h05. homeostasis del calcio
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H05. HOMEOSTASIS DEL CALCIO L a calcitonina y los bisfosfonatos (ver grupo M05BA) son medicamentos muy diferentes bajo el punto de vista químico y farmacológico, pero tienen en común inhibir (por mecanismos distintos) la acción de los osteoclastos, disminuyendo así la resorción ósea. Por consiguiente las aplicaciones terapéuticas son parecidas y en muchos casos la eficacia es equivalente. Hay tres aplicaciones terapéuticas fundamentales de los inhibidores de la resorción ósea: osteoporosis, enfermedad de Paget e hipercalcemia. H05BA. Calcitonina Cualquiera que sea la especie animal de procedencia, es un polipéptido de 32 aminoácidos. La secuencia de aminoácidos difiere de una especie a otra. Todas las calcitoninas se obtienen actualmente por síntesis. Se encuentran comercializadas tres calcitoninas diferentes: humana, de salmón y un derivado de calcitonina de anguila llamada elcatonina, mucho menos difundida y experimentada pero que en principio puede considerarse equivalente a la de salmón. Las calcitoninas humanas y de salmón se diferencian en 16 aminoácidos, pero la acción farmacológica es idéntica. La calcitonina de salmón es más potente que la humana y tiene mayor duración de acción. Sin embargo el uso repetido puede inducir la producción de anticuerpos, que en algunos casos llegan a inactivar el medicamento. La calcitonina humana no tiene este problema y puede a veces ser efectiva en casos donde la de salmón no lo es debido a los anticuerpos. La introducción de presentaciones para vía intranasal (no disponibles para calcitonina humana) han reducido considerablemente el inconveniente tradicional de estos medicamentos: la vía exclusivamente inyectable. También minimiza ciertos efectos secundarios, como las náuseas. TRATAMIENTO DE LA HIPERCALCEMIA Los tratamientos se indican sin perjuicio de intentar identificar y corregir, si es posible, la causa de la hipercalcemia. TABLA I. TRATAMIENTO DE LA HIPERCALCEMIA MEDICAMENTO Solución salina fisiológica Bisfosfonatos Calcitonina Nitrato de Galio Diuréticos de alto techo. (ver grupo C03C) Fosfatos Corticoides COMENTARIO La rehidratación con solución salina IV es un tratamiento casi obligado de la hipercalcemia y en casos leves puede ser suficiente para corregir el cuadro. Normalmente usados por vía IV, pero a veces se sigue por vía oral como terapia de mantenimiento. Todos los bisfosfonatos son eficaces, pero en España el único disponible para vía IV es el clodronato disódico. La acción se inicia lentamente, pero es duradera (inicio en 2-3 días, máximo a los 5-6 días, duración 10-12 días). Los efectos adversos son poco importantes. Suelen ser el tratamiento de elección si no se precisa acción rápida. La acción es muy rápida (comienza a las dos horas, máximo a las 12-24 horas), pero es poco duradera. Un inconveniente adicional es que en muchos pacientes se produce un "fenómeno de escape" (la calcemia vuelve a subir aunque se mantenga el tratamiento). La administración junto a prednisolona potencia la acción, pero es un efecto muy variable y no suele producirse en la hipercalcemia asociada a procesos neoplásicos (la más frecuente). Útil sobre todo cuando se precisa un efecto rápido y la hipocalcemia no es demasiado intensa. A veces se usa para un tratamiento inicial que se mantiene luego con bisfosfonatos. No disponible en España como especialidad farmacéutica, pero usada en otros países. La administración es IV y el efecto parece comparable a los bisfosfonatos en eficacia y en duración (inicio a los dos o tres días, máximo a los 6-8). Riesgo de nefrotoxicidad, pero escaso si el paciente no tiene insuficiencia renal previa, está bien hidratado y se evita el uso concurrente de otros medicamentos nefrotóxicos. Se puede conseguir rápidamente la normocalcemia usando furosemida junto con un aporte electrolítico adecuado, pero a riesgo de provocar desequilibrios electrolíticos importantes. Usar sólo si se dispone de medios de monitorización intensiva. El fosfato sódico por vía IV reduce rápidamente la calcemia al producir precipitación de fosfato cálcico insoluble. Pero esta acción se acompaña de efectos secundarios importantes (hipotensión, lesión renal). Es claramente un fármaco de último recurso, que sólo se justifica en casos muy graves refractarios a otros tratamientos. El fosfato sódico por vía oral tiene una utilidad muy limitada. El descenso de la calcemia es muy variable y en general escaso. Los efectos secundarios (diarrea) son frecuentes. No suelen tener utilidad en cuadros asociados a procesos neoplásicos, a no ser que la patología sea de por sí sensible a los corticoides (mieloma, linfoma). Pueden ser útiles en hipercalcemia asociada a hipervitaminosis D. HIPERCALCIA INDUCIDA POR TUMOR La elevación de la concentración sérica del calcio por encima de los valores considerados normales (calcio iónico superior a 5,2 mg/dl y calcio total superior a 10,5 mg/dl) constituye uno de los trastornos metabólicos graves asociados con mayor frecuencia al cáncer. Aunque los tumores malignos pueden causar hipercalcemia por varios mecanismos diferentes, la elevación del calcio plasmático aparece generalmente como consecuencia de la resorción ósea. Los cánceres hematológicos, especialmente los Fecha de revisión del texto febrero de 2016 1 mielomas, ciertos linfomas y linfosarcomas, causan hipercalcemia mediante la elaboración de ciertas citocinas que inducen a los osteoclastos a reabsorber el hueso, conduciendo a la aparición de lesiones osteolíticas o de formas difusas de osteopenia o a la reabsorción ósea directa por las células tumorales metastásicas. Con gran frecuencia, la hipercalcemia de la malignidad es causada por tumores cancerosos sólidos con metástasis óseas. En este sentido, el cáncer de mama con metástasis óseas constituye más de la mitad de los casos de pacientes con hipercalcemia asociada a tumores malignos. La hipercalcemia también aparece con mucha frecuencia asociada a diversos tipos de carcinomas de células escamosas, carcinomas de células renales, cáncer de mama o cáncer ovárico. Anteriormente, muchos de estos casos fueron atribuidos erróneamente a una producción ectópica de parathormona (PTH); sin embargo, actualmente está establecido que los tumores malignos no paratiroideos en raras ocasiones producen PTH. En varios tumores asociados con hipercalcemia humoral se ha aislado un péptido similar a la PTH, que es capaz de unirse a los receptores de PTH en el hueso y en el riñón e emula muchos de los efectos de la PTH. El tratamiento de la hipercalcemia varía en función de la presencia de síntomas, de la gravedad de la hipercalcemia y de la causa subyacente. Cuando los síntomas son leves y el calcio plasmático es inferior de 11,5 mg/dl (<2,88 mmol/l), no suele ser precisa una intervención directa, dirigiéndose la lacción terapéutica hacia la corrección del trastorno causante de la hpercalcemia. Cuando el calcio plasmático es superior a 15 mg/dl (3,75 mmol/l), o cuando existen signos clínicos graves de hipercalcemia, se hace imprescindible desarrollar un tratamiento directo para reducir el calcio plasmático. Normalmente, la primera medida terapéutica consiste en practicar una diuresis forzada con soluciones salinas y la administración de furosemida, con el fin de aumentar la excreción renal de Ca mediante expansión del volumen extracelular. Es importante tener en cuenta que los pacientes hipercalcémicos suelen tener un déficit de volumen preexistente y debe reponerse antes de iniciar la diuresis con infusión IV de solución salina al 0,9%. Es igualmente importante reemplezar el volumen eliminado por orina con solución salina fisiológica complementada con potasio, con el fin de prevenir la hipopotasemia. Durante este proceso debe monitorizarse la presión venosa central para evitar la sobrecarga de volumen y la insuficiencia cardiaca en las personas de edad avanzada. Es útil asociar furosemida. En caso de resistencia al tratamiento, se suele recurrir a los inhibidores de los osteoclastos, como los bisfosfonatos por vía IV. Estos son considerados generalmente como los agentes de elección en los cuadros graves de hipercalcemia maligna. Su mecanismo de acción en esta indicación terapéutica se fundamenta en su mayor efecto inhibitorio sobre la resorción ósea que sobre la mineralización ósea. En algunos casos puede ser útil la prednisona en las enfermedades linfoproliferativas. Sin embargo, dado que la respuesta a los glucocorticoides necesita varios días y que más del 50% de los pacientes con hipercalcemia debida a esos tumores no responden a los glucocorticoides, suele ser necesario otro tratamiento. La mitramicina administrada por vía IV en una única dosis a lo largo de 3 a 6 h es extraordinariamente eficaz en pacientes con metástasis esqueléticas o hipercalcemia humoral de los tumores malignos. Es fármacos es capaz de reducir los niveles de calcio plasmático durante 12 a 36 h. Sin embargo, su utilidad es limitada en el tratamiento prolongado, dada la toxicidad del fármaco, la duración variable de la acción (de unos pocos días a tres semanas) y porque produce un efecto de rebote de la hipercalcemia que puede ser rápido y grave. En pacientes con anomalías de la hematopoyesis o de la función hepática o renal son preferibles otros fármacos. Por su parte, el nitrato de galio (IV) también parece reducir el calcio plasmático de forma eficaz en los pacientes con hipercalcemia asociada a metástasis óseas, hipercalcemia humoral de los tumores malignos y cáncer de paratiroides. Parece actuar mediante la inhibición de la reabsorción ósea por los osteoclastos, conduciendo a una duración media de la normocalcemia de unas dos semanas. El nitrato de galio está indicado normalmente cuando la solución salina y los diuréticos del asa no permiten un adecuado control de la hipercalcemia asociada con los tumores malignos, aunque su eficacia en uso repetido y en tratamientos prolongados ha sido cuestionados. Parece tener pocos efectos adversos aparte de la hipocalcemia, la hipofosfatemia y la nefrotoxicidad. Cuando el resto de los métodos terapéuticos anteriores han demostrado su inutilidad, se suele recurrir a la administración IV de fosfatos (disódico y monosódico). Generalmente son suficientes una o dos dosis de 0,5-1 g a lo largo de dos días para reducir el calcio plasmático durante 10 a 15 días. Aunque el tratamiento suele ser eficaz, se asocia con calcificación de tejidos blandos y puede presentarse una insuficiencia renal aguda. Se ha sugerido que la administración de calcitonina de salmón por vía subcutánea y prednisona oral puede controlar la hipercalcemia asociada con los procesos malignos, incluso en pacientes con nefropatía en los que está contraindicado el tratamiento primario con solución salina IV. Su utilidad en estos cuadros, no obstante, está limitada por la breve duración de la acción y la falta de respuesta hasta en un 25% de los pacientes. La acción de la calcitonina es debida a la inhibición de la actividad osteoclástica y con ello la liberación de calcio procedente del hueso 2 TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE PAGET El tratamiento de las formas sintomáticas de la enfermedad de Paget consiste en el empleo de analgésicos o antiinflamatorios no esteroídicos para combatir el dolor, junto con fármacos capaces de frenar el ciclo metabólico óseo, como es el caso de la calcitonina y de los bisfosfonatos. La calcitonina produce una remisión de la sintomatología en un 80% de los pacientes, con disminución de los parámetros bioquímicos del orden del 50%. Hasta la introducción de las formas intranasales, la calcitonina ha tenido el inconveniente de la administración exclusivamente inyectable. Otros posibles problemas son la pérdida de eficacia en tratamientos largos por inducir la producción de anticuerpos (15-20% de incidencia) y que la enfermedad reaparece con bastante rapidez al suspender el tratamiento. Los bisfosfonatos son más cómodos por la administración oral y por la duración de la remisión, que es mayor. Reducen el dolor en el 60% de los pacientes tras un período continuo de seis meses de tratamiento, produciendo una remisión permanente de al menos dos años de duración en el 50%. Si los síntomas reaparecen antes de seis meses, se recomienda usar calcitonina hasta completar el ciclo y volver a reiniciar el tratamiento con bisfosfonatos. En los pacientes que vayan a ser sometidos a cirugía ósea, se recomienda iniciar el tratamiento tres meses antes de la intervención quirúrgica, manteniéndolo durante seis meses después. TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS El tratamiento de la osteoporosis dista de ser satisfactorio. Hay dos circunstancias que contribuyen a ello: – Los tratamientos orientados a retrasar la resorción ósea son mucho más efectivos que los destinados a promover la remineralización. Esto significa que los tratamientos deben ser preventivos, empezando antes que la destrucción de la estructura ósea sea irreversible. – La dificultad de identificar factores de riesgo. Datos epidemiológicos indican que el riesgo relativo de fractura aumenta en 2-3 veces por cada desviación estándar que disminuya la densidad ósea respecto a la media. Pero los equipos precisos de medición no están muy extendidos (la técnica mejor es la absorciometría de rayos X de energía dual). No se hacen medidas sistemáticas de la población ni está claro que estén justificadas. La osteoporosis se ha diagnosticado tradicionalmente con la primera fractura. El escaso conocimiento del aspecto beneficio/riesgo de los tratamientos es la consecuencia desfavorable de la situación. El desconocimiento se debe fundamentalmente a que, salvo a grandes rasgos, es difícil de correlacionar la densidad mineral con el riesgo de fracturas. Esto significa que para definir un tratamiento como eficaz no basta con demostrar diferencias significativas en la densidad ósea (relativamente sencillo con los métodos actuales), sino diferencias en la incidencia de fracturas, lo cual requiere ensayos muy largos con gran cantidad de pacientes. Por esta razón, la evidencia real de eficacia terapéutica de tratamientos tan usuales como los estrógenos o la calcitonina no han podido obtenerse hasta fechas muy recientes, y la evidencia de naturaleza epidemiológica es mucho más abundante que la basada en ensayos clínicos controlados. Relacionado con esto nos encontramos que la mayoría de los ensayos se realizan en el período inmediatamente posterior a la menopausia, y no en el grupo de edad donde suelen producirse la mayoría de las fracturas (más de 70 años). Tampoco hay en estos momentos estudios comparativos de eficacia entre distintos medicamentos. Por contra, se está progresando en el diagnóstico prefactura de la osteoporosis. Ha tenido gran influencia la clasificación de la OMS basada en la densidad ósea, que define la osteoporosis como la densidad ósea inferior en 2,5 desviaciones estándard a la de un adulto joven. La medida de marcadores bioquímicos está en la infancia pero puede ser una vía futura de identificar mejor los grupos de riesgo. En cualquier caso, actualmente se identifican como factores de riesgo para la osteoporosis en mujeres posmenospausicas los siguientes: – – – – – – – Genéticos. Ambientales: Tabaquismo, abuso de alcohol, inactividad física, bajo consumo de calcio en la dieta, escasa exposición al sol. Estado menstrual: Menopausia precoz (antes de los 45 años), amenorreas previas (anorexia nerviosa, hiperprolactinemia, etc). Medicamentos: Glucocorticoides (7,5 mg/día de prednisona durante más de 6 meses), antiepilépticos (fenitoína, etc), terapias de restauración hormonal excesivas (tiroxina, hidrocortisona, etc), anticoagulantes (warfarina, heparina, etc). Enfermedades endocrinas: Hiperparatiroidismo primario, tirotoxicosis, síndrome de Cushing, enfermedad de Addison. Enfermedades hematológicas: Mieloma múltiple, mastocitosis sistémica, linfomas, leucemias, anemia perniciosa. Enfermedades reumáticas: Artritis reumatoride, espondilitis anquilosante. 3 – Enfermedades gastrointestinales: Síndromes de malabsorción (enfermedad celíaca, enfermedad de Crohn, gastrectomía, etc), enfermedades hepáticas crónicas (cirrosis biliar primaria, etc). Teniendo en cuenta todos estos condicionantes, se pueden describir los principales tratamientos de la osteoporosis. ESTRÓGENOS (Ver grupo G03C): Retrasan la desmineralización. El mecanismo no se conoce bien, pero se cree que es una reacción directa sobre el hueso porque se han descubierto receptores de estrógenos en los osteoblastos. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, siguiendo las recomendaciones del Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano, decidió modificar en 2004 las condiciones de autorización de todas las especialidades farmacéuticas que contienen terapia hormonal de sustitución (THS) y en lo referente a su utilización en osteoporosis se afirma que el balance beneficio/riesgo de la THS se considera desfavorable para la prevención de osteoporosis como tratamiento de primera línea a largo plazo. Por tanto, a pesar de la efectividad de la THS en la prevención de osteoporosis, el riesgo para su uso a largo plazo hace que la THS no deba contemplarse como terapia de primera línea en la prevención de osteoporosis. La THS se mantiene como una opción para mujeres postmenopáusicas con elevado riesgo de fracturas que no respondan o no toleren otros tratamientos alternativos para la prevención de osteoporosis o en las que los tratamientos alternativos no estén indicados. En estos casos, deben de valorarse minuciosamente los posibles beneficios frente a los riesgos potenciales antes de comenzar el tratamiento. En el 2008, el Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano re-evaluó el balance beneficio/riesgo de la THS en mujeres peri y postmenopáusicas, llegando a la conclusión de que los nuevos datos no hacen necesario modificar las recomendaciones de uso emitidas en el 2004. MODULADORES DE RECEPTORES ESTROGÉNICOS: Retrasan la desmineralización ósea. Se han descubierto dos receptores de estrógenos, el alfa y el beta, que se encuentran en diferentes concentraciones y localizaciones en los distintos tejidos del organismo. A nivel óseo, los Rbeta se encuentran principalmente en el hueso esponjoso en desarrollo, mientras que los Ralfa se concentran en mayor medida en el hueso cortical. Estos receptores tienen diferencias estructurales y funcionales, lo que determina la diferente afinidad y actividad de diversos fármacos sobre ellos. Los utilizados en osteoporosis producen efectos estrogénicos típicos sobre el hueso, reduciendo la resorción y el ciclo metabólico total del hueso. En los tejidos mamario y uterino, sin embargo, producen efectos antiestrogénicos, aunque esto se traduce en un efecto uterotrófico de escasa entidad. El primero de este tipo de fármacos en ser comercializado fue el raloxifeno, posteriormente apareció el bazedoxifeno. En estudios a a 24 meses muestran incrementos del 1-2% en la densidad mineral ósea (DMO) en espina lumbar y algo mayores (1,5-2,5%) en otras localizaciones. Han demostrado reducir la incidencia de fracturas óseas, tanto vertabrales como no vertebrales, aunque los mejores resultados se obtienen en mujeres alto riesgo (T-score < -3,0 o historial previo de fracturas osteoporóticas) También producen modificaciones en los marcadores biológicos del ciclo óseo similares a los obtenidos con estrógenos. Produce efectos favorables sobre los lípidos plasmáticos, aunque menos marcados que los conseguidos con estrógenos, especialmente en lo que se refiere a HDL. Los SERM son una interesante alternativa a los estrógenos (no producen estimulación mamaria ni endometrial, no asociándose a riesgo de cánceres ginecológicos), con efectos sobre la densidad mineral ósea menos marcados que los bisfosfonatos, la hormona paratiroidea o el estroncio, pero con un perfil más beneficioso que estos últimos sobre los lípidos sanguíneos. CALCITONINA: Retrasa la desmineralización. Es una hormona que interviene en la regulación natural del metabolismo óseo del calcio y su acción principal es la inhibición de los osteoclastos. La AEMPS (en la nota 9/2013 y modificación de 10 de abril de 2013) procedió a la suspensión de la autorización de comercialización de los medicamentos con calcitonina de administración intranasal y ha actualizado la información del producto de los preparados inyectables. Teniendo en cuenta lo establecido en la decisión de la comisión Europea y que las nuevas restricciones de uso de calcitonina se basan en que su uso prolongado presenta un balance beneficio/riesgo desfavorable, la AEMPS informa a los profesionales sanitarios de lo siguiente: Preparados de calcitonina intranasal: • No se deben prescribir ni dispensar ya que se ha suspendido la autorización de comercialización. Preparados de calcitonina inyectable: 4 • Deben utilizarse durante periodos cortos de tiempo a la dosis mínima eficaz. Actualmente tienen indicación autorizada en: Prevención de la pérdida aguda de masa ósea debida a inmovilización repentina, como en el caso de pacientes con fracturas osteoporóticas recientes. Tratamiento de la enfermedad de Paget, sólo en pacientes que no responden a los tratamientos alternativos o cuando dichos tratamientos no son apropiados, por ejemplo en caso de insuficiencia renal grave. Tratamiento de la hipercalcemia por cáncer. Para la prevención de pérdida aguda de masa ósea debida a inmovilización repentina, como es el caso de pacientes con fracturas osteoporóticas recientes, se recomienda una dosis de 100 UI/día o 50 UI dos veces al día durante dos semanas, sin exceder las cuatro semanas de tratamiento. Para el tratamiento de la enfermedad de Paget, el tratamiento no debe prolongarse mas de tres meses, sin embargo, en circunstancias excepcionales como el riesgo de fractura patológica inminente, este puede prolongarse hasta un máximo recomendado de seis meses. CALCIO (Ver grupo A12AA): Retrasa la desmineralización, probablemente porque el aumento de la calcemia inhibe la secreción de hormona paratiroidea. La opinión sobre la utilidad de los suplementos de calcio está cambiando. Del escepticismo de hace pocos años (fundamentado en que numerosos ensayos no terminaban de demostrar la eficacia protectora) se ha pasado a una actitud favorable basada en nueva evidencia clínica y en la reinterpretación de los resultados anteriores. Un criterio básico en la nueva interpretación es minimizar la importancia de los datos de los primeros cinco años de la postmenopausia, porque el calcio no puede contrarrestar la descalcificación acelerada debida a la falta de estrógenos. Los resultados en este período sugieren una falta de eficacia que no es totalmente real. Pasado el período inicial postmenopáusico, los datos indican que el aporte regular de calcio retrasa significativamente la velocidad de descalcificación. Un ensayo ha mostrado además una reducción del 30% en la incidencia de fracturas de cadera en pacientes sometidos a un régimen diario de 1200 mg de fosfato tricálcico y 800 UI de vitamina D. La importancia relativa del calcio y la vitamina D en el resultado se desconoce, pero se asume que el papel principal de la vitamina D es facilitar la absorción del calcio. De hecho, varios estudios utilizando vitamina D o calcitriol (forma hormonalmente activa de la vitamina D), sin suplementos de calcio, no produjo ningún efecto sobre la incidencia de fracturas óseas. Por las razones mencionadas se está dando importancia a los suplementos de calcio, que eran ya en cualquier caso un tratamiento tradicional y casi obligado de la osteoporosis por no haber demasiadas alternativas y parecer intuitivamente correcto. La dosis óptima no ha sido establecida. Las recomendaciones actuales son del orden de 1500 mg diarios, junto con 400-800 UI de vitamina D. Es mejor administrarla en varias dosis junto con las comidas, usando preparados efervescentes o solubles para facilitar la absorción, que en ancianos suele estar disminuida. Diversos estudios han demostrado que la asociación de calcio y vitamina D es capaz de prevenir la osteoporosis inducida por corticosteroides. Debido a su bajo nivel de toxicidad y a su bajo coste, constituye una de las terapias preventivas de primera línea en todos aquellos pacientes que vayan a iniciar un tratamiento crónico con corticosteroides. BISFOSFONATOS: Retrasan la desmineralización. Son variaciones químicas de los pirofosfatos que constituyen la estructura mineral del hueso. Los bisfosfonatos son más resistentes a la hidrólisis enzimática que los pirofosfatos. A las dosis usadas en osteoporosis no se incorporan a la estructura ósea, sino que se absorben sobre los cristales de hidroxiapatio y una vez allí inhiben la acción de los osteoclastos. Los bisfosfonatos se usaron inicialmente en la enfermedad de Paget, pero los buenos resultados en osteoporosis les han convertido en otro de los tratamientos básicos. El primero en demostrar eficacia, en términos de aumento de la densidad ósea y disminución de la incidencia de nuevas fracturas, fue el etidronato disódico pero tiene el inconveniente de que en uso continuado termina interfiriendo con la remineralización y produciendo osteomalacia. Por este motivo los tratamientos han de ser intermitentes (400 mg/día durante dos semanas, que se repiten cada tres meses, manteniendo un aporte de calcio en el intervalo). El alendronato, en dosis de 10 mg diarios, produce aumento de la densidad ósea a nivel espinal lumbar en un 9% y a nivel del cuello del fémur en un 6%, después de tratamientos de tres años, disminuyendo de forma significativa de la incidencia de fracturas (en un 50%, en el caso de las fracturas vertebrales). Además, el alendronato ha demostrado una clara eficacia en el tratamiento y prevención de la osteoporosis inducida por glucocorticoides. El risedronato, en dosis de 5 mg/día, reduce en un 65% la incidencia de fracturas vertebrales al cabo de un año de tratamiento. En pacientes con osteoporosis inducida por corticosteroides, el porcentaje de reducción es aun superior (70%). Un inconveniente general de los bisfosfonatos es que se absorben mal. Para optimizarla, el paciente debe estar en ayunas las dos horas anteriores y posteriores a la toma del medicamento. Las formas orales se deben tomar en posición erecta, bien de pie o sentado y con un vaso entero de agua para evitar el riesgo de esofagitis. 5 HORMONA PARATIROIDEA: La hormona paratiroidea (parathormona, PTH) y sus fragmentos, como la teriparátida, han demostrado ser potentes estimuladores de la formación y resorción óseas, pudiendo incrementar o disminuir la masa ósea según las circunstancias fisiopatológicas de la persona. La pauta de liberación (o administración) es crítica para sus efectos sobre el metabolismo óseo. La administración diaria en forma subcutánea de PTH estimula la formación ósea pero tiene diferentes efectos sobre la resorción ósea y la masa ósea. Los efectos anabólicos o catabólicos de la PTH parecen depender de la magnitud de la alteración de los niveles de PTH. Cuando los niveles de PTH están crónicamente elevados, como ocurre en los estados hiperparatiroideos, o cuando se realizan infusiones IV de PTH, se aprecia una pérdida de masa ósea, debido a la existencia de un predominio de la actividad de resorción sobre la de formación. En cambio, cuando se producen incrementos intermitentes de PTH plasmática, como se consigue mediante la administración exógena en forma de inyecciones subcutáneas diarias, se observa un aumento de la actividad de formación ósea. El hueso está continuamente expuesto a una remodelación ósea. De ello se encargan dos tipos de células; los osteoblastos, que forman la matriz orgánica del hueso y posteriormente se encargan de su mineralización, y los osteoclastos, que producen la resorción ósea. El proceso está controlado hormonalmente por la hormona paratiroidea y la calcitonina. La PTH se secreta por las glándulas paratiroideas y aumenta la resorción ósea, la reabsorción tubular renal de calcio y su absorción intestinal estimulando la síntesis renal de vitamina D; por lo tanto aumenta la calcemia. Su secreción aumenta cuando desciende la calcemia y disminuye cuando esta aumenta. La vitamina D se transforma en el hígado en 25-hidroxicalciferol o calcifediol. A continuación, en el riñón, experimenta una segunda hidroxilación, convirtiéndose en 1,25-dihidroxicolecalciferol (calcitriol), considerada la forma activa de la vitamina D. Produce un aumento en la absorción intestinal de calcio, un incremento y, en el riñón, favorece la reabsorción de calcio y fósforo. Por su parte, los efectos predominantes de la calcitonina son el descenso de la resorción ósea y de la reabsorción tubular renal de calcio. En respuesta a la PTH y a la vitamina D, los osteoclastos aumentan tanto su número como su actividad, mientras que la calcitonina disminuye ambos. En condiciones fisiológicas, la formación y resorción de hueso están en equilibrio pero en la osteoporosis, la tasa neta de resorción de hueso es mayor que la de formación por lo que se produce una reducción de la masa ósea. En respuesta a la administración subcutánea de PTH, la calcemia aumenta de forma gradual, hasta alcanzar un máximo al cabo de 6-8 horas, regresando al nivel basal a las 24 horas. Los datos clínicos indican que la PTH es capaz de reducir en un 61% el riesgo sufrir fracturas óseas vertebrales por parte de mujeres postimenopáusicas con osteoporosis, en un periodo de 18 meses. Esta reducción parece tanto más relevante cuanto mayor es el riesgo de fractura en las pacientes (T-score ≥ 3). En términos de densidad mineral ósea, la hormona paratirodea es capaz de incrementarla en un 6,5% en ese mismo periodo. Aunque este valor es inferior a la teriparátida, los resultados clínicos relativos a la reducción del riesgo de fractura ósea vertebral, son muy similares. Sin embargo, no se ha podido demostrar ningún efecto preventivo frente a fracturas óseas no vertebrales, en especial de cadera. Esta es una limitación ya observada con la teriparátida. SALES DE ESTRONCIO: El ranelato de estroncio aumenta la formación de hueso a través de la potenciación de la replicación de las células precursoras de osteoblastos, así como del incremento de la síntesis de colágeno y de otras proteínas no colagénicas por los osteoblastos maduros. Por otro lado, parece reducir la resorción ósea al disminuir la diferenciación de los osteoclastos y su actividad resortiva. La fracción activa del fármaco está formada por los dos átomos de estroncio de la molécula, aunque no se conoce con detalle su mecanismo específico de la acción. El estroncio es capaz de sustituir al calcio y, en tal condición calciomimética, podría provocar una reducción de la secreción de hormona paratiroidea. Asimismo, algunos de los efectos del estroncio parecen estar mediados por la acción agonista parcial sobre los receptores sensibles al calcio (CaR) presentes en células tanto óseas como de otro tipo. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) elaboró una nota informativa en 2007 (2007/17, 16 de noviembre) sobre datos de seguridad relativos a reacciones de hipersensibilidad graves (síndrome DRESS) asociadas al uso de ranelato de estroncio. El síndrome DRESS (del inglés Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), consistente en erupción cutánea, fiebre, y afectación de diversos órganos, como el riñón y el hígado. Este cuadro se ha descrito también asociado al uso de otros medicamentos, como anticonvulsivantes, alopurinol, minociclina, abacavir y sulfasalazina. En la mayoría de los casos notificados con ranelato de estroncio los síntomas aparecieron entre 3 y 6 semanas después de iniciar el tratamiento. En virtud de ello, la AEMPS obligó a incluir una advertencia sobre el riesgo de síndromes de hipersensibilidad graves incluyendo DRESS en la ficha técnica y prospecto del medicamento, estableciendo que se debe recomendar a los pacientes que interrumpan el tratamiento en el caso de que aparezca una erupción cutánea y se consulte inmediatamente al médico, y que los pacientes que hayan suspendido el tratamiento por una reacción de hipersensibilidad no deben reiniciar el mismo. 6 CUADRO III. CARACTERÍSTICAS COMPARADAS DE LOS FÁRMACOS UTILIZADOS EN LA PREVENCIÓN Y/O TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS Moduladores Ranelato de Hormona Característica Estrógenos Bisfosfonatos estrogénicos Estroncio paratiroidea ++ Aumento de la densidad mineral ósea + + ++ ++ Efectos positivos en los lípidos san― ― ― ++ + guíneos ― ― ― ― Mejoría de los síntomas vasomotores + ― ― ― ― Actividad analgésica ― ― ― ― ― Estimulación endometrial + ― ― ― Riesgo de cáncer de mama + ± 7
