Purinas y Pirimidinas
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Bases púricas y pirimidínicas ADENINA CITOSINA GUANINA TIMINA URACILO Metabolismo de los nucleótidos: generalidades VIAS DE SALVATAJE: a partir de purinas y pirimidinas existentes SINTESIS DE NOVO: a partir de precursores acíclicos (aminoácidos, HCO3- y NH4+) PURINAS (A y G) PIRIMIDINAS ACIDO URICO CyU b- alanina, CO2, NH3 T b- aminoisobutirato, CO2, NH3 Otras bases del catabolismo de las bases púricas Hipoxantina Xantina Ácido úrico último catabolito excretado por orina De la síntesis de las bases pirimidicas Ácido orótico vegetales de té ------ teofilina de café --- cafeína de cacao -- teobromina Bases sintéticas para farmacología Ejemplos: 5-yodo-2-desoxiuridina(análogo de timidina) queratitis hepática 5-fluorouracilo (análogo de timina) infecciones virales y cancer 6-mercaptopurina usados en trasplantes de órganos Alopurinol (análogo de purinas) hiperuricemia y gota Funciones Monómeros de ADN y ARN ATP transporte y fuente de alta energía AMPc y GMPc señales reguladoras 2°mensaj. Parte de coenzimas NAD, FAD y NADP Parte de S-adenosilmetionina, dador de metilos Intermediarios de alta energía metabolismo de HdeC:UDP-glu y UDP-gal síntesis de lípidos:CDP-acilglicerol Digestión Ingesta Nucleoproteínas enzimas proteolíticas pancreáticas ácidos nucleicos ribonucleasas y desoxirribonucleasas mononucleótidos nucleotidasas y fosfatasas nucleósidos fosforilasa intestinal absorción bases púricas o pirimídicas se catabolizan casi totalmente sin usar Biosíntesis de Nucleótidos de purina síntesis de novo Vias Costo energético alto de recuperación Costo energético bajo Biosíntesis de Nucleótidos de purina De novo Procedencia de cada átomo CO2 respiratorio Aspartato C6 C5 N7 Glicina N1 C8 C2 N5, N10-Meteniltetra N3 N10-Formiltetra hidrofolato C4 N9 hidrofolato ribosa-P Amida de la glutamina IMP Activación de la Ribosa-5-fosfato -O O=P O CH2 O H ATP AMP -O H H OH PRPP sintetasa Ribosa-5HO OH Fosfato -O O O=P O CH2 -O H 5 fosforribosil 1-pirofosfato H O O O P O P OH OO- HO OH precursor de la síntesis de bases Biosíntesis de Nucleótidos de purina 1° paso limitante Glutamina N9 del imidazol 2°paso Glicina C4 , C5 y N7 del imidazol 3°paso Tetrahidrofolato C8 del imidazol 4° paso Glutamina N3 del fenol 5° paso Cierre del anillo imidazol Biosíntesis de Nucleótidos de purina 6° paso CO2 C6 del fenol 7° paso Aspartato N1 del fenol 8° paso Liberación de fumarato 9° paso Tetrahidrofolato C2 del fenol 10° paso Cierre del fenol IMP Biosíntesis de Nucleótidos de purina Gasto energético de novo 7 ATP síntesis del PRPP 2 ATP 2° paso 1 ATP 4° paso 1 ATP 5° paso 1 ATP 7° paso 1 ATP síntesis de AMP o GMP 1 ATP Biosíntesis de Nucleótidos de purina Formación de di y tri- fosfatos GMP + ATP GDP + ADP GDP + ATP GTP + ADP AMP + ATP ADP + ADP Vía de salvatajede de la lossíntesis nucleótidos de purinas Regulación de nucleótidos purínicos RETROALIMENTACION O CONTROL ALOSTERICO Formación de PRPP (-) IMP, AMP y GMP Formación de fosforribosilamina (PRPP amido Hipoxantin-guanin fosforibosil transferasa) (-) AMP,GMP , IMP, ATP, ADP,GTP transferasa GDP, ITP, IDP (regulación aditiva) PURINA (HGPRT) Bifurcación a nivel de IMP (-) GMP en aminación y oxidación (-) AMP en aminación PURINA Fuentes de energía diferenciales En síntesis de AMP (aDE partir de IMP) RIBONUCLEOTIDO PURINA En síntesis de GMP GTP ATP Biosíntesis de Nucleótidos de purina Vías de recuperación HGPRTasa Guanina + PRPP GMP + P Pi HGPRTasa Hipoxantina + PRPP IMP + P Pi APRTasa Adenosina + PRPP AMP + P Pi Biosíntesis de Nucleótidos de purina Gasto energético de recuperación 2 ATP De la síntesis de PRPP 90 % de las purinas libres son Recuperadas y recicladas Biosíntesis de Nucleótidos de purina Síndrome de Lesch – Nyhan HGPRTasa PRPP IMP y GMP + + síntesis de novo Hiperuricemia Biosíntesis de Nucleótidos de purina Síndrome de Lesch – Nyhan Síntomas Neurológicos Espasticidad Retardo mental Automutilación Muerte por falla renal por depósitos de urato monosódico Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina N de la glutamina C4 N3 C5 del carbamilo C del CO2 del ácido C2 C6 aspártico N1 Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina síntesis de novo Vias Costo energético alto de recuperación Costo energético bajo Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina De novo 1° paso Glutamina + CO2 + 2 ATP Carbamoil – P 2° paso limitante Carbamoil – P + Aspartato N – carbamoil aspartato 3° paso Cierre del anillo fenol Dihidroorotato Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina 4° paso oxidación Dihidroorotato + NAD+ Orotato + NADH + H+ 5° paso adición de la ribosa Orotato + PRPP Orotidina 5’monofosfato (OMP) 6° paso descarboxilación OMP Uridina 5’monofosfato + CO2 UMP Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina Aciduría Orótica orotato fosforribosil transferasa ácido orótico OMP orotidilato descarboxilasa OMP UMP Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina Aciduría Orótica Síntesis de ADN, dificultades en tejidos de rápida proliferación como hematopoyéticos Anemia de cristales de ácido órótico en la orina, color naranja Tratamiento con uridina en forma oral Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina Formación de di y tri- fosfatos UMP + ATP UDP + ADP UDP + ATP UTP + ADP Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina Formación de CTP UTP + + O Glutamina ATP HN2 CTPsintetasa CTP O N R 5 – P –P –P NH2 N O N R 5 –P –P -P Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina Gasto energético de novo 4 ATP Síntesis de PRPP 2 ATP 1° paso síntesis de UTP 2 ATP Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina De recuperación Pirimidina fosforribosil transferasa Orotato + PRPP OMP + P Pi Uracilo + PRPP UMP + P Pi Timina + PRPP TMP + P Pi Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina Gasto energético de recuperación 2 ATP Síntesis de PRPP 2 ATP Comparación de la síntesis de novo de purinas y pirimidinas Vía Secuencia de ensamblaje Purinas Pirimidinas 1- Unión Nglucosídica 1-Ensamblaje y cierre del anillo 2- Ensamblaje y cierre del anillo 2-Unión Nglucosídica Reacción crítica Formación de 5’ fosforibosilamina Formación de Ncarbamoilaspartato Localización celular Citosol Mitocondria y citosol Regulación Feed back (-) por IMP, AMP y GMP en sitios múltiples Feed back (-) por UTP en carbamoil PsintetasaII Degradación de nucleótidos purínicos ACIDOS NUCLEICOS nucleasas NUCLEOTIDOS DE GUANINA NUCLEÓTIDOS DE ADENINA nucleotidasa nucleotidasa GUANOSINA AMP desaminasa ADENOSINA IMP adenosina desaminasa nucleotidasa INOSINA nucleosido purinico GUANINA fosforilasa HIPOXANTINA xantina oxidasa XANTINA ACIDO URICO Catabolismo de bases púricas Adenosina 1º paso NH2 N N adenosina deaminasa H N N H2 O NH3 Ribosa O N HN Inosina H N N Ribosa Catabolismo de bases púricas 2° paso P Hipoxantina Ribosa-1-P O HN N Inosina nucleósido de purina Fosforilasa N NH Catabolismo de bases púricas 3° paso H 2 O + O2 xantina H2O 2 O Hipoxantina N HN xantina oxidasa O NH NH Catabolismo de bases púricas guanosina 1° paso O HN H2N N N nucleósido de purina fosforilasa N P Ribosa-1-P Ribosa O HN guanina N H2N N NH Catabolismo de bases púricas 2° paso xantina H3N O HN N guanina guanasa O HN NH Catabolismo de bases púricas Último paso ambas bases H2O + O2 ácido úrico H2O2 O HN HN xantina O xantina oxidasa O HN NH Orina PRINCIPALES CAUSAS DE HIPERURICEMIA ▶ ↑ SINTESIS DE ACIDO URICO • Aumento de actividad de la PRPP sintetasa • Pérdida de la inhibición por feed back de • PRPP amidotransferasa • Actividad parcial de la HGPRTasa • Déficit de la Glu-6 P fosfatasa (Glucogenopatía de tipo I) ▶ PATOLOGIA RENAL ▶ MUERTE CELULAR EXCESIVA Fallas enzimáticas en gota ▲ Niveles elevados de PRPP sintetasa ▲ Pérdida de la inhibición por feed back de PRPP amidotransferasa Niveles bajos de HPRT ▶ Catabolismo de bases pirimídicas 1° paso 2° paso Citosina NH2 N NH3 NADPH +H+ ½ O2 Uracilo H NADP+ O H O HN H Dihidrouracilo NH O H NH O HN H H H H O NH Catabolismo de bases pirimídicas COO- 3° paso H2N Dihidrouracilo H 2O CH2 C O CH2 NH β-Ureidopropionato (N-carbamil- β-alanina) 4° paso H2 O β-alanina H3N+-CH2-CH2-COOO2 CH3-COO- CO2 + NH3 Catabolismo de bases pirimídicas 1°paso NADPH + H+ O CH3 NADP+ HN O O NH HN CH3 β-Ureido isobutirato H Timina H O 2°paso Dihidrotimina H NH COOCH2 H 2N C H2O H CH2 C O NH Catabolismo de bases pirimídicas 3°paso β-Ureidoisobutirato H2O H3N+ - CH2 –CH – COO- CO2 + NH3 CH2 β-Aminoisobutírico Biosíntesis de Desoxirribonucleótidos ADP dADP GDP dGDP CDP dCDP Ribonucleótido reductasa Tiorredoxina Reducida Tiorredoxina Oxidada Tiorredoxina reductasa NADP+ NADPH Biosíntesis de Desoxirribonucleótidos Formación de TMP dUDP dUMP timidilato sintetasa N5-N10-metilen H4-folato dTMP H2-folato O HN dihidrofolato reductasa N5-N10-metilen H4-folato CH O N dR 5-P Biosíntesis de Desoxirribonucleótidos Metotrexato: inhibidor de la dihidrofolato reductasa N5-N10-metilen H4-folato formación de dTMP síntesis de ADN Terapia de cancer
