución; fueron tratadas con analgésicos convencionales, anticomiciales y antidepre s ivos y se les practicó en diferentes sesiones diversos bloqueos del neuroeje pero, a pesar de ello, no se consiguió un adecuado control sintomatológico por lo que se inició tratamiento con una solución por vía oral compuesta de ketamina (30 mg •8 h -1) y metadona (0,6 mg.8 h -1). Al cabo de tres meses ambas pacientes presentaban mejoría clínica evidente sin asociar efectos secundarios relevantes. © 2000 Revista de la Sociedad Española del Dolor. Publicado por Arán Ediciones, S.A. Palabras clave: Vulvodinia. NMDA. Metadona. Ketamina. Administración oral. AINEs. INTRODUCCIÓN La vulvodinia es un cuadro de dolor de características neuropáticas que afecta el área genital externa de las mujeres, con frecuencia su etiología resulta desconocida por lo que su tratamiento se limita al control de los síntomas de dolor. Diversos estudios proponen que la activación de los receptores del N M D A a nivel medular prolonga y perpetúa la sensación dolorosa además de asociar características alodínicas e hiperalgésicas al dolor preexistente. Presentamos dos pacientes con vulvodinia a las que se les administró la batería habitual de fármacos contra el dolor neuropático, y a las que además se les aplicaron diferentes bloqueos nerviosos regionales sin lograr un correcto control de los síntomas. A m b a s pacientes fueron tratadas con una solución oral de ketamina y metadona logrando mejoría de sus síntomas sin presentar efectos secundarios. Caso clínico 1. Mujer de 83 años de 75 kg de peso, sin antecedentes médico-quirúrgicos de interés. 42 ALTERNATIVA EN EL T R ATA M I E N TO DEL DOLOR NEUROPÁTICO DE LA V U LV O D I N I A : COMBINACIÓN DE KETA M I N A Y M E TA D O N A POR V Í A O R A L Estudiada por el servicio de Medicina Interna por un cuadro de dolor perivulvar de 6 meses de evolución. El dolor implicaba la región perineal en especial periclitoriana y alrededor de los labios menores vulvares y lo describía como lancinante, urente y con exacerbaciones diarias coincidiendo con el movimiento, la deambulación y la sedestación. Las exploraciones complementarias (analítica, histología y radiología) realizadas por los servicios de ginecológica, urología y coloproctología fueron negativas. Diagnosticada de vulvodinia esencial y después de seis meses de seguir tratamiento con AINEs, amitriptilina vía oral y biofeed back sin mejoría valorable, fue remitida a nuestro servicio para control del dolor (EVA durante la 1ª visita: 8). Durante cinco meses, la paciente siguió tratamiento farmacológico oral con gabapentina (300 mg.8 h -1) , venlafaxina (37,5 mg.12 h -1), se le practicaron un total de 3 bloqueos simpáticos ambulatorios (2 bloqueos caudales con anestésicos locales más org o t e í n a y uno intradural con bupivacaína y metadona) y sucesivas administraciones de lidocaína endovenosa (de 150 a 250 mg en 2 horas). Con estas técnicas se consiguió un control parcial del dolor (EVA: 4), desapareció la sensación de quemazón espontánea pero no con la sedestación. A los 6 meses se practicó a la paciente un test terapéutico con ketamina endovenosa a dosis de 0,5 mg.Kg -1, logrando reducir los valores de EVA a la mitad sin presentar efectos secundarios, iniciándose tratamiento con una solución oral compuesta de ketamina 10 mg.cc -1 y metadona 0,2 mg.cc -1. Se indicó a la paciente tomar 2 cc de dicha solución cada 8 horas aumentándose a 3 cc cada 8 horas al mes de iniciarse el tratamiento. Pasados tres meses la paciente refería mejoría completa de sus síntomas. Al mes de la última visita, la paciente fue ingresada por el servicio de Medicina Interna para estudio de disnea de medianos esfuerzos tras proceso gripal que fue catalogada de insuficiencia cardiaca leve y que se resolvió tras 2 días de ingreso con tratamiento deplectivo. Durante su ingreso se le sustituyó la preparación oral por metadona vía oral, reapareciendo los síntomas de vulvodinia a los pocos días. En el siguiente control en nuestro servicio se le reinició el tratamiento con ketamina consiguiendo de nuevo la remisión de los síntomas hasta la actualidad. Caso clínico 2. Mujer de 63 años y 60 kg de peso con antecedentes quirúrgicos de apendicectomía, hemorroidectomía e histerectomía abdominal por miomatosis uterina. Remitida desde su neurólogo por presentar un cuadro de tres años de evolución consistente en dolor en región perineal con disestesia, y alodinia al roce cutáneo. Dicho dolor presentaba ca43 527 racterísticas urentes y asociaba crisis paroxísticas de dolor lancinante en la zona perivulvar, la sedestación y el calor local empeoraban la sintomatología descrita. Descartada previamente patología alguna por reumatología, coloproctología y ginecología, fue diagnosticada de vulvodinia esencial y remitida a nuestro servicio para tratamiento (EVA: 7). Se inició terapia farmacológica oral con venlafaxino a 337,5 mg.12 h-1 y gabapentina 300.8 h -1, previamente la paciente había seguido tratamiento con carbamacepina y amitriptilina que no toleró. Se realizaron bloqueos simpáticos en diferentes sesiones (3 bloqueos caudales con anestésicos locales, corticoides y en una ocasión asociando clonidina). A p e s a r de estos tratamientos, el dolor no remitió totalmente ( E VA: 5). Durante su sexta visita (a los 11 meses del inicio de las visitas) se le realizó un test de tolerancia y eficacia a la ketamina (ver caso anterior) resultando positivo, iniciándose entonces tratamiento con ketamina a 30 mg y metadona 0,6 mg vía oral cada 8 horas (3 cc de la solución antes descrita), este tratamiento se mantuvo con buen control del dolor vulvar ( E VA=0) durante nueve meses hasta la actualidad. DISCUSIÓN La vulvodinia es una entidad clínica que frecuentemente resulta infradiagnosticada. La definición propuesta para esta entidad por la Sociedad Internacional para el Estudio de las Enfermedades Vulvares dice así: "discomfort vulvar crónico caracterizado por sensación urente con quemazón, picazón y/o irritación" (1). Dicho dolor se suele acompañar de trastornos médicos y limitación de la actividad diaria (tal como sentarse y/o andar) así como disfunciones sexuales como dispareunia y alteraciones psicológicas. Epidemiológicamente la vulvodinia se circunscribe a mujeres de raza blanca de edad entre 20 a 60 años, ocurre en pacientes sin antecedentes ginecológicos ni obstétricos de interés, no se asocian a actividades sexuales de riesgo ni a enfermedades venéreas por lo que con frecuencia sólo se diagnostica el cuadro clínico sin conseguir llegar a una etiología definida. El comienzo del cuadro suele ser agudo, pudiéndose asociar en ocasiones a vaginitis, procesos terapéuticos de la esfera ginecológica (láser o crioterapia). El dolor es descrito como urente e insidioso, presentando crisis de dolor paroxístico de características quemantes o lancinantes. Dicho dolor se agrava con la deambulación, sedestación y con el contacto 528 J. PÉREZ-MARTÍNEZ ET A L . R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 7, N.º 8, Noviembre-Diciembre 2000 sexual, y con frecuencia las pacientes asocian sensación hiperestésica e incluso alodinia en la zona periv u l v a r. Las exploraciones complementarias a que son sometidas las pacientes, con frecuencia resultan negativas (cultivos microbiológicos, análisis anatomopatológicos). Un estudio realizado comparando a pacientes de vulvodinia con pacientes sanas concluyó que hay una alteración a nivel de la musculatura del suelo pélvico, disfunción demostrada mediante estudios electromiográficos (2) y que propone una falta de correcto equilibrio entre contracción y relajación muscular. Este estudio no concluye que la vulvodinia sea causa o efecto de esta disfunción. Ante la ausencia de una etiopatología definida para esta entidad los tratamientos utilizados han sido varios y mutidisciplinarios. Sugiriendo una etiología dermatológica se han aconsejado aplicaciones tópicas de esteroides (3) y antifúngicos e incluso infiltraciones locales con interferón. Ante la presencia de alteraciones en la musculatura pélvica se ha usado el b i o f e e d b a c k (4) de la musculatura pélvica. Dada la similitud de los síntomas de la vulvodinia con otras entidades asociadas a dolor neuropático, se ha ensayado con éxito el uso anticomiciales y antidepresivos tricíclicos a dosis bajas como la amitriptilina (5). Otros tratamientos usados con pobres resultados han sido el uso de dietas pobres en oxalatos y administración de citrato cálcico por vía oral (2). La ketamina (6) es un fármaco sintetizado en 1962 derivado de la fenciclidina que tiene un poder hipnótico importante por lo que se usa en procedimientos que requieran sedación. Característicamente proporciona un patrón de anestesia denominada disociativa ante la aparente sensación, semejante a la catalepsia de estar el paciente despierto, aunque los reflejos nerviosos estén abolidos. Al margen de la acción sobre el nivel de conciencia, se ha demostrado que la ketamina interacciona con los receptores opiáceos situados en el encéfalo y la médula espinal (7), así como inhibiendo la acción de la actividad neuronal de rango dinámico amplio de las neuronas del asta dorsal medular, en particular estimulando las vías monoaminérgicas del sistema inhibidor medular descendente (8). Son estas acciones las que confieren a la ketamina la particularidad de ser un fármaco con acciones analgésicas. A nivel molecular se ha demostrado que antagoniza competitivamente los receptores del NMDA (9) (N-Metil D-Aspartato) por lo que junto con otros fármacos (9) con la misma acción molecular, tiene utilidad en los cuadros dolorosos de características neuropáticas. Estudios recientes muestran cómo el uso de la ketamina tiene un papel importante en el dolor crónico, especialmente en aquél que por sus características presenta tolerancia a tratamiento con fármacos opioides (10), así asociando ketamina se logra disminuir las necesidades de opioides gracias a un efecto sobre los receptores NMDA ( 11), los cuales al interactuar sobre los receptores K opioides, son los responsables del fenómeno de tolerancia farmacológica. Administrada por vía oral (10) presenta una absorción errática, alcanzando su pico plasmático a los 30 minutos de la administración, tiene un efecto primer paso importante y su metabolismo es principalmente a nivel hepático, siendo su principal metabolito la norketamina (12) (compuesto de características analgésicas importantes pero con considerables efectos secundarios). Los efectos secundarios más frecuentes provocados por la ketamina administrada por vía oral son los derivados de la hiperexcitabilidad nerviosa, así se han descrito cuadros esquizoides relacionados con su uso (13). Otras reacciones descritas son a nivel motor en forma de ataxia y dificultad del control fino del movimiento (14). Esta vía de administración se ha utilizado para sedación en procesos diagnósticos, procesos quirúrg icos menores y/o ambulatorios (15,16), pero también se ha usado como analgésico en los síndromes dolorosos de carácter neuropático, como la neuralgia post-herpética (9), en la neuralgia glosofaríngea y en el dolor del miembro fantasma (17). CONCLUSIONES La vulvodinia es una entidad nosológica cuya etiología es difícil de determinar, se acompaña de una clínica con síntomas de características semejantes a la de otros cuadros de dolor neuropático. Por esa razón los tratamientos usados con mayor eficacia son los antidepresivos y anticomiciales orales. El uso de opioides en pacientes con dolor neuropático se ha demostrado de poca utilidad tanto a nivel experimental (18) como clínico (19). Por otro lado, a nivel bioquímico se ha demostrado la relación que existe entre la estimulación de los receptores del N M D A con la aparición y perpetuación de los síntomas por lo que los fármacos antagonistas de los receptores NMDA se revelan muy útiles para el control de los síntomas de dolor neuropático últimas revelaciones científicas proponen que la metadona (20,21) a pesar de ser un fármaco opioide tiene características antagonistas del NMDA. A la vista de los pobres resultados obtenidos con los tratamientos convencionales en ambos casos pre44 ALTERNATIVA EN EL T R ATA M I E N TO DEL DOLOR NEUROPÁTICO DE LA V U LV O D I N I A : COMBINACIÓN DE KETA M I N A Y M E TA D O N A POR V Í A O R A L sentados, optamos por combinar la administración de un fármaco de reconocido poder analgésico en el control de los síntomas de dolor neuropático como es la ketamina con un opioide como la metadona, con resultados excelentes hasta el momento. A pesar que la administración de ketamina por vía oral no es muy utilizada debido a la poca predictabilidad de sus efectos, creemos que puede tener un papel importante en el tratamiento ambulatorio de cuadros crónicos de dolor neuropático. 8. 9. 10. 11 . 12. C o rre s p o n d e n c i a : Jordi Pérez Martínez C/ Provença, 355, 4.º 08037 Barcelona Telf. 93 207 19 65 Correo electrónico: yoyajordi@yahoo.com 13. 14. 15. 16. 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