Metabolismo de nucleótidos. Vías de recuperación. Síntesis de

Metabolismo de nucleótidos. Vías
de recuperación. Síntesis de
purinas y de pirimidinas. Síntesis
de deoxiribonucleótidos.
Regulación de la vía.
Describió por primera vez la
ruta de biosíntesis de purinas
junto con G.Robert Greenberg
en la década de 1950.
Origen de los átomos del anillo de purinas
Síntesis de novo
de nucleótidos de
purina:
construcción del
anillo de
inosinato (IMP)
R: 5-fosfo-D-ribosil-
Primera etapa: formación de
5-fosforibosilamina
Biosíntesis de AMP y GMP a partir de IMP
Mecanismo de regulación de
la biosíntesis de nucleótidos
de adenina y guanina en E.coli
Síntesis de novo de nucleótidos de
pirimidina: biosíntesis de UTP y
CTP via orotidilato
El carbamil fosfato es la primera etapa de la síntesis
de pirimidinas
A diferencia del ciclo de la urea, se forma en citosol por la carbamil
fosfato sintetasa II a partir de CO2 y NH4+
Regulación alostérica de Asp transcarbamilasa by CTP y ATP
Vías de recuperación de bases púricas y pirimidínicas
Adenina + PRPP
AMP + PPi
Adenosina fosforibosil transferasa
Guanina y la hipoxantina libres se recuperan de la misma manera
por la hipoxantina-guanina fosforibosil transferasa
Reducción de
ribonucleótidos a
desoxiribonucleótidos por
ribonucleótido reductasa
GR reducida por GSH
TR es una flavoproteína
Ribonucleótido reductasa
Tyr
Centro Fe
Radical Tyr que genera el radical en el sitio activo
Mecanismo
propuesto de
ribonucleótido
reductasa
R1 posee tioles activos, el radical del sitio activo está en R2
Regulación de ribonucleótido reductasa por desoxinucleósidos trifosfatos
Biosíntesis de timidilato (dTMP)
Conversión de dUMP a
dTMP por timidilato
sintasa y dihidrofolato
Catabolismo de nucleótidos de purina
Los primates excretan mucho más
N como urea que como ácido úrico
de la degradación de purinas. En
forma similar, los peces excretan
mucho más N como NH4+ que
como urea.
Catabolismo de timina
Inh. Xantina oxidasa
Sustrato de XO
Potente inh competitivo de XO
que permanece unido fuertemente
a la forma reducida de la enzima
Blancos de quimioterapia: síntesis de
timidilato y metabolismo de folato
Inhibición por FdUMP de la conversión de
dUMP a dTMP
Fluorouracilo es convertido a FdUMP
en la célula
A la izquierda es el mecanismo de
reacción normal de la timidilato sintasa