Factores de riesgo cardiovascular en el ritmo circadiano del infarto

Rev Fed Arg Cardiol. 2013; 43(1): 32-37
Artículos Originales
Factores de riesgo cardiovascular en el ritmo circadiano del infarto agudo de miocardio
Cardiovascular risk factors in the circadian rhythm of myocardial infarction
Ronald Aroche1, Adrián Naranjo, Ángel Rodríguez, Rosa Llera2
Centro de Investigaciones Médico Quirúrgico. CIMEQ. La Habana. Cuba.
Universidad de Ciencias Médicas de Pinar del Río Cuba.
Hospital General Docente Abel Santamaría. Pinar del Río, Cuba.
1
2
I N F O R M A C I Ó N D E L A RT í C U L O
Recibido el 05 de diciembre de 2013
Aceptado después de revisión el
31 de enero de 2014
Publicado Online el 31 de marzo
de 2014
Los autores declaran no tener
conflictos de interés
Versión Online: www.fac.org.ar/revista
RESúMEN
Objetivo: Caracterizar la hora más frecuente de inicio de los síntomas del infarto agudo de
miocardio en pacientes hospitalizados en un período de cinco años.
Material y Métodos: Estudio transversal descriptivo. El universo estuvo conformado por 1432
pacientes atendidos en el Hospital General Docente Abel Santamaría Cuadrado de Pinar del
Río, Cuba entre los años 2005 y 2009. La muestra incluyó 340 pacientes, que fueron seleccionados de manera aleatoria. Se describieron utilizando frecuencias absolutas y relativas las
variables hora de inicio de los síntomas, edad, sexo, hábito de fumar, antecedentes personales de hipertensión arterial y diabetes mellitus así como la letalidad que tuvo el evento
coronario. Se ajustó con el modelo Cosinor la curva de hora de inicio de los síntomas.
Resultados: La hora de inicio del infarto muestra un ritmo circadiano con picos entre las 9:0011:59 h y las 24:00-02:59 h. En todos los grupos de edades se encontró un ritmo circadiano,
con una curva ajustada de aspecto sinusoidal. En los pacientes fumadores la curva adopta
aspecto bimodal. La letalidad del infarto fue 15.6%.
Conclusiones: La hora de inicio del infarto agudo de miocardio se comporta con ritmo circadiano. En presencia del hábito de fumar a diferencia de hipertensión y diabetes hubo
variaciones en la hora de inicio del infarto. La letalidad fue superior en los pacientes que se
infartaron al medio día.
Palabras clave: Infarto del miocardio. Ritmo circadiano. Cronobiología.
Cardiovascular risk factors in the circadian rhythm of myocardial infarction.
ABSTRACT
Objective: Characterizing the time of beginning of the symptoms of myocardial infarction
in patients hospitalized during five years.
Methods: Cross-sectional descriptive study. The universe was constituted by the 1432 patients assisted in the Educational General Hospital Abel Santamaria Cuadrado of Pinar del
Río, Cuba among the years 2005 and 2009. The sample included 340 patients that were selected in an aleatory way. Using absolute and relative frequencies, the variables hour of
beginning of the symptoms, the age, the sex, the habit of smoking, the personal history of
arterial hypertension and diabetes mellitus as well as mortality were described. The curve
of hour of beginning of the symptoms was adjusted with the Cosinor pattern.
Autor para correspondencia: Adrián Augusto Naranjo Domínguez. Dirección postal: Calle 4ta - Edificio Nº 2 - Apto 23-c - Reparto 10 de Octubre.
Pinar del Río Cuba. e-mail: adrian90@princesa.pri.sld.cu
R. Aroche et al / Rev Fed Arg Cardiol. 2014; 43(1): 32-37
33
Results: The hour of beginning of the myocardial infarction shows a circadian rhythm with
peaks between 9:00-11:59 h and 24:00-02:59 h. In all the groups of ages a circadian rhythm was
found, with an adjusted curve of sinusoidal aspect. In the smoking patients the curve adopts a
bimodal aspect. Myocardial infarction mortality was of 15.6%.
Conclusions: The hour of beginning of myocardial infarction behaves with circadian rhythm.
In the smoking patients, contrary to those with hypertension and diabetes, there are variations
in the beginning hour. Mortality is superior in the patients that suffered myocardial infarction
at midday.
Key words: Myocardial Infarction. Circadian rhythm.Chronobiology.
INTRODUCCIÓN
Los síndromes coronarios agudos son un problema mayor
de salud pública en todo el mundo. En años recientes ocurrieron importantes avances en el conocimiento de su epidemiología, fisiopatología y tratamiento. El impacto en las
guías de manejo y el pronóstico de estos pacientes ha sido
notable1.
En Cuba, la incidencia y prevalencia de cardiopatías coronarias es alta, y constituye una de las primeras causas de
muerte en ambos sexos. En el 2010 la tasa de mortalidad
por cardiopatía isquémica fue de 146.3 / 100 000 habitantes
y hubo un total de 16435 defunciones por esta causa. Destaca el incremento de mortalidad en las últimas 4 décadas y
con respecto al año 20092.
El tiempo es un factor determinante, es el factor a vencer3,
es “músculo salvado” en el manejo de los síndromes coronarios agudos con elevación del segmento ST4. La optimización de las oportunidades diagnósticas y terapéuticas
ofrecidas al paciente, en tales circunstancias, constituyen
un factor clave5 En Cuba, a pesar de la continua educación
sanitaria y el nivel cultural de la población, 50% o más defunciones ocurren por infarto extra-institucionales6.
La investigación de los relojes biológicos aporta nuevos parámetros a tener en cuenta en la práctica diaria en el patrón
de prescripción de los medicamentos. La práctica habitual
de prescribir algunos medicamentos tres veces al día junto
con las comidas o en intervalos regulares a lo largo del día,
puede no sólo ser ineficaz sino también perjudicial7.
El avance en la metodología cronobiológica experimentado durante los últimos años ha permitido conocer aspectos
nuevos sobre el comportamiento de los fenómenos rítmicos en los distintos factores de riesgo cardiovascular que no
fueron considerados en épocas precedentes8. La variación
circadiana en el funcionamiento del sistema cardiovascular
explica el hecho evidente de la mayor incidencia de eventos
cardíacos durante la mañana. La presión arterial, los valores plasmáticos de catecolaminas y cortisol, la agregación
plaquetaria y la acción del sistema fibrinolítico son los mecanismos implicados con mayor frecuencia 7.
En años recientes se ha podido comprobar que la presentación de los síndromes coronarios agudos (SCA) a lo largo
del día no es uniforme, sino que experimenta variaciones
rítmicas. Se ha demostrado con claridad que el inicio del
infarto agudo de miocardio (IAM) sucede con mayor frecuencia en las primeras horas de la mañana. Son numerosos
los autores que intentaron definir las causas de esta distribución circadiana, así como sus implicaciones clínicas y terapéuticas9.
La mayoría de los factores de riesgo cardiovascular, son
factores predisponentes para las distintas presentaciones
del síndrome coronario agudo. Muchos de estos factores
de riesgo se comportan también como factores pronósticos
de la evolución de los pacientes que sufrieron un IAM. La
presencia de determinados factores parece modificar el ritmo circadiano (RC) característico del inicio del infarto en
la población general e induce, en los pacientes con dichos
factores, la presentación clínica del IAM en una franja horaria distinta9.
En Cuba se llevaron a cabo algunas investigaciones en la
provincia Camagüey10 y en Pinar del Río11 sobre esta temática, con publicaciones al respecto, además de otros trabajos aún no publicados. Las investigaciones precedentes sin
embargo no incursionaron en la búsqueda de factores relacionados con la variabilidad circadiana del IAM, de ahí
surge el siguiente interrogante: ¿La hora de comienzo de los
síntomas en los pacientes que sufren un infarto agudo de
miocardio puede estar vinculada a distintas modificaciones
que pueden producir los factores de riesgo cardiovascular?.
Motivados por esta temática, la presente investigación tiene
por objetivo analizar la influencia de los factores de riesgo
cardiovascular en el ritmo circadiano de presentación del
infarto agudo de miocardio en pacientes atendidos en el
Hospital General Docente Abel Santamaría en el período
2005-2009.
MATERIAL y MÉTODOS
Se realizó un estudio transversal que incluyó los pacientes
ingresados en el Hospital General Docente Abel Santamaría
Cuadrado de Pinar del Río, Cuba desde el 1 de enero de
2005 al 31 de diciembre de 2009.
El universo incluyó los 1432 pacientes con diagnóstico
de infarto agudo de miocardio en el período referido. La
muestra quedó constituida por 340 pacientes seleccionados
por muestreo aleatorio simple.
34
R. Aroche et al / Rev Fed Arg Cardiol. 2014; 43(1): 32-37
Métodos e instrumentos de recolección de la información
La información fue recopilada por los autores a partir de las
historias clínicas y volcada en una planilla diseñada con ese
propósito, la misma incluyó las siguientes variables: hora
de inicio de los síntomas, sexo, grupos de edad, estado vital
al egreso, antecedentes de diabetes mellitus, hipertensión
arterial, cardiopatía isquémica y accidente cerebrovascular,
así como el hábito de fumar.
Procesamiento y análisis de los datos
Se utilizó la plataforma MatLab tanto para la valoración de
la existencia del ritmo como para la comparación entre grupos, donde se aceptó un nivel de significancia (α) de 0.05.
En la caracterización de la muestra en estudio se utilizó
estadística descriptiva básica: media, desviación estándar,
así como distribución de frecuencias absolutas y relativas.
Para analizar la presencia del ritmo circadiano en cada variable y la comparación en función de su presencia o no, se
clasificó la muestra en diferentes subgrupos de acuerdo a
la presencia o ausencia de la variable a analizar. Se utilizó
la prueba de hipótesis o bondad de ajuste para una variable, se intentó probar si la distribución de las frecuencias de
los episodios en cada grupo sigue una determinada “ley”,
es decir, si se ajusta a una distribución de frecuencias esperada. Se empleó además una función matemática para
analizar y describir el ritmo horario de la aparición de los
síntomas en el infarto, de base trigonométrica, denominada
sistema cosinor. El método cosinor simple permite, mediante test de amplitud nula, confirmar la existencia de ritmo y
mediante el test de amplitud acrofase, comparar distintos
ritmos entre sí. Este se basa en ajustar una curva cosenoidal
a los datos, utilizando para efectuar el ajuste el método de
mínimos cuadrados.
RESULTADOS
En el grupo de pacientes estudiados predominó el sexo
masculino (66.5%). La edad promedio resultó ser 69.9 ± 11.9
años. En el sexo femenino la edad media fue superior a la
encontrada en el sexo masculino: 70.5 ± 11.2 y 65.11 ± 11.8
respectivamente.
La distribución de la edad por grupos mostró que la aparición de un IAM fue más frecuente en >50 años. Es de destacar que 33.3% de los pacientes estudiados presentaba antecedentes de cardiopatía isquémica (Tabla 1).
El factor de riesgo más prevalente fue la hipertensión arterial (59.7%). Es de destacar que el 85.6% de la población
estudiada presentaba algún factor de riesgo cardiovascular
(Tabla 2)
La Figura 1 muestra el patrón rítmico de ocurrencia del infarto agudo de miocardio, con una acrofase entre las 10 y
15 horas.
Las Tablas 3 y 4 muestran las acrofase y batifase calculadas
de acuerdo a la presencia o no de los factores de riesgo considerados. Nótese que, de manera global, existen diferencias significativas en ausencia y presencia de los factores de
riesgo considerados.
TABLA 1.
Características generales de la muestra estudiada. Hospital
Abel Santamaría. 2005-2009.
Variable
n
%
Global
340
100
Sexo
Varón
226
66.5
Mujer
114
33.5
Edad
< 50 años
25
7.4
>50 años
315
92.6
113
33.2
Cardiopatía Isquémica previa
Estado al alta de la unidad coronaria
Vivo
287
84.4
Muerto
53
15.6
Fuente: registros del autor.
TABLA 2.
Distribución de los factores de riesgo cardiovascular.
Factor de Riesgo
n
%
Global
291
85.6
Sin Factor de Riesgo
49
14.4
ACV
10
2.9
Cardiopatía Isquémica previa
113
33.2
Hipertensión Arterial
203
59.7
Diabetes Mellitus
79
23.2
Tabaquismo
81
23.8
Fuente: registros del autor.
Las Figuras 2, 3 y 4 muestran los patrones de distribución
horaria obtenidos, tras la tras la aplicación del método cosinor, según la presencia o no de los factores de riesgo cardiovascular referidos.
DISCUSIÓN
En Cuba la cardiopatía isquémica representa desde hace varios años la primera causa de muerte12. Esta sola patología
es responsable de casi el 25% de la tasa de mortalidad del
país, por lo que su impacto demográfico, sanitario y social
es crucial y se estima irá en aumento en las próximas décadas, no solo en Cuba, también en España13 y en el resto del
mundo14,15.
En el presente estudio, más del 50% de la tasa de mortalidad se ubica en los grupos etarios comprendidos a partir de
los 50 años de edad, hecho coincidente con lo reportado en
investigaciones previamente citadas. A mayor edad, mayor
es el riesgo de complicaciones del infarto de miocardio, especialmente falla cardíaca y arritmias sobre todo bloqueo
R. Aroche et al / Rev Fed Arg Cardiol. 2014; 43(1): 32-37
35
TABLA 3.
Parámetros descriptivos del ritmo circadiano en la población según factores de riesgo cardiovascular no modificables.
Variables
Ritmo Circadiano
Acrofase
Batifase
Global
11.08
23.08
Sin Factor de Riesgo
11.00
23.00
Factor de Riesgo
9.25
21.25
Sexo
Masculino
9.39
21.39
Femenino
11.36
23.36
Edad
< 50 años
0.23
12.23
>50 años
11.45
23.45
ACV
Sí
2.10
14.00
No
11.50
23.50
Fuente: registros del autor.
TABLA 4.
Análisis comparativo del ritmo circadiano según los distintos factores de riesgo CV.
Variables
Figura 1.
Patrón rítmico de distribución global del infarto agudo de
miocardio.
Rítmo Circadiano
Acrofase
Batifase
Sí
9.50
21.50
No
11.55
23.55
Sí
1.30
13.30
No
11.22
23.22
Sí
9.40
21.40
No
11.12
23.12
Hipertensión arterial
Diabetes Mellitus
ponsables del evento coronario agudo17. La formación de
trombos sobreimpuestos sobre una placa vulnerable por
erosión de la capa del fibroateroma, y no por ruptura, es
menos frecuente. El proceso inflamatorio subyacente se ha
convertido en un importante motor de la rotura de placa y
la trombosis18.
Tabaquismo
Cardiopatía Isquémica previa
Sí
11.17
23.17
No
9.08
21.08
CV: cardiovascular.
AV, hecho que frecuentemente se asocia al desarrollo de enfermedad aterosclerótica compleja16.
La oclusión de las arterias coronarias con la consiguiente
reducción del flujo coronario suele resultar de la complicación de una placa aterosclerótica “placa vulnerable” (ruptura y/o erosión) con la formación de un trombo oclusivo
(parcial o total) sobreagregado. La vasoconstricción y la
microembolización coronaria concomitante que compromete la microcirculación coronaria también pueden ser res-
Figura 2.
Patrón de distribución del IAM con HTA y DM según
aplicación o no del método cosinor. HTA: hipertensión
arterial; DM: Diabetes mellitus.
36
R. Aroche et al / Rev Fed Arg Cardiol. 2014; 43(1): 32-37
La prevalencia de hipertensión arterial para Cuba es de
202.7 por cada 1000 habitantes, excediendo casi en 5 veces
la de diabetes mellitus de 40.4 por cada 1000 habitantes,
proporciones similares a éstas se presenta en la provincia
de Pinar del Río donde las tasas son de 221.1 y 34.6 respectivamente2.
Entre los principales factores de riesgo causales de un SCA
destacaron el tabaquismo, la hipertensión arterial y la diabetes mellitus, factores de riesgo además muy prevalentes
en la población que finalmente tuvo un infarto de miocardio. En la presente investigación el comportamiento de estos factores de riesgo resultó ser similar a lo ya descrito,
ubicando a la hipertensión arterial como el factor de riesgo
predominante, destacándose luego el antecedente de cardiopatía isquémica como uno de los factores de riesgo más
prevalentes.
En el período comprendido de 2005 a 2009, el grupo de
casos analizados para evaluar la influencia de los factores
de riesgo en el ritmo circardiano mostró efectivamente la
presencia de un ritmo circadiano en la hora de inicio de los
síntomas del IAM, en los distintos subgrupos estratificados
según los diferentes factores de riesgo. El inicio de los síntomas del IAM y su comportamiento de acuerdo a los factores
de riesgo siguió un patrón circadiano con similar comportamiento para estos factores, patrón que solo se modificó en
los sujetos diabéticos, en los con antecedentes de accidente
cerebrovascular y en los tabaquistas en quienes se obtuvo
otro pico en horario nocturno comprendido entre las 24:00
y las 02:59h. En otras latitudes, existen variaciones periódicas que muestran significativas diferencias respecto a los
patrones diurnos, mensuales y estacionales de presentación
del IAM con elevación del ST19.
Las investigaciones realizadas por Tartabull y colaboradores10 y por López Mesa y colaboradores8 plantean que el antecedente personal de hipertensión arterial como factor de
riesgo cardiovascular se asocia a un patrón matinal con un
único pico; a diferencia de lo que sucede con el antecedente
personal de tabaquismo que se relaciona con un patrón con
doble pico matinal. Estos autores también plantean que los
pacientes con antecedentes de diabetes mellitus presentan
un comportamiento similar al de los pacientes con antecedentes de tabaquismo, resultado que no se obtuvo en la
presente investigación, presentando la diabetes mellitus un
desfasaje con respecto al ritmo circadiano global.
La presente investigación corroboró la mayor incidencia
matinal de infarto de miocardio, con una tendencia a un
marcado incremento del inicio de los síntomas en las primeras horas de la madrugada (24:00-02:59h). El método
cosinor avaló el comportamiento descrito encontrando una
acrofase a las 11:08h.
Los pacientes que han presentado un accidente vascular encefálico previo al episodio de IAM, en el período analizado,
no mostraron un ritmo circadiano (RC) estándar, aunque
hubo un pico de incidencia en las primeras horas de la madrugada algo más marcado. Esto puede atribuirse además
de la posible asociación entre la farmacoterapia utilizada en
estos pacientes y su posible influencia en el ritmo circadiano, a la posibilidad de que, en algún caso, el accidente isquémico pueda afectar las conexiones cerebrales del núcleo
hipotalámico. De esta manera, se podría alterar la manifestación más común del RC en el IAM, aunque esta hipótesis
no pudo ser corroborada a la fecha en estudios electrofisiológicos o cronobiopatológicos.
En los pacientes diabéticos se observó un RC con un patrón
circadiano bimodal con doble pico: matinal y nocturno (Figuras 3 y 4), valoración distinta a la publicada por otros autores que consideraron que no existe significativa variación
en el inicio del infarto de miocardio en sujetos con diabetes
tipo 220.
López Mesa atribuye este comportamiento bimodal con
doble pico matinal a la influencia de la desregulación autonómica que sufren los pacientes diabéticos. Los factores
íntimamente relacionados con la patogenia de los episodios
trombóticos del IAM sufrirían alteraciones, tanto en su variabilidad circadiana como en su intensidad. Disminuiría la
variabilidad circadiana de la frecuencia cardíaca, se atenua-
Figura 3.
Patrón de distribución del IAM con CI previa y Tabaquismo
según aplicación o no del método cosinor. CI: cardiopatía
isquémica previa.
R. Aroche et al / Rev Fed Arg Cardiol. 2014; 43(1): 32-37
37
CONCLUSIONES
El inicio de los síntomas del infarto agudo de miocardio
presentó un comportamiento circadiano con acrofase a las
11:08h. Este patrón se modifica en los pacientes con antecedentes de diabetes mellitus y accidente cerebrovascular,
factores de riesgo cardiovascular que modificaron la hora
de aparición del infarto agudo de miocardio en la población
estudiada.
BIBLIOGRAFÍA
Figura 4.
Patrón de distribución del IAM con ACV previo según
aplicación o no del método cosinor. ACV: Accidente
cerebrovascular.
ría el descenso nocturno de la presión arterial, aumentaría
el umbral de agregación plaquetaria matinal, se reduciría
la actividad fibrinolítica y aumentaría la trombogenicidad
vascular durante el día, entre otros. La pérdida de sincronización entre el reloj biológico central y periférico contribuye a la perdida de la homeostasis, a la patogénesis de la
enfermedad cardiovascular y a la progresión de la misma21.
Es de pensar que la alteración que se produce en la regulación autonómica del sistema nervioso vegetativo en los
pacientes diabéticos puede ser una de las principales causas
de la pérdida del patrón estándar del RC en ellos. La presencia del doble pico matinal de incidencia podría ser reflejo de dicha alteración, junto con una mayor sensibilidad
de los receptores adrenérgicos fuera del horario matinal de
máxima incidencia, descrito en otros subgrupos. Además,
se debe tener en cuenta la frecuente asociación entre diabetes y otros factores de riesgo cardiovascular, que podrían
mostrar interacciones frecuentes entre dichas variables
y los tratamientos farmacológicos asociados al control de
otros factores de riesgo cardiovascular.
1. Levi F, Chatenoud L, Bertuccio P, et al. Mortality from cardiovascular and
cerebrovascular diseases in Europe and other areas of the world: an update.
Eur J Cardiovasc Prev Rehábil 2009; 16 (3): 333-50.
2. Ministerio de Salud Pública, Dirección nacional de registros médicos y estadísticas de salud. Anuario estadístico de salud. La Habana 2010; pp.75-77.
3. El factor tiempo en la era de la reperfusión. ¿Es el tiempo el factor a vencer?.
Luciardi H, Muntaner J. Rev Fed Arg Cardiol 2009; 38 (1): 1-4.
4. Van de Werf F, Bax J, Betriu A, et al. ESC guidelines on management of acute
myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation. Rev Esp Cardiol 2009; 62 (3): 293, e1-47.
5. Iñiguez RA. Infarto agudo de miocardio: Estado actual. Boletín educativo
SOLACI 2009; 5 (10): 3-10.
6. Obregón AG. Manual de Cardiología Intervencionista. La Habana: Editorial
Cimeq. 2010; pp 183-213.
7. Hernandes FE, Coelho D, Missel CJR, et al. Alteraciones circadianas del sistema cardiovascular. Rev Esp Cardiol 2000; 53 (1); 117-22.
8. López Messa J, Garmendia Leiza JR, Aguilar García MD, et al. Factores de
riesgo cardiovascular en el ritmo circadiano del infarto agudo de miocardio.
Rev Esp Cardiol 2004; 57 (9): 850-8.
9. Domínguez RA, Abreu GP, García MJ, et al. Ritmo luz/oscuridad de las citocinas proinflamatorias en el infarto agudo de miocardio. Rev Esp Cardiol
2003; 56 (6): 555-60.
10.Tartabull Poutriel PK, Rodríguez López AJ, Nicolau Pestana E, et al. Ritmo circadiano en el infarto agudo de miocardio. http://scielo.sld.cu/scielo.
php?pid=S1025-02552009000100010&script=sci_arttext
11.Valdés GM, Zubizarreta PK, Lam HM, Johnson FL. Ritmo circadiano del infarto agudo de miocardio. 2004. Disponible en: http://www.16deabril.sld.cu/
rev/217/articulo3.html
12.Ministerio de Salud Pública. Dirección Nacional de Estadística. En: Temas de
Estadística de Salud; 2002.
13.Banegas JR, Rodríguez Artalejo F, Graciani A, et al. Mortality attributable to
cardiovascular risk factors in Spain. Eur J Clin Nutr 2003; 57 (Suppl 1): S18-21.
14.Lloyd-Jones D, Adams RJ, Brown TM et al. Executive summary: heart disease
and stroke statistics--2010 update: a report from the American Heart Association. Circulation 2010; 121(7): 948-54.
15.Go AS, Mozaffarian D, Roger VL, et al. Executive summary: heart disease and
stroke statistics-2014 update: a report from the American Heart Association.
Circulation 2014; 129 (3): 399-410.
16.Bhatia LC, Naik RH. Clinical profile of acute myocardial infarction in elderly
patients. J Cardiovasc Dis Res 2013; 4 (2): 107-11.
17.Arbab-Zadeh A, Nakano M, Virmani R, et al. Acute coronary events. Circulation 2012; 125: 1147-56.
18.Libby P. Mechanisms of acute coronary syndromes and their implications for
therapy. N Engl J Med 2013; 368: 2004-13.
19.Jia EZ, Xu ZX, Cai HZ, et al. Time distribution of the onset of chest pain in
subjects with acute ST-elevation myocardial infarction: an eight-year, singlecenter study in China. PLoS One 2012; 7 (3): e32478.
20.Li J, Hua Q, Pi L, et al. Circadian variation on the onset of acute ST segment elevation myocardial infarction in diabetic subjects. J Cardiovasc Dis
Res 2010; 1 (1): 23-6.
21.Takeda N, Maemura K. Hypertens Res 2010; 33 (7): 645-51. Circadian clock
and vascular disease.