Disrupción endocrina de la diferenciación sexual - UAM-I

Disrupción endocrina de la diferenciación sexual
Arturo Salame Méndez1 *, Fausto Méndez de la Cruz2 ,
Gustavo Aguirre León3 y Héctor Serrano4 .
Deptos. de Biologı́a de la Reproducción1 * y Ciencias de la Salud4 . UAM-I.
Depto. de Zoologı́a. Instituto de Biologı́a, UNAM2 .
Depto. de Biodiversidad y Ecologı́a Animal. Instituto de Ecologı́a, A. C.3
1
* asam@xanum.uam.mx
mones by sterochemical similarity. A simple conclusion is that some subproducts of human utility affect the sex gonadal differentiation in wild vertebrates and have negative repercussions on free life
populations.
Recibido: 15 de agosto de 2008
Aceptado: 14 de octubre de 2008
Resumen
En la fecundación, se determina el sexo del individuo. Durante estadios especı́ficos de su ontogenia, se
lleva a cabo la diferenciación sexual gonadal, del sistema nervioso central, y los genitales. Durante la diferenciación sexual gonadal, se formarán los ovarios
en las hembras y testı́culos en los machos. Este proceso puede ser regulado por la temperatura, como sucede en especies de peces, anfibios y reptiles. Sin embargo, la presencia en el aire, tierra o agua de sustancias producidas por la industria quı́mico-farmacéutica y de manera natural por plantas denominándolos xenobióticos, interfieren con algunos procesos fisiológicos como la disrupción endocrina en humanos y animales, pudiendo afectar la biologı́a reproductiva. En este artı́culo se describe lo que es la
determinación del sexo; la diferenciación sexual, y
que son y como actúan los xenobióticos para provocar la disrupción endocrina. Además, se ejemplifica como los xenobióticos puedan afectar la diferenciación sexual en animales silvestres y su repercusión en la biologı́a poblacional de estas.
Keywords: Vertebrates, sexual differentiation, xenobiotics, endocrine disrupters
Introducción
En la biologı́a de los vertebrados uno de sus procesos fundamentales es la reproducción. Evento que,
generalmente, se debe a la participación —durante el
apareamiento— de individuos con un sexo especı́fico ya femenino o masculino con uno masculino o femenino, respectivamente. La palabra sexo proviene
del Latı́n sexus, vocablo latino de origen Romano que
derivó de secare que significa “desunir, cortar o separar” mismo vocablo que pudo tener también origen indoeuropeo, derivado de sekw o secus en base a la idea de que la población humana se divide en hombres y mujeres (Vidal y Alarcón 1986;
Patridge 1977).
La diferencia o separación entre masculino y femenino no está restringido a las poblaciones humanas sino también a los animales que conforman su
entorno. Sin embargo, los mecanismos que permiten el desarrollo de ellos distan mucho de ser homogéneos. Por ejemplo, se conocen algunos aspectos del papel que juega la temperatura en la determinación del sexo en reptiles, pero menos conocido es el
que se lleva a cabo en aves y aún menos en los insectos. En esta comunicación, nuestro objetivo es mostrar las bases biológicas que permiten el desarrollo
de un organismo con caracteres masculinos o femeninos los cuales pueden ser alterados por factores
ambientales.
Palabras clave: vertebrados, diferenciación sexual,
xenobióticos, disruptores endocrinos.
Summary
This paper describes the main steps in the determination and sex differentiation in vertebrates, as
well as the effect of epigenetic factors like temperature on gonad sexual differentiation. Also the alterations induced by substances denominated xenobiotics, and the way that some of them alters the
physiology in human and wild life species, acting
as endocrine disrupters. Xenobiotics act as endocrine disrupters mimicking the action of steroid hor43
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Determinación del sexo.
¿Cuestión de cromosomas?
El sexo en los vertebrados se determina a partir del
momento en que el aporte genético masculino —
procedente del espermatozoide- se integra al femenino del óvulo. De tal manera que esta etapa de la
fertilización denominada fecundación también se restablece la diploidı́a de la célula llamada huevo o cigoto, el cual es el embrión unicelular. El embrión
se desarrollará como un macho o una hembra debido a la carga genética contenida en los cromosomas sexuales, y que a partir de su relación el sexo del individuo será homogamético o heterogamético (Fig. 1).
Los términos homogamético y heterogamético se refiere a la presencia de los cromosomas sexuales X/Y.
Homogaméticos son aquellos individuos que tienen
un par cromosómico XX y se desarrollan como hembras, y heterogaméticos son los que tienen el par cromosómico XY y se desarrollan como machos. Pero también existe la relación inversa; el sexo homogamético está conformado por un par cromosómico ZZ desarrollándose machos mientras que el sexo
heterogamético conformado por un par cromosómico ZW desarrolla hembras. Cabe resaltar que hay especies en donde se desarrollan machos y hembras
sin que citogenéticamente haya un dimorfismo cromosómico sexual. Por lo que se puede considerar a
los individuos carentes de un sexo heteromórfico tener sexo homogamético (Merchant-Larios 2001). Se
ha demostrado en diversas especies de peces, anfibios y reptiles con sexo homogamético que durante una etapa de su diferenciación sexual, la expresión de genes es regulada por factores epigenéticos como la temperatura, repercutiendo en la diferenciación gonadal y de estructuras sexuales secundarias —genitales internos y externos— (Sarre
et al., 2004).
Una vez determinado el sexo del individuo, y a partir de su carga genética, la diferenciación sexual se
lleva a cabo durante estadios especı́ficos. Esta puede integrarse por: i) la gonadal, en la cual se desarrollarán los testı́culos u ovarios; ii) la conformación
de los genitales internos y externos, y iii) la del sistema nervioso central en donde se establecerá su dimorfismo, que incide directamente en la fisiologı́a y
etologı́a del individuo y por ende, con su actividad
reproductiva.
La diferenciación sexual gonadal es la conformación
de testı́culos u ovarios en los machos o hembras, res-
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pectivamente. Este proceso morfogenético, ası́ como
los eventos celulares, bioquı́micos y moleculares involucrados han sido ampliamente descritos en diversas especies animales (v. gr. Manolakou et al., 2006).
Por ejemplo, en los vertebrados se puede resumir de
la siguiente manera. Durante una etapa del desarrollo embrionario de un individuo a partir del mesodermo se conformarán los primordios, o crestas,
gonadales. Estas, en ambos sexos, están constituidas por células que conforman al mesénquima o zona medular revestida por epitelio celómico; mesotelio que constituye la zona cortical. Ambos primordios gonadales son bipotenciales es decir, se diferenciarán en testı́culos u ovarios de acuerdo a la expresión de genes especı́ficos correspondientes a su sexo genético. Los productos de estos genes desencadenarán una cascada de eventos morfogenéticos especı́ficos. En el caso de los machos, a partir de la expresión de genes sexo-especı́ficos sus productos provocan que proliferen los cordones medulares, también denominados cordones sexuales primitivos, diferenciándose en los túbulos seminı́feros y el intersticio. Los primeros estarán conformados por células
de Sertoli y células germinales de las cuales se formarán los espermatozoides; mientras que entre cada
túbulo seminı́fero, en el intersticio se diferenciarán
las células de Leydig.
De manera análoga, la expresión de los genes que
permiten la diferenciación gonadal femenina inducen la morfogénesis de una región cortical y medular. A partir de la primera, se diferencian las células germinales y aquellas que la acompañan: ovocitos —u oocitos— y células foliculares que terminan su diferenciación como óvulo y células de la granulosa, respectivamente. La región medular origina
fundamentalmente a las células que delimitan los nichos en los cuales se diferencian los ovocitos: las células de la teca.
Como se mencionó antes y se explicará después, en
el caso de algunas especies de peces, anfibios y reptiles, aún cuando se ha realizado la fecundación, los
procesos sobre la diferenciación sexual gonadal, pueden ser regulados por factores del medio ambiente
como la temperatura.
Diferenciación embrionaria.
La diferenciación sexual de los genitales internos y
externos es la conformación en cada sexo de órganos especı́ficos necesarios para su reproducción. Los
genitales internos se desarrollan de manera diferencial a partir de los conductos mesonéfricos de Wolff
Disrupción endocrina de la diferenciación sexual.
A. Salame, F. Méndez, G. Aguirre y H. Serrano.
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Figura 1. Relación cromosómica de la diferenciación sexual. La unión de gametos durante la fertilización determina
la composición homogamética o heterogamética. En diferentes grupos de animales, el sexo cromosómico determina el
sexo fenotı́pico del animal adulto.
y los paramesonéfricos de Müller (Byskov y Høyer
1994; Markham y Coffey 1994). En las hembras los
conductos de Wolff tienen un proceso de regresión
por apoptosis mientras que los conductos de Müller
se desarrollan diferenciándose en las trompas uterinas (o de Falopio), el útero, y la vagina. Por el contrario, en los machos los conductos de Müller tienen regresión por apoptosis mientras que los conductos de Wolff se desarrollan para diferenciarse en
epidı́dimo, conducto eferente, y vesı́culas seminales.
Por su parte, los genitales externos derivan de un
complejo de tejido mesodérmico que se constituye en
el tubérculo genital, pliegues genitales y seno urogenital. El pene de los machos y el clı́toris en las hembras se forma a partir del tubérculo genital. De los
pliegues genitales en los machos se desarrolla parte de la uretra peneana y en las hembras se conforman los labios menores, y de las tumefacciones genitales el escroto en los machos y los labios mayores en las hembras.
Referente a la diferenciación sexual del sistema nervioso central solo mencionaremos que es una serie
de procesos por los cuales diferentes áreas del cerebro adquieren un dimorfismo especı́fico del sexo del
individuo, como sucede en el hipotálamo (Beedlove 1992). Este dimorfismo involucra estructuras hipotalámicas como el área preóptica y los núcleos ventromedial y supraquiamático. Por lo que a este proceso también se le denomina diferenciación sexual hipotalámica. Este dimorfismo sexual está ligado con
la fisiologı́a reproductiva del individuo y por ende
con las conductas estereotipadas de machos y hembras ligadas con su reproducción.
Como hemos visto, la determinación del sexo conjunta una serie de proceso con etapas definidas que
están determinadas casi exclusivamente por caracterı́sticas internas del organismo. En aves y mamı́feros tanto la diferenciación sexual embrionaria como su fisiologı́a reproductiva dependen básicamente de la expresión de los genes en respuesta a factores internos. Sin embargo, en otros vertebrados el panorama es más complejo.
La importancia del ambiente: temperatura.
La determinación del sexo por efecto de la temperatura ha sido estudiada principalmente en anfibios
y reptiles. Se han propuesto dos mecanismos por el
que la temperatura en un estadio embrionario especı́fico o periodo termosensible actúa sobre la diferenciación sexual gonadal: una indirecta y otra directa. Ambos modelos se basan en la hipótesis hormonal de la diferenciación sexual gonadal, en donde se indica que durante la diferenciación testicular se producen principalmente andrógenos mientras
que en la diferenciación de los ovarios prevalece la
de estrógenos (Salame-Méndez y Villalpando-Fierrro
1998). Huevos de un nido, por ejemplo, de la tortuga golfina (Lepidochelys olivacea) que se incuben a
una temperatura entre 26-28◦ C, los embriones producirán más andrógenos, razón por la cual desarrollan testı́culos bajo esta temperatura masculinizante,
y a temperaturas ligeramente mayores, entre 29-32◦
C, se desarrollan ovarios habiendo una mayor producción de estrógenos, por lo que a esta temperatura se le denomina feminizante (Fig. 2). Sin embargo, en otras especies como por ejemplo el cocodrilo de pantano (Crocodylus moreletti) esta relación
de temperatura es inversa.
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Figura 2. Efecto de la temperatura en la determinación del sexo. La incubación a temperaturas relativamente menores durante la etapa termosensible se producen machos (panel superior). Sin embargo, la presencia de compuestos que interfieren con la actividad de las hormonas endógenas como los PCBs o la inyección de estrógenos inducen la diferenciación hacia hembras (panel inferior).
De acuerdo al mecanismo indirecto, la temperatura de incubación en el periodo termosensible actúa
en zonas del cerebro modulando la producción de
estrógenos siendo estos los moduladores directos o
indirectos de la diferenciación de los primordios gonadales en ovarios o testı́culos (Willingham et al.,
2000; Salame-Méndez et al., 1998). Por su parte, en
el modelo directo la temperatura de incubación durante el periodo termosensible actúa directamente
en los primordios gonadales, estimulando su diferenciación en testı́culos u ovarios a partir de una mayor producción de andrógenos o estrógenos. Las evidencias experimentales obtenidas en diferentes especies, indican que el modelo directo es el que mejor explica este proceso y por ende, es el más aceptado (Kuntz et al., 2004; Pieau y Dorizzi 2004; MorenoMendoza et al., 2001).
Factores externos: xenobióticos.
Por otra parte, tanto en el aire como en el suelo y agua, hay sustancias elaboradas por la industria quı́mico-farmacéutica y algunas producidas por
las plantas y animales como resultado de su metabolismo, que en conjunto se les denomina xenobióticos (del Griego xeno, extraño; bio, vida). Algunas de estas sustancias xenobióticas tienen efectos dañinos tanto en humanos como en animales do-
mesticados y de vida libre, ası́ como en plantas. Sus
efectos nocivos pueden provocar anomalı́as neonatales, postnatales y/o disminuir la capacidad reproductiva (Edwards et al., 2006). Por lo tanto, este tipo de
compuestos pueden interferir con la función de órganos y sistemas, incluyendo el endocrino.
El disruptor endocrino puede provocar su efecto de
varias maneras. Debido a que su estructura quı́mica es similar a la de una hormona endógena, “engaña” al receptor en la célula blanco y ası́ ser capaz de llevar a cabo el efecto biológico ya sea de manera similar (agonista) o bloqueándolo (antagonista). También interfieren con la inactivación y eliminación de la hormona endógena. Por ejemplo, inhiben la acción de enzimas involucradas en el proceso de inactivar a la hormona impidiendo su eliminación por el sistema excretor, lo que provoca que se incremente la concentración de la hormona circulante
por arriba de los valores considerados fisiológicos, aunado a que su acción continúa por lapsos prolongados. Pero también los xenobióticos se pueden unir a
proteı́nas de transporte especı́ficas para ciertas sustancias, favoreciendo su rápida eliminación provocando que no lleve a cabo su efecto biológico.
Disrupción endocrina de la diferenciación sexual.
A partir de la premisa de haber xenobióticos disruptores endocrinos medioambientales (XDE) o quı́micos disruptores endocrinos (QDE) que provocan teratogénesisis y/o interfieren en la fisiologı́a reproductiva humana, ası́ como de especies silvestres se han
estudiado algunas de estas sustancias (Waring y Harris 2005; Gillette y Gunderson 2001). El bisfenolA (BPA), utilizado en la elaboración de plásticos
de cloruro de polivinilo o plásticos de policarbonato con los que se fabrican gran diversidad de productos como bolsas y envases, pueden tener efectos teratogénicos y estrogénicos. Otro grupo es el
de los bifenilos policlorados (PCBs) los cuales fueron ampliamente usados como refrigerantes y a partir de los estudios de Mario J. Molina y F. Sherwood Rowland, galardonados con el Premio Nobél
de Quı́mica en 1995, se alertó y constató su efecto sobre la disminución o adelgazamiento de la capa de ozono; por lo que actualmente está prohibido su uso. Los PCBs son sustancias que también se
ha demostrado provocan cáncer y alteraciones histomorfológicas del tracto reproductor debido a que algunos son muy similares al dietilestilbestrol (DES).
El DES es un estrógeno sintético agonista del estradiol (E2 ) utilizado desde hace más de 40 años para
evitar nacimiento prematuro (Hodges et al., 2001).
Pero en mujeres, ratas y ratones hembras la exposición in utero al DES provoca adenocarcinoma vaginal (Haney et al., 1979). Por su parte, sustancias como el DDT y su derivado metabólico DDE, ası́ como
la dioxina y atrazina utilizadas en plaguicidas, tienen acción estrogénica y/o antiandrógenica (Alléra
et al., 2004).
La clave del efecto: similitud estructural
¿Por qué el DES, PCBs, el DDE, la dioxina, atrazina
y el DDT son xenobióticas con efecto estrogénico? Si
pudiésemos ver la estructura espacial de estos compuestos, la sorpresa con la que nos encontrarı́amos
es que en términos generales, presentan zonas que
bien podrı́an ser intercambiadas sin alterar la estructura general. Su estructura tiene al menos un grupo
aromático —fenol— con o sin un grupo funcional hidroxilo que las hace similares al E2 . Por lo tanto, como ya se hizo mención, al unirse a los receptores
en tejido blanco o proteı́nas de transporte para esta
hormona, se pueden provocar los efectos de disrupción hormonal o endocrina (Tabb y Blumberg 2006).
También pueden actuar sobre la sı́ntesis de hormonas esteroides e inducir la activación del gen de la enzima involucrada en la sı́ntesis de estrógenos, resultando en la biosı́ntesis de ella y ası́ aumentar la pro-
A. Salame, F. Méndez, G. Aguirre y H. Serrano.
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ducción de estrógenos, por ejemplo, de E2 (Sanderson 2006).
¿Solamente hay xenobióticos estrogénicos? No, también hay xenobióticos antiandrogénicos como la flutamida y el acetato de ciproterona que interrumpen la formación de la uretra en el pene (Kelce et
al., 1997). El efecto de los xenobióticos es acumulativo. Por ejemplo, tanto los PCBs y el DDT al ser
sustancias lipofı́licas se almacenan en diversos tejidos tanto de animales como del humano, además de
que el tiempo de degradación o vida media es de más
de una década. Razón por lo que estas sustancias xenobióticas se les agrupa como Compuestos Orgánicos
Persistentes (COPs). Por lo tanto, el efecto de estas
sustancias en mar, esteros, lagos y lagunas, ası́ como en diferentes regiones terrestres del planeta representan una grave forma de contaminación que aunado al impacto del Calentamiento Global, ponen en
peligro la biodiversidad de la flora y la fauna, ası́ como la salud humana.
Dos casos del efecto de los xenobióticos en la biologı́a reproductiva de fauna silvestre pueden ejemplificar el impacto de este tipo de compuestos. Varios xenobióticos son ampliamente usados en agronomı́a como insecticidas y herbicidas. Por ejemplo,
la atrazina es uno de los herbicidas de mayor uso
y que en diversos recursos acuı́feros del medio-oeste
de Estados Unidos está en concentraciones 70 veces más altas de las tolerablemente permitidas (3000
ppm o 3 ppb) (Battaglin et al., 2001). Concentraciones de este plaguicida de tan solo 100 ppm (0.1
ppb), son suficientes para inducir hermafroditismo
y/o provocar la feminización testicular en la rana
leopardo (Rana pipiens) (Hayes et al., 2003); hecho
que podrı́a explicar la disminución de esta población
de anfibios.
Nuestro segundo ejemplo se relaciona con la diferenciación sexual de la tortuga pintada (Chrysemys picta) (Crews et al., 1995). Cuando se incuban huevos
a temperatura masculinizante en presencia de PCBs
durante el periodo termosensible, en lugar de obtener machos, se obtienen hembras. Este efecto es similar al que se logra si se hubiera tratados a los embriones con estradiol o incubarlos a temperatura feminizante (Fig. 2).
Este tipo de resultados aunados a los provocados
por la atrazina y al DDT, por mencionar tan solo algunos XDE de las decenas que se han estudiado, alertan sobre la importancia de atender las repercusiones en especies de fauna silvestre en dife-
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rentes ecosistemas, por ejemplo, las que están en zonas agrı́colas o acuı́feras en donde hay contaminantes
xenobióticos.
En suma, se puede constatar la existencia de un amplio campo de estudio multidisciplinario para evaluar la repercusión de los XDE medioambientales en
la biologı́a en general y reproductiva en lo particular.
En este último, la disrupción endocrina de la diferenciación sexual de especies de fauna silvestre, provocarı́a graves alteraciones en sus poblaciones pudiendo terminar en extinción. Por lo tanto: debemos conocer los efectos de compuestos que fueron o
son utilizados para aumentar la producción alimentaria o industrial, para remediar lo hecho en aras del
progreso.
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