Persistencia viral

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PERSISTENCIA VIRAL
Rango de hospedadores: Vírus que infectan diferentes filum vírus que infectan diferentes espécies - vírus específicos de
espécies.
Pedro E. Morán
Área Virología -FCV- UNCPBA
Agosto 2008
El término PERSISTENCIA VIRAL hace referencia a la supervivencia de los
virus dentro de sus hospedadores durante largos períodos. Este concepto puede
abordarse para su mejor comprensión en, al menos, tres aspectos o dimensiones
diferentes:
1- persistencia del virus dentro de una población de células viables.
Esto ocurre cuando la infección y la destrucción celular son limitadas y los
genomas virales replican en una forma equilibrada con la multiplicación de la
célula huésped.
2- persistencia del virus en un organismo.
Raramente puede reducirse a la persistencia en un sólo tipo celular, dado que
los organismos son el resultado de un mosaico interconectado de tipos
celulares.
3- persistencia en la naturaleza.
Un virus puede ser mantenido en la naturaleza mediante infecciones continuas
de organismos susceptibles, con o sin infección persistente a nivel celular u
orgánico, y con o sin estabilidad prolongada del virus como partícula libre.
Estas diferentes posibilidades de persistencia se encuentran condicionadas por
factores genéticos, propios del virus y del huésped susceptible, y factores
ecológicos y ambientales.
La persistencia de los virus en los organismos, generalmente es el resultado de
la interacción de una serie de fuerzas selectivas y reacciones de defensa entre
virus y hospedador, que permitan la supervivencia de éste último.
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1- PERSISTENCIA DEL VIRUS EN LA CÉLULA ▲
Una variedad de mecanismos posibilitan el equilibrio de la replicación de los
genomas virales y la multiplicación de la célula huésped. La mayoría de los
estudios de mecanismos de persistencia viral, realizados en cultivos celulares con
virus de ARN, involucran variación genética del virus, de la célula o ambas.
Una manera de limitar la muerte celular es mediante la producción y
acumulación de genomas defectivos. Estos genomas dependen de la presencia
de un virus estándar para su replicación; y al competir con ellos por los productos
celulares y virales, necesarios para que el virus estándar complete su ciclo
biológico destruyendo a la célula, facilitarían la supervivencia de la misma.
Un ejemplo clásico está dado por la interferencia de partículas defectivas del
virus de la estomatitis vesicular (VSV) -familia Rabdoviridae-. Durante pasajes
seriados del VSV, el exceso de virus conduce a la generación y acumulación de
partículas defectivas de interferencia. El virus estándar y las partículas defectivas
alternan su dominancia en un proceso continuo de mutación, competición y
selección. Los virus mutantes capaces de escapar a la interferencia aumentan su
dominancia.
La infección celular puede también ser limitada por células infectadas con baja
permisividad para el virus, o por selección de variantes virales no citolíticas.
En estudios realizados con quasiespecies del virus de la fiebre aftosa -familia
Picornaviridae-, en los que se cuantificaba la proporción de células sobrevivientes
luego de una infección citolítica, se observó que la persistencia viral fue iniciada
por una rápida variación en las células; éstas se volvían rápidamente más
resistentes al virus infectante, mientras que el virus se hacia más virulento para la
célula hospedadora BHK-21. Esta rápida evolución del virus de la fiebre aftosa
hacia la virulencia fue probablemente facilitada por generación de mutantes y
esencial para mantener la persistencia.
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2- PERSISTENCIA DEL VIRUS EN EL ORGANISMO ▲
Los virus que causan infecciones persistentes, generalmente desarrollan
estrategias particulares para evitar las respuestas inmune e inflamatoria del
hospedador a fin de continuar la diseminación. Por ejemplo, los herpesvirus
pueden permanecer en latencia en células del nódulo trigeminal; posteriormente
se requiere de la reactivación de las partículas virales latentes en las células
ganglionares, del tránsito del genoma viral hacia las terminales nerviosas y de la
infección productiva en la mucosa epitelial, para la perpetuación del virus en la
población.
La persistencia viral en los organismos requiere entonces de una provisión de
células multiplicándose al mismo tiempo que el virus, y de la habilidad viral para
eludir la respuesta inmune del hospedador.
Todos los virus han desarrollado estrategias funcionales y adaptativas comunes,
sin embargo las estrategias usadas por virus de ADN y ARN para evadir las
defensas del hospedador tienen distintas características.
Los virus de ARN a menudo producen mutaciones para lograr cambios en el
rango de hospedadores y escapar a la respuesta de anticuerpos y linfocitos T
citotóxicos. Estos virus son generalmente más tolerantes a altos niveles de
mutagénesis debido a su limitada complejidad genética.
En contraste, los grandes virus de ADN -herpesvirus, poxvirus, iridovirus,
adenovirus-, tienen información genética compleja; la necesidad de mantener esta
información limita su tolerancia a las mutaciones.
Los genomas simples generalmente pueden soportar mas mutagénesis
que los más complejos.
Aunque las mutaciones de escape a los anticuerpos y a los linfocitos T
citotóxicos -así como
mutantes resistentes a
drogas-, han sido también
descriptos para virus de ADN, éstos han desarrollado mecanismos alternativos
para neutralizar las defensas del hospedador.
Los virus con genoma de ADN, pueden utilizar las enzimas celulares y replicarse
en forma ocasional sin una gran necesidad de transcribir su material genético a
proteínas estructurales, las que podrían estimular a la respuesta inmunológica.
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Esta estrategia es utilizada por virus como los retrovirus –que se integran al
genoma celular como ADN-, y por papillomavirus y herpesvirus cuyo genoma es
mantenido en forma episómica en el núcleo celular.
Las citoquinas regulan las respuestas inmune e inflamatoria, y pueden generar
respuestas antivirales en los organismos. Algunos virus de ADN han evolucionado
de forma tal que pueden codificar homólogos de dominios extracelulares de unión
a receptores de citoquinas.
Los virus con genoma de ARN, por el contrario, no utilizan enzimas celulares
para mantener su genoma en replicación; en consecuencia sólo pueden
mantenerse invadiendo nuevas células mediante replicaciones esporádicas.
Algunos virus de ARN, que se transmiten verticalmente, inducen tolerancia
inmunológica infectando al hospedador en la etapa previa al desarrollo del sistema
inmunológico durante la gestación; de esta manera persisten en el individuo
infectado replicándose sin interferencia del sistema inmune.-por ejemplo del virus
de la diarrea viral bovina –Familia Flaviviridae-.
Con los virus de ARN, la producción continua de virus mutantes -inherente a la
dinámica de quasiespecies- contribuyen a la supervivencia viral.
La falta de efectividad de la respuesta inmune mediada por anticuerpos puede
deberse a tolerancia, inmunosupresión -como resultado de alguna infección-, a la
producción de anticuerpos no neutralizantes, o a la diseminación de virus entre
células sin quedar expuestos a reconocimiento inmunológico, como es el caso de
los virus que producen sincitios, o los que infectan a linfocitos o macrófagos -(por
ej. retrovirus, virus de la diarrea viral bovina, virus del moquillo canino, virus del
sarampión). Algunos de estos virus pueden vehiculizarse en el organismo dentro
de los macrófagos, otros se integran al genoma celular, o simplemente pueden
alterar la respuesta inmune, y por lo tanto facilitar su propia persistencia.
Los virus además pueden utilizar receptores y co-receptores celulares
alternativos; unas pocas sustituciones de aminoácidos en los sitios expuestos de
la superficie pueden originar un cambio en la especificidad de los receptores.
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Otras estrategias utilizadas por los virus para eludir el sistema inmunológico del
hospedador:

Cambios antigénicos en la hemaglutininas (virus de la influenza).

Generación de quasiespecies (retrovirus).

Producción de señuelos (hepadnavirus).

Producción de receptores Fc solubles (herpesvirus).

Producción de interleukinas antinflamatorias (herpesvirus, poxvirus).

Inhibición de la expresión el MHC clase I (herpesvirus).
3- PERSISTENCIA DEL VIRUS EN LA NATURALEZA ▲
Los virus sobreviven en la naturaleza principalmente cuando tienen la capacidad
de ser transmitidos de un hospedador a otro, ya sean de la misma o de otra
especie.
Los ciclos de transmisión requieren de la entrada del virus en el organismo, la
replicación y diseminación en el organismo y la subsiguiente propagación a otro
hospedador. Por lo tanto la perpetuación de los virus en la naturaleza depende del
mantenimiento de infecciones seriales, sin que sea necesario que ocurra la
enfermedad.
Para mantenerse en la naturaleza y evitar la extinción, algunos virus han
desarrollado una gran adaptabilidad a un amplio rango de hospedadores
susceptibles así como de ambientes biológicos. De todos modos la persistencia
prolongada de un virus en la naturaleza se encuentra condicionada por una
serie de influencias adicionales, como son:
3.1- INFLUENCIA DEL ESTADO CLÍNICO DEL HOSPEDADOR ▲
La infección viral sin la presencia de un cuadro clínico reconocible se denomina
infección subclínica o clínicamente inaparente. Las infecciones subclínicas son
mucho mas comunes que aquellas que resultan en enfermedad. Su alta frecuencia
es indicativa de la dificultad existente para identificar las cadenas de transmisión,
aún con la ayuda de los diagnósticos de laboratorio.
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Aunque los casos con manifestación clínica –enfermedad-, pueden ser más
importantes como fuentes productivas de virus que los casos subclínicos, estos
no ocasionan ninguna restricción en la movilización de los individuos infectados dado que no hay manifestaciones clínicas observables-, por ello los casos
subclínicos pueden ser más importantes como fuente de diseminación viral.
En la mayoría de las infecciones agudas -con o sin manifestación clínica-, el
virus es diseminado en altos títulos durante los últimos estadios del período de
incubación, antes que actúe la respuesta inmune del hospedador.
Las infecciones persistentes -asociadas o no a episodios de enfermedad
clínica-, también desempeñan un rol importante en la perpetuación de muchos
virus en la naturaleza; por ejemplo una prolongada diseminación viral puede
reintroducir un virus en una población de hospedadores susceptibles que hayan
nacido después de la última presentación de una infección con manifestaciones
clínicas.
Algunas veces la persistencia de la infección, la producción de enfermedad y la
transmisión viral están disociadas; por ejemplo las infecciones por togavirus y por
arenavirus tienen efectos adversos mínimos sobre sus reservorios -artrópodos,
aves y roedores-, pero la transmisión es muy eficiente.
3.2- INFLUENCIA DE LA VIRULENCIA DEL VIRUS ▲
La virulencia del virus infectante puede afectar directamente la probabilidad de
su transmisión. Un ejemplo clásico es la infección por el virus de la mixomatosis
del conejo (Familia Poxviridae) . En Australia se encontró que la transmisión del
virus del mixoma era más efectiva cuando los conejos infectados mantenían
lesiones altamente contagiosas en la piel, durante varios días antes de morir. Se
encontró que las cepas de virus de alta virulencia mataban a los conejos tan
rápidamente que no daban tiempo a la transmisión; por otro lado las cepas
atenuadas producían lesiones mínimas que curaban en poco tiempo sin permitir la
transmisión viral.
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Como conclusión se vio que las cepas virales ubicadas en los extremos del
espectro de virulencia no podían persistir en la naturaleza, mientras que las cepas
de virulencia intermedia han circulado en la naturaleza durante mucho tiempo.
3.3- INFLUENCIA DE LA INMUNIDAD DE LA POBLACIÓN HOSPEDADORA ▲
Con la mayoría de los virus, la transmisión endémica o epidémica conduce a
establecer niveles de inmunidad en la población hospedadora, que afectan o
interrumpen la transmisión viral. El efecto de la inmunidad poblacional es alterado
en algunos casos por la variación antigénica viral. Por ejemplo, los virus de la
influenza (Familia Ortomixoviridae) desarrollan variaciones genéticas que varían
de drásticas a moderadas, de modo que los individuos inmunes a cepas virales
que han circulado previamente resultan susceptibles a nuevas cepas originadas
por la mutación.
La evaluación de esos cambios genéticos es el principal objetivo de los
programas de vigilancia basados en diagnósticos de laboratorio, los que son
utilizados para decidir la formulación de nuevas vacunas, por ejemplo contra la
gripe.
3.4- INFLUENCIA DEL TAMAÑO DE LA POBLACIÓN ▲
Es evidente que la supervivencia de un virus durante largos períodos requiere
que éste sea trasmitido continuamente de un hospedador a otro. En general, para
que haya una transmisión viral rápida y eficiente, como es el caso de muchos virus
respiratorios, la supervivencia local de los virus requiere que la población
susceptible sea muy grande.
Un virus puede desaparecer de una población si se agota su abastecimiento
potencial de hospedadores susceptibles, en la medida que estos adquieren
inmunidad a la re-infección con el mismo tipo de virus.
Dependiendo de la duración de la inmunidad y del modelo de diseminación viral,
el tamaño crítico de la población varía considerablemente con los diferentes virus
y con las diferentes especies hospedadoras.
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Los datos más precisos sobre la importancia del tamaño de la población en
infecciones agudas no persistentes, provienen de las investigaciones realizadas
sobre el sarampión. Si bien se trata de una enfermedad en humanos, el ejemplo
es válido a los fines comprender el concepto.
Los análisis de la incidencia del sarampión, en grandes ciudades y en
comunidades aisladas, han demostrado que se necesita una población de
aproximadamente medio millón de personas para asegurarse una cantidad anual
suficiente de hospedadores susceptibles, para mantener el sarampión en la
población.
Dado que la infección depende de la transmisión respiratoria, la duración de las
epidemias de sarampión está inversamente correlacionada con la densidad de la
población. Si una población se encuentra dispersa sobre una gran área
geográfica, la tasa de diseminación es menor y la epidemia durará más tiempo,
debido a la reducida cantidad de individuos susceptibles para mantener la cadena
de transmisión. En este tipo de situaciones, es muy probable que se produzca un
corte en la cadena de transmisión.
3.5- INFLUENCIA DE LOS CICLOS DE TRANSMISIÓN ZOÓNOTICOS ▲
Dado que la mayor parte de los virus tienen un estrecho rango de hospedadores,
la mayoría de las infecciones virales se mantienen en la naturaleza dentro de
poblaciones de la misma especie. Sin embargo, hay virus que pueden tener
hospedadores múltiples y diseminarse naturalmente infectando diferentes
especies de vertebrados de
un mismo filum del reino animalia. Por
ejemplo, el virus de la rabia infecta a vampiros; el virus de la fiebre hemorrágica
argentina (Virus Junin -Arenavirus), y los Hantavirus (Bunyavirus)
roedores; se
replican
generalmente en
forma
asintomática
infectan a
en
ellos
y
ocasionalmente pueden infectar a otros animales o al hombre produciendo
enfermedades.
Las especies animales que replican estos virus asintomáticamente y los
conservan
en
la
naturaleza
se
denominan
generalmente mamíferos silvestres o aves.
RESERVORIOS, estos son
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El término zoonosis es utilizado para describir infecciones en hospedadores
múltiples que son transmisibles de los animales al hombre.
Las zoonosis, si involucran a animales domésticos o silvestres y artrópodos,
usualmente representan un problema importante sólo bajo condiciones en las que
los humanos están involucrados en actividades que requieren estrecho contacto
con los animales, o expuestos a los hábitats de los reservorios.
Ejemplos de virus zoonóticos y sus reservorios:
Familia Poxviridae: Género Parapoxvirus. Virus de la viruela bovina/nódulo de los
Ordeñadores (bovino)
Familia Rabdoviridae: Género Lissavirus. Virus de la Rabia. (Vampiros)
Familia Paramixoviridae: Género Henipavirus. Virus Hendra (Murciélagos)
Virus Nipah (Murciélagos)
Género Avulavirus. Virus de la enfermedad de
Newcastle
Familia Filoviridae: Género Filovirus. Virus Ebola. (monos – ratones??)
Familia Bunyaviridae: Género Hantavirus. (ratones)
Familia Arenaviridae: Género Arenavirus. Virus Junín. (ratones)
Familia Ortomixoviridae: Géneros Influenza A y B. (aves-cerdos)
3.6- INFLUENCIA DE LOS CICLOS DE TRANSMISIÓN CON ARTRÓPODOS ▲
En el otro extremo de complejidad del ciclo vital de los virus, se encuentran los
ARBOVIRUS; éstos virus han evolucionado conservando la capacidad de infectar
un amplio rango de hospedadores distribuidos en
diferentes filum del
reino animalia.
Los ARBOVIRUS (ARTHROPOD BORNE VIRUS) tienen dos clases de
hospedadores, vertebrados e invertebrados. Se conocen aproximadamente unos
500 arbovirus, de los cuales unos 100 producen enfermedades en humanos y
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otros 40 en animales domésticos; algunos de estos son transmitidos por
garrapatas, otros por mosquitos y por otros tipos de insectos.
La transmisión de virus mediante la participación de artrópodos puede ser de
dos maneras diferentes; Una es en forma mecánica, donde la partícula viral es
simplemente transportada por el virus.
En el caso de los
ARBOVIRUS,
BIOLÓGICA
la transmisión es
involucrando la replicación del virus dentro del artrópodo vector.
El artrópodo vector adquiere el virus al alimentarse con la sangre de una
persona o de un animal virémico. El virus ingerido replica inicialmente en las
células intestinales del artrópodo, diseminándose posteriormente a las glándulas
salivales del insecto. Los virus presentes en la secreción salival del vector son
inyectados al hospedador susceptible cuando el artrópodo vuelve a alimentarse
con su sangre.
La mayoría de los arbovirus tienen hábitats naturales localizados, donde los
artrópodos
vectores
y
los
vertebrados
hospedadores
específicos
están
involucrados en el ciclo vital del virus.
El complejo ciclo vital de los arbovirus requiere del correcto ajuste de algunos
factores como la cantidad de virus en viremia y la duración de la misma. Esto
contribuye a una eficiente toma de virus por los vectores, y la replicación y
estabilidad del virus en dichos vectores para asegurar la infección de los
hospedadores.
La OMS (Organización Mundial de la Salud) define a los ARBOVIRUS como
“Virus
mantenidos
en
la
naturaleza
principalmente
mediante
la
TRANSMISIÓN BIOLÓGICA por artrópodos hematófagos entre hospedadores
vertebrados
susceptibles,
o
por
la
transmisión
transovárica
entre
artrópodos” ▲
Las siguientes familias virales de interés en Veterinaria incluyen arbovirus entre
sus miembros:
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ASFARVIRIDAE: Género Asfivirus. Virus de la peste porcina africana.
REOVIRIDAE: Género Orbivirus. Virus de la lengua azul. Virus de la enfermedad
africana del equino.
TOGAVIRIDAE: Género Alfavirus. Virus de la encefalitis equina del este. Virus de
la encefalitis equina del Oeste. Virus de la encefalitis equina
venezolana.
FLAVIVIRIDAE: Género Flavivirus. Virus de la fiebre amarilla. Virus del denge.
BUNYAVIRIDAE: Género Bunyavirus. Virus Akabane
Género Flebovirus. Virus de la fiebre del valle del Rift.
RABDOVIRIDAE: Género Vesiculovirus. Virus de la estomatitis vesicular.
Algunos arbovirus son causantes de zoonosis: por ejemplo el virus de la
encefalomielitis equina venezolana puede ser transmitido por los mosquitos entre
equinos y otras especies de mamíferos, incluyendo al hombre.
En muchos casos, los humanos resultan infectados en forma accidental; por
ejemplo, cuando se produce una extensión geográfica del hábitat de un reservorio
o de un artrópodo vector. Los cambios ecológicos producidos por las actividades
humanas, alteran los ciclos naturales de los arbovirus y han sido los responsables
de las diseminaciones geográficas y de los aumentos en las prevalencias de las
enfermedades producidas por arbovirus.
Por último, los virus con menor rango de hospedadores son los específicos de
especie. Estos virus pueden persistir en la naturaleza manteniendo ciclos de
infección continuos en las poblaciones de hospedadores susceptibles; o mediante
mecanismos como los de persistencia o latencia mencionados anteriormente.
Estos mecanismos, en general; están dirigidos a atenuar el efecto del virus sobre
la célula. (Ver punto B.- Persistencia del virus en el organismo).
De esta manera la célula puede sobrevivir a la infección, y el virus puede
persistir como lo haría cualquier parásito intracelular, eludiendo así la respuesta
inmune del hospedador.
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Qué es lo que evita la extinción viral?. Nuevamente, todas las evidencias
apuntan a factores genéticos del virus y del hospedador, conjuntamente con
influencias ambientales y ecológicas,
Pueden generarse variantes virales que no estén capacitadas para llevar a cabo
los procesos requeridos en el tiempo correcto, -que no logren completar un ciclo
vital complejo-, pero estas sufrirán una selección negativa.
La estabilidad de las partículas virales puede también jugar un rol relevante en la
transmisión efectiva, como ha sido documentado en la transmisión por medio de
aerosoles, a través del aire, o mediante transporte mecánico por medio de
insectos. Por ejemplo el virus de la fiebre aftosa, a pesar de ser sensible a pH
medianamente ácidos y a temperaturas moderadas, resiste a la deshidratación y
puede ser transportado por partículas de polvo en largas distancias.
Los mutantes que componen las quasiespecies virales son el material natural
sobre el cual actúan las fuerzas de selección, en la evolución molecular de virus
de ARN.
Se podría pensar que las infecciones persistentes son evidentemente el
resultado de una interacción entre los virus y sus hospedadores.
Una fuerte respuesta a linfocitos T citotóxicos, puede eliminar una infección viral
siempre y cuando la carga viral tenga una medida factible de eliminar.
En contraste, una respuesta a linfocito T citotóxicos similar frente a una alta
carga viral puede fallar frente a la presencia -en una quasiespecie dinámica- de
mutantes que escapan a los linfocitos T citotóxicos; esto puede ser crucial para la
supervivencia viral, incluyendo el establecimiento de persistencia o cronicidad.
También hay evidencias cada vez mayores de que algunos virus que se
pensaban que eran no persistentes -tales como poliovirus- pueden realmente
serlo.
Aún con la tecnología disponible la eliminación total de un virus infectante en un
organismo no pude ser garantizada. Queda claro que aunque se diseñen nuevas
estrategias antivirales que consideren la estructura de quasiespecies de virus de
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ARN, o enfermedades virales clásicas, nuevas o re-emergentes, estas
permanecen difíciles de controlar.
REFERENCIAS:
Domingo, E.; Baranowski, E.; Ruiz-Jarabo, C.; Martín-Hernández, A.; Sáiz, J.; Escarmís, C. 1998.
Quasispecies structure and persistente of RNA virases. Emerging Infectious Diseases. Vol. 4. Nro.
4
.Murphy Frederick A. Epidemiología de las enfermedades virales.Academic Press Enciclopedia of
Virology 2e. Granoff, Alan.; Webster, Robert.
http://apresslp.gvpi.net/apvirol/lpext.dll?f=templates&fn=main-h.htm