19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS 11 Número de publicación: 2 247 835 51 Int. Cl. : C07K 7/08 7 A61K 51/08 G01N 33/68 ESPAÑA 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: 99955223 .5 86 Fecha de presentación : 03.06.1999 87 Número de publicación de la solicitud: 1001977 87 Fecha de publicación de la solicitud: 24.05.2000 54 Título: Péptidos marcados radiactivamente para el diagnóstico y el tratamiento de tumores de mama y prós tata y metástasis de tales tumores. 30 Prioridad: 05.06.1998 US 88074 P 08.06.1998 US 88517 P 45 Fecha de publicación de la mención BOPI: 01.03.2006 73 Titular/es: MALLINCKRODT Inc. 675 McDonnell Blvd., P.O. Box 5840 St. Louis, Missouri 63134, US 72 Inventor/es: Reubi, Jean-Claude; Breeman, Wout, A. y Srinivasan, Ananthachari 45 Fecha de la publicación del folleto de la patente: 74 Agente: Tavira Montes-Jovellar, Antonio ES 2 247 835 T3 01.03.2006 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid ES 2 247 835 T3 DESCRIPCIÓN Péptidos marcados radiactivamente para el diagnóstico y el tratamiento de tumores de mama y próstata y metástasis de tales tumores. 5 Antecedentes de la invención Esta invención se refiere a compuestos y métodos para el diagnóstico y tratamiento de tumores de mama y próstata, así como de metástasis de dichos tumores. 10 15 20 25 30 35 40 45 Muchos tumores tienen receptores bioquímicos que producen que determinadas moléculas, típicamente péptidos o proteínas, se unan al tumor. Un método para diagnosticar tumores es identificar un compuesto que se une a un tumor particular, marcar radiactivamente el compuesto con un radionucleido adecuado, administrar el compuesto al paciente (generalmente mediante inyección intravenosa), dejar que el compuesto se una al tumor, y después obtener imágenes de la localización en la que se produce la desintegración radiactiva. Aunque el concepto presentado de esta manera es bastante simple, en la práctica resulta bastante difícil. El primer reto es identificar un compuesto candidato. Si el compuesto no se une muy fuertemente al tumor y durante un periodo de tiempo suficiente, no resultará posible obtener un diagnóstico adecuado. Más aún, incluso si el compuesto se une al tumor, si también se une al tejido sano circundante, el diagnóstico resultará difícil o imposible. Adicionalmente, es necesario que la unión del compuesto al radionucleido no altere la afinidad del tumor por el compuesto. Otro aspecto es la toxicidad potencial del compuesto en el paciente. Algunos compuestos que pueden resultar muy adecuados desde una perspectiva de unión, pueden ser demasiado tóxicos para ser utilizados. Puede adoptarse un método similar en la terapia tumoral, en el que se identifique un compuesto adecuado, se marque radiactivamente el compuesto con un radionucleido adecuado, y se administre el compuesto al paciente (generalmente mediante inyección intravenosa, pero posiblemente mediante inyección directa en la masa tumoral). Después, el radionucleido se desintegrará, liberando energía para matar o reducir el crecimiento del tumor. De nuevo, el concepto es simple, pero en la práctica existen muchas dificultades. Además de los problemas mencionados anteriormente, es necesario que exista muy poca cantidad del compuesto en cualquier lugar del cuerpo excepto en el tumor, debido al peligro de la radiación de alta energía para el tejido sano. Esto significa que el compuesto no sólo debe unirse muy fuertemente al tumor, sino que debe existir muy poca o ninguna unión a los tejidos sanos, incluso si éstos no están en el área del tumor. Los intentos para encontrar compuestos adecuados han estado llenos de dificultades. Debido a que es deseable rastrear deprisa un número alto de compuestos potenciales, se han desarrollado muchos ensayos y modelos simplificados. Desafortunadamente, muchas de estas técnicas han producido datos incorrectos o erróneos. Muchos investigadores han utilizado cultivos de líneas celulares para rastrear compuestos. Aunque la utilización de líneas celulares como técnica de rastreo tiene ventajas, frecuentemente se ha visto que los cultivos de líneas celulares tienen una afinidad de unión para compuestos que no presentan los tumores reales. Por lo tanto, los datos obtenidos a partir de esta técnica producen positivos falsos. Otros investigadores han utilizado homogenados de tumores, sometiendo una muestra del tumor a una fuerza cortante alta en un homogeneizador de laboratorio. Un problema de esta técnica es que no sólo el tumor, sino todos los tejidos circundantes que estaban unidos al tumor, están incluidos en el homogenado, haciendo por lo tanto imposible saber si la afinidad de unión era del tumor o de los tejidos circundantes. Aún más, la fuerza cortante de la homogeneización rompe las membranas celulares, haciendo posible la unión que no se produciría en una célula intacta. 55 Un método de rastreo que produce resultados que no son ambiguos es un estudio morfológico en el que las secciones (láminas delgadas) de un tumor y tejido circundante se ponen en contacto con un compuesto candidato que se ha marcado con un radionucleido que es adecuado para exponerse a una película fotográfica. Esta técnica diferencia claramente entre los receptores que están presentes en el tumor y los presentes en el tejido circundante. Desafortunadamente, esta técnica es muy laboriosa y depende de la disponibilidad de muestras de tejido tumoral adecuadas. 60 Se han utilizado péptidos y otros compuestos sin marcaje radiactivo para afectar el crecimiento de tumores. Aunque algunos de dichos compuestos también pueden ser útiles con marcaje radiactivo para la obtención de imágenes y radioterapia, la correlación entre compuestos útiles para quimioterapia y aquellos útiles para radioterapia es muy baja. 50 La bombesina es un péptido aislado en principio a partir de piel de rana. Es un ejemplo de un compuesto que se une a receptores de GRP (Péptido Liberador de Gastrina). La bombesina tiene la estructura: 65 pGlu-Gln-Arg-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 Se ha realizado un trabajo considerable intentando identificar receptores de GRP tumorales y no tumorales. Desafortunadamente, gran parte de este trabajo ha rendido resultados que son poco precisos o erróneos. 2 ES 2 247 835 T3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Breeman et al. “[111 In-DTPA0 , Pro1 , Tyr4 ]bombesin: Studies In Vitro and in Rats”, J. Nucl. Med. 39 (1998) 62P muestran que se ha encontrado una captación alta y específica en el páncreas y tejidos del tracto GI. La captación se bloqueó mediante una co-inyección iv de 100 µg de Tyr4 -BN con el péptido marcado radiactivamente, pero no cuando se administra 1 hora después del indicador radiactivo indicando la internalización del radioligando. Hoffman, Li. Sieckman, y Volkert, “Uptake and Retention of a Rh-105 Bombesin Analogue in GRP Receptor Expressing Neoplasms: An In Vitro Study”, JNM 38 (1997) 188P-189P (resumen) muestran que se investigó la afinidad de un análogo marcado Rh-105 de bombesina por el receptor de GRP junto a su retención celular prolongada en la línea celular humana de cáncer de próstata PC-3 (65% a 2 h) y en la línea celular humana pancreática CF-PAC1 (41% a 2 h). El análogo Rh-105 se internalizó intracelularmente rápidamente en las dos líneas celulares estudiadas. El autor mantiene que la afinidad selectiva y la retención prolongada en las células neoplásicas hacen de este péptido marcado radiactivamente un candidato potencial para radioterapia. Hoffman, Li, Volkert, Sieckman, Higginbotham, y Ochrymowcyz, “Synthesis and Characterization of Rh-105 Labelled Bombesin Analogues: Enhacement of GRP Binding Affinity Utilizing Aliphatic Carbon Chain Linkers”, Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals 40 (1997) 490-492 (resumen) muestran que se determinaron los valores CI50 (utilizando fibroblastos Swiss 3T3) para una serie de 4 péptidos y los análogos macrocíclicos de azufre no metalados expresaron afinidades similares por el receptor de GRP que el péptido BBN parental. Después de la formación del complejo de Rh(III), que disminuye la proximidad del complejo Rh(III)Cl2 -16 y S4 a la región de unión de BBN, se incrementa la afinidad del péptido metalado final por el receptor de GRP. Este dato puede tener implicaciones para preparar otros análogos de BBN metalados que mantienen especificidad y afinidad alta por los receptores de GRP expresados en células neoplásicas. Hoffman, Sieckman, Ochrymowycz, Higginbotham, Volkert, y Ketring, “In Vitro and In Vivo Characterization of a Rh-105-Tetrathiamacrocycle Conjugate of a Labelled Bombesin Analogue” J. Nucl. Med. 37 (1996) 61P muestra que estudios de biodistribución del análogo Rh-105 en ratones normales mostraron un aclaramiento predominante en la orina y una retención baja en los riñones. Los datos demuestran la viabilidad de formar conjugados de Rh-105 con análogos de BBN como agentes terapéuticos potenciales dirigidos específicamente a células neoplásicas que expresan receptores de BBN2. Hoffman et al. “Rh-105 Bombesin Analogs: Selective In Vivo Targeting of Prostate Cancer with a Radionuclide”, J. Nucl. Med. 39 (1998) 982P muestra que se evaluó un análogo Rh-105 de BBN (7-14), con un espaciador de 4 carbonos entre el macrociclo de azufre y el aminoácido Q en ratones desnudos que poseían tumores de próstata PC3. Las proporciones tumor/músculo fueron 7,8, 7,7 y 13,6 a las 4, 24 y 48 horas p.i., respectivamente. La conclusión es que la afinidad selectiva y la retención prolongada de este péptido marcado radiactivamente en células de cáncer de próstata lo hacen un candidato atractivo para radioterapia. T.J. Hoffman, G.L. Sieckman, y W.A. Volkert, “Iodinated Bombesin Analogues: Effect of N-terminal vs. Side Chain Iodine Attachment on BBN-GRP Receptor Binding”, J. Nucl. Med. 37 (1996) 185P muestra la evaluación de análogos de BBN yodados como vectores potenciales dirigidos frente a SCLC. En todos los casos, la región de unión específica, BBN(8-13) o W-A-V-G-H-L, se mantuvo, así como la amidación del extremo carboxilo terminal. Las determinaciones de los valores CI50 se llevaron a cabo utilizando células Swiss 3T3 con [125 I][Tyr4 ]BBN. La pérdida de afinidad por el receptor del péptido mIP-Lys7 conjugado sugiere que la incorporación de Lys entre BBN(1-6) puede facilitar una afinidad péptido-receptor incrementada. Los datos muestran que la yodación del extremo N terminal de estos análogos puede proporcionar una ruta viable para obtener péptidos BBN yodados de alta afinidad. Schibli, Hoffman, Volkert, et al. “A Tc-99m DITHIA-DI(Bis-Hydroxymethylene) Phosphine conjugate of Bombesin In Vivo Studies”, J. Nucl. Med. 39 (1998) 225P muestra que se evaluaron los análogos Tc-99 de bombesina obtenidos a partir de 2 DADT BFC diferentes y el péptido Lys-3-bombesina de 14 aminoácidos en un ensayo de unión competitiva frente a [125 I][Tyr4 ]bombesina utilizando membranas de células humanas de cáncer de próstata PC-3. Los resultados indican que los complejos Tc-99m presentan el potencial de utilizarse en la caracterización de los receptores de bombesina/GRP de cáncer de próstata in vivo de forma no invasiva. 55 60 65 Baidoo et al. “Synthesis and Evaluation of High Affinity Technetium Bombesin Analogs”, J. Nucl. Med. 38 (1997) 87P menciona cánceres de próstata, mama, gástrico, de colon pancreático y scl. Los quelatos DADT (1 y 2, que resultan en estructuras neutras o positivas) se unieron al resto de lisina en la región N terminal del análogo de Bn potente Pyr-Q-K-L-G-N-Q-W-A-V-G-H-L-M-NH2 . Cuando un péptido DADT se marcó con Tc-99m o Tc-99, resultaron 2 isómeros. Los análogos Tc-99 presentaron una afinidad alta en un ensayo de unión en membrana de cortex de rata frente a [125 I][Tyr4 ]bombesina. B. Rogers, D. Curiel, K. Laffoon, D. Buchsbaum, “Synthesis and Radiolabeling of Bombesin Derivatives with Copper-64 and Binding to Cells Expressing the Gastrin Releasing Peptide Receptor”, Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals 40 (1997) 482 (resumen) concluye que Cu-64-TETA-Aoc-BBN(7-14) es un producto farmacéutico marcado radiactivamente potencialmente terapéutico que puede utilizarse para tratar tumores positivos para GRPr. 3 ES 2 247 835 T3 5 A. Safavy, M. Khazaeli, H. Qin y D. Buchsbaum, “Synthesis of Bombesin Analogues for Radiolabeling Rhenium188”, Cancer 80 (1997) 2354-2359 muestra que se sintetizo el análogo de BBN de 7 aminoácidos y se conjugó con el ligando de hidroxamato trisuccina. El marcaje radiactivo con Re-188 se llevó a cabo con un rendimiento de > 90%. La unión celular que se llevó a cabo con BNR-11 (células de fibroblastos de ratón 3T3) y células de carcinoma de próstata humano PC-3 positivas para GRPA resultó en una unión positiva. B. Rogers et al. “Tumor Localization of a Radiolabeled Bombesin Analog in Mice Bearing Human Ovarian Tumors Induced to Express GRP Receptor by an Adenoviral Vector”, Cancer 80 (1997) 2419-2424 muestra un estudio que se llevó a cabo para determinar el nivel de localización de [125 I/131 I]-mIP-bombesina en tumores. 10 15 Rogers, Buchsbaum, et al. “Localization of I-125-mIP-Des-Met14-bombesin(7-13)NH2 in Ovarian Carcinoma Induced to Express the GRPr by Adenoviral Vector-Mediated Gene Tranfer”, J. Nucl. Med. 38 (1997) 1221-1229 muestra que se comparó [125 I][Tyr4 ]bombesina con [125 I]-mIP-bombesina (un análogo de BN de 7 aa) respecto a la unión e internalización in vitro en células tumorales y la localización en tumores in vitro, y los resultados mostraron que el último tiene características más favorables respecto a la localización tumoral y la internalización y retención celular. 20 Zinn, Buchsbaum, et al. “Imaging Adenoviral-Mediated Gene Transfer of GRPr Using a Tc-99m-Labelled Bombesin Analogue”, J. Nucl. Med. 39 (1998) 224P-225P muestra que se modificó el análogo de BBN (QWAVGHLM) con HYNIC y se marcó radiactivamente con Tc-99m utilizando tricina como transquelante. Se demostró una unión específica y de alta afinidad a células que expresan GRPr mediante análisis de Scatchard. Se observaron una biodistribución y una formación de imágenes favorables. 25 M.E. Rosenfeld et al. “Adenoviral Mediated Delivery of GRPr Results in Specific Tumor Localization of a Bombesin Analogue In Vivo”, Clin. Cancer Res. 3 (1997), 1187-1194 muestra un trabajo similar a la publicación previa que aparece más arriba. 30 T.J. Hoffman, G.L. Sieckman y W.A. Volkert. “Targeting Small Cell Lung Cancer Using Iodinated Peptide Analogs” muestra 5 análogos preparados utilizando SPPS y la evaluación in vitro de la unión al receptor de BB2 utilizando fribroblastos Swiss 3T3. Ni los aminoácidos #1-6 ni el resto Met del extremo C terminal son esenciales para mantener la especificidad del receptor. Los resultados significan que la incorporación de I-123 o I-131 como un resto myodofenilo puede utilizarse para diagnosticar o tratar sclc. 35 La Patente de EEUU 5.686.410 Novartis Albert muestra bombesina y antagonistas marcados radiactivamente, incluyendo su utilización para la obtención de imágenes y terapia tumoral (Ejemplos 11 y 12). Existen numerosos artículos y patentes que discuten la unión de análogos de bombesina no radiactivos a diferentes tejidos tales como SCLC (cáncer de pulmón de células pequeñas), y tumores de pituitaria, adrenales, y de piel. 40 45 50 Compendio de la invención Se ha visto que los receptores de GRP están sobreexpresados en cáncer de próstata, cáncer de mama, y metástasis de dichos cánceres. Se introducen diferentes modificaciones isostéricas nuevas en el extremo N terminal para permitir la introducción de grupos quelantes y en la tercera posición de las moléculas de bombesina. Esto resulta en la retención del agonista y en las propiedades de internalización de las moléculas. El marcaje radiactivo de estas moléculas con isótopos para obtener imágenes y terapéuticos tiene aplicaciones en la detección y tratamiento de tumores positivos para el receptor de GRP y Bombesina. En un aspecto, la invención se refiere a tres clases de péptidos o peptidomiméticos marcados o no radiactivamente, para el diagnóstico y/o terapia de tumores positivos para el receptor de GRP. a. Para el marcaje radiactivo de la bombesina y análogos, la presencia de p-Glu en el extremo N terminal de la cadena peptídica no da lugar por sí misma a la unión de restos quelantes mencionados más arriba bien mediante métodos convencionales o mediante métodos de fase sólida. 55 60 65 La invención se refiere a la sustitución del resto p-Glu por aminoácidos cíclicos sin perder las características de unión. Los restos sustituyentes incluyen específicamente Prolina (Pro) y otros análogos cíclicos para proporcionar las 4 ES 2 247 835 T3 mismas estructuras terciarias en el extremo N terminal. Dicha sustitución proporciona un resto reactivo para la unión de grupos quelantes poliamino carboxilato, agentes quelantes Nt S4−t y otros. Ejemplos de análogos cíclicos 5 10 15 20 Dicha sustitución isostérica de pGlu por Pro mantiene las características de unión del péptido. Otras sustituciones incluyen ácido pipecólico y homólogos, y sus isómeros, y compuestos cíclicos que contienen al menos una amina reactiva a la que está unida el agente quelante. 25 30 en la que n = 0-5 35 40 (Nota: n = 0 es Prolina, n = 1 es ácido pipecólico e isómeros). Otros compuestos cíclicos para la sustitución de pGlu incluyen la presencia de otro heteroátomo en el anillo carbocíclico y la presencia de -COOH, NCS (isotiocianato), NCO (isocianato), grupo carbamoilo (OCOX en el que X es un resto reactivo como halógeno u otro resto reactivo). Estos grupos reactivos también pueden separarse del resto cíclico mediante grupos espaciadores. 45 50 55 n = 1-6 Z = O, S, N-R (R = grupos alquilo C1 -C6 normales o ramificados), Espaciador = cadena de alquilo ramificada o normal con o sin heteroátomos intermedios. 60 65 Los grupos reactivos para la unión a la cadena peptídica indicados pueden localizarse en cualquier posición del anillo y pueden separarse mediante un espaciador. Si la unión del grupo reactivo está localizada adyacente al átomo N que contiene el resto quelante o el heteroátomo (Z), la unión puede tener bien configuración L o D. En todo lo anterior el agente quelante es DTPA, DTPA’, DOTA, Nt S4−t , 5 ES 2 247 835 T3 b. En otro aspecto, la invención se refiere a la sustitución del tercer aminoácido de la secuencia, Arg, por un equivalente químico. Dichos equivalentes químicos incluyen, pero no están limitados a, los siguientes. 5 10 15 20 n’ = 0-2 (p-gPhe (n’ = 0), p-gmPhe (n’ = 1), p-gePhe (n’ = 2) 25 30 35 40 45 n = 1-3 y n’ = 0-3 g-Cpa (n = 1, n’ = 0), gm-Cpa (n = 1, n’ = 1), ge-Cpa (n = 1, n’ = 2), gp-Cpa (n = 1, n’ = 3) 50 g-Cha (n = 2, n’ = 0), gm-Cha (n = 2, n’ = 1), ge-Cha (n = 2, n’ = 2), gp-Cha (n = 2, n’ = 3) g-Chpa (n = 2, n’ = 0), gm-Chpa (n = 2, n’ = 1), ge-Chpa (n = 2, n’ = 2), gp-Chpa (n = 2, n’ = 3). 55 c. En otro aspecto de la invención, pGlu de la bombesina está sustituido por L o D-His-AA1 o L-His-b-Asp-AA1 o D-His-Asp-AA1 (Nota: AA1 es el mismo que en la parte a, más arriba). L-(D-)-His-AA1 -Gln-AA3 -AA4 -Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-AA14 -NH2 L-(D-)-His-b-Asp-AA1 -Gln-AA3 -AA4 -Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-AA14 -NH2 60 65 d. En otro aspecto la invención se refiere a la unión de halógenos marcados radiactivamente. Los compuestos siguientes pueden utilizarse sin perder las características de unión de los análogos de la bombesina por los receptores. Para todos los compuestos anteriores, el agente quelante se sustituye por o-, m- o p-Yodo (123 I, obtención de imágenes) y 125 I, 129 I, 131 I para terapia). 6 124 I, 131 I para la ES 2 247 835 T3 5 10 15 Descripción detallada de la invención 20 En esta especificación y reivindicaciones, los valores e intervalos numéricos no son críticos a no ser que se indique otra cosa, es decir, los valores e intervalos numéricos deben entenderse como si estuvieran precedidos por la palabra “aproximadamente” o “sustancialmente”. La invención proporciona péptidos que son análogos de la bombesina. Por “análogos de la bombesina” se quiere decir cualquier compuesto que se une al receptor de GRP. Un análogo de la bombesina especialmente preferido tiene la fórmula: 25 p-Glu-Gln-Arg-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 Este compuesto también se conoce como Tyr4-bombesina. 30 La síntesis de los péptidos puede lograrse mediante técnicas muy conocidas. Las técnicas adecuadas implican generalmente condensaciones sucesivas de aminoácidos protegidos. Dichas técnicas son muy conocidas en la técnica. Los ejemplos de péptidos adecuados incluyen los compuestos siguientes. Los compuestos se muestran con DTPA como ejemplo de un agente quelante. DTPA puede sustituirse por DTPA’, DOTA, I, Br-Bn, His, His-Asp, etc. 35 pGlu-Gln-Arg-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 DTPA-Pro-Gln-Arg-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 40 DTPA-Pip-Gln-Arg-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 (Pip = ácido pipecólico) 45 DTPA-hPip-Gln-Arg-Tyr-Gly-Asn-Gan-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 (Pip = ácido homopipecólico) DTPA-Pro-Gln-Arg-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Nle-NH2 50 DTPA-Pip-Gb-Arg-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Nle-NH2 (Pip = ácido pipecólico) 55 DTPA-hPip-Gln-Arg-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Nle-NH2 (Pip = ácido homopipecólico) DTPA-Moc-Gln-Arg-Tyr-Gly-Asn-Gtn-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 60 (Moc = ácido morfolino 2-carboxílico) DTPA-Mtc-Gln-Arg-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 (Mac = ácido tiomorfolino 2-carboxilico) 65 DTPA-Pro-Gln-gPhe-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 7 ES 2 247 835 T3 DTPA-Pro-Gln-gmPhe-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 DTPA-Pro-Gln-gePhe-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 5 DTPA-Pip-Gln-gPhe-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 DTPA-Pip-Gln-gmPhe-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 DTPA-Pip-Gln-gePhe-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 10 DTPA-hPip-Gln-gPhe-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 DTPA-Moc-Gln-grnPhe-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 15 DTPA-Moc-Gln-gePhe-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 DTPA-Pro-Gln-gCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 DTPA-Pro-Gln-gmCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 20 DTPA-Pro-Gln-geCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 DTPA-ProLn-gpCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Tip-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 25 DTPA-Pro-Gln-gCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 DTPA-Pro-Gln-gmCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 DTPA-Pro-Gln-geCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 30 DTPA-Pro-Gln-gpCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 DTPA-Pro-Gln-gCCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 35 DTPA-Pro-Gln-gmChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 DTPA-Pro–Gln-gcChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 DTPA-Pro-Gln-gpChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 40 DTPA-Pip-Gln-gCpa-Tyr-Gly-Asti-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 DTPA-Pip-Gln-gmCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 45 DTPA-Pip-Gln-geCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 DTPA-Pip-Gln-gpCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 DTPA-Pip-Gln-gCha-Tyr-GlyAsn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 50 DTPA-Pip-Gln-gCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 DTPA-Pip-Gln-geCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 55 DTTPA-Pip-Gln-gpCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 DTPA-Pip-Gln-gChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 URA-Pip-Gln-gmChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 60 DTPA-Pip-Gln-geChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 DTPA-Pip-Gln-gpChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 65 DtPA-hPip-Gln-gCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 DTPA-hPip-Gln-gmCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 8 ES 2 247 835 T3 DTPA-hPip-Gln-geCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 DTPA-hPip-Gln-gpCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 5 DTPA-hPip-Gln-gCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 DTPA-hPip-Gln-gmCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 DTPA-hPip-Gln-geCha-Tyrr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 10 DTPA-hPip-Gln-gpCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 DTPA-hPip-Gln-gChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Lest-Met-NH2 15 DTPA-hPip-Gln-gmChpa-Tyr-Gly-Asn-Orin-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 DTPA-hPip-Gln-geChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-A1a-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 DTPA-hPip-Gln-gpChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Ttp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 20 DTPA-Moc-Gln-gCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 DTPA-Moc-Gln-gmCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 25 DTPA-Moc-Gln-geCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 DTPA-Moc-Gln-gpCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 DTPA-Moc-Gln-gCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 30 DTPA-Moc-Gln-gmCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 DTPA-Moc-Gln-geCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 35 DTPA-Moc-Gln-gpCha-Tyr-Gly-Mn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 DTPA-Moc-Gln-gChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 DTM-Moco-Gln-gmChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-Leu-Leu-NH2 40 DTPA-Moc-Gln-geChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-Leu-Met-NH2 DTPA-Moc-Gln-gpChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 45 DTPA-Mtc-Gln-gCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 DTPA-Mtc-Gln-gmCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 DTPA-Mtc-Gln-geCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 50 DTPA-Mtc-Gln-gpCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 DTPA-Mtc-Gln-gCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 55 DTPA-Mtc-Gln-gmCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 DTPA-Mtc-Gln-geCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 DTPA-Mtc-Gln-gpCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 60 DTFA-Mtc-Gln-gChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 DTPA-Moc-Gln-gmChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 65 DTPA-Moc-Gln-geChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 DTPA-Moc-Gln-gpChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 9 ES 2 247 835 T3 5 10 Los péptidos están unidos a un radionucleido adecuado, Para diagnóstico, los radionucleidos adecuados incluyen 133m In, 99m Tc, 67 Ga, 68 Ga, 72 As, 111 In, 97 Ru, 203 Pb, 62 Cu, 64 Cu, 52 Fe, 52m Mn, 51 Cr, 157 Gd, 123 I, 124 I, 131 I, 75 Br, 76 Br, 77 Br, y 82 Br siendo preferidos 99m Tc, 67 Ga, 111 In, y 123 I. Para terapia, los radionucleidos adecuados incluyen 186 Re, 188 Re, 77 As, 90 Y, 67 Cu, 169 Er, 121 Sn, 127 Te, 142 Pr, 143 Pr, 198 Au, 199 Au, 161 Tb, 109 Pd, 166 Dy, 166 Ho, 149 Pm, 151 Pm, 153 Sm, 159 Gd, 172 Tm, 169 Yb, 175 Yb, 177 Lu, 105 Rh, 111 Ag, 131 I, 129 I y 177m Sn, siendo preferidos 186 Re, 188 Re, 90 Y, 153 Sm, 177 Lu, y 131 I. El radionucleido y el péptido deben estar unidos entre sí. Si el radionucleido es un halógeno radiactivo, el halógeno radiactivo puede estar unido directamente al péptido, como mediante una reacción química a un resto de Tyr o Trp del péptido. Si el radionucleido es un metal radiactivo, el metal radiactivo puede estar unido al péptido mediante un agente quelante. Un grupo quelante puede estar unido al péptido mediante un enlace amida o a través de un grupo espaciador. 15 20 Los grupos quelantes adecuados para quelar dichos átomos de metal son agentes quelantes tetradenato Nt S(4−t) , en los que t = 2-4, o grupos obtenidos a partir de ácido etilen diamino tetra-acético (EDTA), ácido dietilen triamino penta-acético (DTPA), ácido ciclohexil 1,2-diamino tetra-acético (CDTA), ácido etilenglicol-0,0’-bis(2-aminoetil)N,N,N’,N’-tetra-acético (EGTA), ácido N,N-bis(hidroxibencil)-etilendiamino-N,N’-diacético (HBED), ácido trietilen tetramino hexa-acético (TTHA), ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-N,N’,N”,N”’-tetra-acético (DOTA), ácido hidroxietildiamino triacético (HEDTA), ácido 1,4,8,11-tetra-azaciclotetradecano-N,N’,N”,N”’-tetra-acético (TETA), DTPA sustituido, EDTA sustituido, o a partir de un compuesto de la fórmula general 25 30 35 en la que R es un radical hidrocarbilo ramificado o no ramificado, sustituido opcionalmente, que puede estar interrumpido por uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S y/o por uno o más grupos NH, y Q es un grupo que es capaz de reaccionar con un grupo amino del péptido y que se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en carbonilo, carbimidoilo, N-alquilcarbimidoilo(C1 -C6 ), N-hidroxicarbimidoilo y N-alcoxicarbimidoilo (C1 -C6 ). Los agentes quelantes Nt S(4−t) , en los que t = 2-4, se seleccionan preferiblemente de 40 45 50 55 60 65 10 ES 2 247 835 T3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11 ES 2 247 835 T3 5 10 15 20 25 30 35 en los que: R6 -R20 son cada uno de manera individual átomos de halógeno o grupos alquilo (C1 -C4 ), con la condición de que al menos uno de C6 a C9 es el símbolo Y; 40 R21 es un átomo de hidrógeno o un grupo CO2 alquilo(C1 -C4 ); R22 y R23 son cada uno de manera individual grupos alquilo (C1 -C4 ) o grupos fenilo; 45 v es 0 ó 1; t es 2 ó 3; R24 es CH2 COOH o un derivado funcional de éste; 50 A es alquileno (C1 -C4 ), sustituido si se desea con CO2 alquilo, CH2 Coalquilo, CONH2 , CONHCH2 CO2 alquilo; fenileno, fenileno sustituido con CO2 alquilo, en el que los grupos alquilo tienen 1 a 4 átomos de carbono; G es NH o S; 55 Y es un grupo funcional capaz de unirse a un grupo amino libre del péptido o al grupo espaciador; y Z es S o O. 60 65 Dicho grupo funcional Y comprende preferiblemente isocianato, isotiocianato, formilo, o-halonitrofenilo, diazonio, epoxi, tricloro-s-triacinilo, etilenimino, clorosulfonilo, alcoxicarb-imidoilo (sustituido o no sustituido), alquilcarboniloxicarbonilo, alquilcarbonilimidazoilo, succinimido-oxicarbonilo; estando unido dicho grupo a un birradical hidrocarburo (C1 -C10 ). Los ejemplos adecuados de birradicales de hidrocarburo son birradicales obtenidos a partir de benceno, alcanos (C1 -C6 ), alquenos (C2 -C6 ) y alquilbencenos (C1 -C4 ). Los ejemplos de quelantes adecuados de la fórmula general II están descritos en la solicitud de patente internacional WO 89/07456, tales como 2-imino-tiolanos y 2-imino-tiaciclohexanos, sustituidos o sin sustituir, en particular 2imino-4-mercaptometiltiolano. 12 ES 2 247 835 T3 Los ejemplos adecuados de grupos espaciadores, si están presentes en la molécula de péptido marcada con metal, son grupos de la fórmula general 5 10 15 en la que R3 es un grupo alquileno C1 -C10 , un grupo alquilideno C1 -C10 o un grupo alquenileno C2 -C10 , y X es un grupo tiocarbonilo o un grupo de la fórmula general 20 O NH k k H2 — C — C — S — (CH2 )p — C — (XI) en la que p es 1-5. 25 30 35 40 Los conjugados con avidina o biotina se forman como describe Paganelli et al. (Int. J. Cancer 1988, 2, 121), Kalofonos et al. (J. Nucl. Med. 1990, 31, 1791) y Anderson et al. (FEBS LETT. 1991, 282/1, 35-40). Los péptidos marcados pueden combinarse con materiales transportadores, como disolución salina, y adyuvantes, como ácidos o bases añadidos para cambiar el pH, tampones, y conservantes. La utilización de transportadores y adyuvantes es muy conocida para los expertos en la técnica. La invención puede proporcionarse al usuario proporcionando un péptido marcado radiactivamente adecuado de la invención en un transportador, con o sin adyuvantes, o proporcionando alguno o todos los componentes necesarios en un kit. La utilización de un kit es particularmente conveniente ya que algunos de los componentes tienen una duración a temperatura ambiente limitada, particularmente cuando están combinados. Un kit adecuado puede incluir uno o más de los componentes siguientes (i) un péptido, (ii) un agente quelante, (iii) una disolución transportadora, (iv) un radioisótopo, (v) un agente reductor, y (vi) instrucciones para su combinación. Dependiendo de la forma del radionucleido, el agente reductor puede ser necesario para preparar el radionucleido para reaccionar con el péptido. Los agentes reductores adecuados incluyen Ce(III), Fe(II), Cu(I), Ti(III), Sb(III), y Sn(II). De éstos, Sn(II) es particularmente preferido. Por razones de estabilidad, generalmente se prefiere que el péptido esté en un estado seco, liofilizado. El usuario puede añadir la disolución transportadora al péptido seco para reconstituirlo. Si se desea proporcionar el péptido en forma de disolución, puede ser necesario almacenarlo a temperaturas menores que las de la forma seca. 45 50 55 60 65 Como se ha mencionado anteriormente, el péptido y el agente quelante puede incluirse en el kit de manera independiente. Alternativamente, el péptido puede haberse combinado previamente con el agente quelante. Debido a la corta duración a temperatura ambiente de los radionucleidos adecuados, frecuentemente lo más conveniente es proporcionar el kit sin el radionucleido al usuario, que pedirá el radionucleido por separado cuando lo necesite para un proceso. Si el radionucleido se incluye en el kit, lo más probable es que el kit se suministre al usuario justo antes de que se necesite. Para el diagnóstico de tumores, los compuestos marcados radiactivamente se administran en una cantidad eficaz para permitir la obtención de imágenes de los tumores. La cantidad cuantitativa variará dependiendo de la captación del compuesto por el tumor, del radioisótopo elegido, y de la sensibilidad del equipo de detección (por ejemplo, cámara gamma). Una cantidad demasiado pequeña de compuesto no permitirá una radiación suficiente como para permitir el diagnóstico. Demasiado compuesto producirá unas concentraciones altas del compuesto en la sangre o en órganos no diana, y también puede presentar un riesgo innecesario de toxicidad para el paciente. La selección de la cantidad eficaz está dentro de la capacidad de los expertos en la técnica. Para el tratamiento de tumores, los compuestos marcados radiactivamente se administran en una cantidad eficaz desde un punto de vista terapéutico. Mediante “cantidad eficaz desde un punto de vista terapéutico” se entiende una cantidad que al menos inhibirá el crecimiento o la expansión del tumor, y preferiblemente producirá una reducción del tumor o su eliminación completa. La cantidad cuantitativa variará dependiendo de la captación del compuesto por el tumor y del radioisótopo elegido. Una cantidad demasiado pequeña del compuesto no tendrá un efecto suficiente. Demasiado compuesto presentará una exposición a la radiación y un riesgo de toxicidad innecesarios para el paciente. La selección de la cantidad eficaz está dentro de la capacidad de un oncólogo de radiación. 13 ES 2 247 835 T3 Ejemplo 1 El péptido 5 pGlu-Gln-Arg-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 ([Tyr4 ]bombesina) se sintetizó utilizando técnicas convencionales de fase sólida. Se marcó con 125 I mediante el proceso de yodación de la cloramina T, de acuerdo con Greenwood, et al., Biochemical Journal 1963, 89, 114-123. El compuesto resultante 10 pGlu-Gln-Arg-Tyr*-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 ([125 I-Tyr4 ]bombesina, el “radioligando”) se purificó mediante HPLC, y tuvo una actividad específica de 1.000 Ci/mmol. 15 Ejemplo 2 20 25 30 35 Se recogieron varias muestras de tejido tumoral, incluyendo tejido circundante, de pacientes humanos y/o cadáveres humanos, y se congelaron. Las muestras se cortaron en un criostato, se montaron en portas de microscopio, y después se almacenaron a -20ºC durante al menos 3 días hasta al menos 3 días para mejorar la adhesión del tejido al porta. Se dejó que las secciones de tejido montadas en portas alcanzaran la temperatura ambiente y se preincubaron en 50 mmoles/l de Tris-HCl, 130 mmoles/l de NaCl, 4,7 mmoles/l de KCl, 5 mmoles/l de MgCl2 , 1 mmol/l de ácido etilen glicol-bi(b-aminoetiléter)-N,N,N’,N’-tetraacético, y 0,5% de albúmina de suero bovino, pH 7,4 (disolución de preincubación), durante 30 min a 25ºC. Después, los portas se incuban en una disolución que contiene el mismo medio que la disolución de preincubación excepto en que se omite la albúmina de suero bovino, y se añaden los compuestos siguientes: 20.000 dpm/100 ml del radioligando del Ejemplo 1, 0,025% de bacitracina, 1 mmol/l de ditiotreitol, 2 mg/ml de quimostatina, y 4 mg/ml de leupeptina, pH = 6,5. Los portas se incuban a temperatura ambiente con el radioligando durante 150 min, como describe Mantyh et al. (Gasteroenterology 1994, 107, 1019-30). Después de la incubación, los portas se lavan con cuatro lavados de 30 segundos cada uno en disolución de preincubación enfriada en hielo, pH 7,4, se meten en agua enfriada en hielo, y después se secan rápidamente en una nevera bajo una corriente de aire frío. Posteriormente, las secciones se exponen a 3 H-Ultrofilm durante 1 semana, para detectar la localización precisa de la radiactividad. Las películas se evaluaron para determinar la capacidad de distinguir el tumor del tejido circundante. Los resultados se muestran en la Tabla 1. TABLA 1 Tejido Número de muestras Número de positivos % de Positivos Cáncer de Colon 18 1 6 Cáncer Gástrico 27 0 0 Cáncer Pancreático 28 0 0 Carcinoma de Pulmón de Células no Pequeñas 34 0 0 Carcinoma de Pulmón de Células Pequeñas 10 2 20 Gastrinomas 4 4 100 Melanomas 8 1 12 Glioblastomas 9 6 67 28 28 100 5 5 100 95 66 69 Metástasis de Cáncer de Mama 5 5 100 Tumor Leiomiosarcoma de Útero 3 1 33 40 45 50 55 Cáncer de Próstata 60 Metástasis de Cáncer de Próstata Cáncer de Mama 65 14 ES 2 247 835 T3 En la Tabla 1, un tumor se considera “positivo” si (1) un examen histológico tradicional del tejido verifica que el tumor está presente, (2) la película muestra una imagen clara del tumor, distinguiéndolo del tejido circundante, y (3) la película no muestra una imagen del tumor, si el tejido se bloquea en primer lugar con una muestra del péptido sin marcar radiactivamente. 5 10 15 Los datos muestran que (1) gastrinomas, glioblastomas, cáncer de próstata, metástasis de cáncer de próstata, cáncer de mama, y metástasis de cáncer de mama muestran una incidencia alta de receptores de bombesina (en el caso de gastrinomas, cáncer de próstata, metástasis de cáncer de próstata, y metástasis de cáncer de mama, 100%); y (2) varios tumores humanos que en la bibliografía se dice que son positivos para el receptor de la bombesina no muestran resultados positivos o muestran muy pocos resultados positivos. Los datos negativos de la Tabla 1 son importantes para entender la presente invención. Se ha publicado extensamente (véase, por ejemplo, Moody et al., Peptides, 683-686 (1993)), que el cáncer de pulmón de células pequeñas tiene receptores de bombesina. Sin embargo, los datos de la Tabla 1 muestran que sólo puede detectarse el 20% de dichos tumores. Debido a la naturaleza altamente específica del método utilizado para obtener los datos de la Tabla 1, los datos sugieren que las técnicas utilizadas en las técnicas anteriores tenían defectos fundamentales. Ejemplo 3 20 El péptido DTPA-Pro-Gln-Arg-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 25 [DTPA0 -Pro1 ,Tyr4 ]bombesina) se sintetizó utilizando técnicas convencionales de fase sólida. Se introdujo DTPA durante la síntesis en fase sólida utilizando tri-t-butilDTPA. El marcaje con 111 In se llevó a cabo de acuerdo con el proceso descrito por W.H. Bakker, et al., Life Sciences, Vol 49, 1583 (1991), rindiendo [111 In-DTPA0 -Pro1 ,Tyr4 ] bombesina con una actividad específica de 100 MBq/µg. Ejemplo 4 30 35 40 45 El receptor del péptido liberador de gastrina tiene una afinidad alta por el péptido de 14 aminoácidos bombesina. Un análogo de la bombesina, [111 In-DTPA0 -Pro1 , Tyr4 ]bombesina, mostró una afinidad alta por el receptor de la bombesina, y actividades agonistas en la secreción de prolactina estimulada por la bombesina en células 7315b intactas con una CI50 de 8nM. Después de marcar con IN-111 hasta un nivel de 100 Mbq por µg, el radioligando fue estable desde un punto de vista radioquímico (>95%) durante 2 h, como se demostró por HPLC. En ratas, se vio una captación alta y específica en páncreas y tejidos del tracto GI. La captación de la radiactividad pudo bloquearse mediante cGlnyección iv de 100 µg de Tyr4 bombesina con el radioligando, pero no cuando se administró 1 h después del radioligando, indicando su internalización. Se vio una función en forma de campana entre masa inyectada y % ID por g de tejidos positivos para el receptor de la bombesina a ≈ 0,025-0,1 µg. La cámara gamma dinámica mostró un aclaramiento rápido de la radiactividad del compartimento sanguíneo, captación renal y excreción urinaria: ≈ 35% en 1 h, 70% en 20 h con una retención corporal total de 10%. Se vio una captación específica en prolactinoma positivo para los receptores de la bombesina 7315b inoculado en ratas Lewis hembra y también pudo visualizarse mediante escintigrafía. El tiempo de residencia de la radiactividad estuvo de acuerdo con péptidos conjugados con DTPA similares. Por lo tanto, el radioligando [111 In-DTPA0 -Pro1 ,Tyr4 ]bombesina es adecuado para escintigrafía de los receptores de la bombesina in vivo. TABLA 2 50 55 60 RA tisular en % ID/g 48 h después de la inyección de 0,01-0,05 µg de [111 In-DTPA0 -Pro1 ,Tyr4 ]bombesina marcada con 2 MBq de In-111 en ratas (n≥3) y proporción frente a la sangre ( ) µg Páncreas Colon Estómago Adrenal Sangre 0,01 1,0(1.210) 0,072(85) 0,035(40) 0,029(34) 0,0009 0,025 1,2(1.217) 0,063(64) 0,065(64) 0,030(30) 0,0010 0,1 0,72(856) 0,061(73) 0,042(50) 0,022(26) 0,0009 0,5 0,43(574) 0,039(52) 0,036(50) 0,014(18) 0,0008 65 15 ES 2 247 835 T3 REIVINDICACIONES 1. Un péptido AA1 -Gln-AA3 -Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , en el que AA1 es un aminoácido cíclico de la fórmula 5 10 15 en la que n = 0 a 5; y en el que AA3 se selecciona del grupo que consiste en Arg, 20 25 30 35 40 en la que n’ = 0 a 2, y 45 50 55 60 en la que n = 1 a 3 y n’ = 0 a 3. 65 2. El péptido según la Reivindicación 1, en el que AA1 se selecciona del grupo que consiste en Pro, Pip, hPip, Moc y Mtc, y AA3 se selecciona del grupo que consiste en Arg, gPhe, gmPhe, gePhe, gCpa, gmCpa, gpCpa, gCha, gmCha, geCha, gpCha, gChpa, gmChpa, geChpa y gpChpa. 16 ES 2 247 835 T3 3. El péptido según la Reivindicación 1, en el que AA1 se selecciona del grupo que consiste en L-His-AA1 , D-HisAA1 , L-His-Asp-AA1 y D-His-Asp-AA1 . 5 4. El péptido según la Reivindicación 1, en el que el anillo cíclico incluye además un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S y N-R, en el que R = grupos alquilo C1 -C6 normales o ramificados. 5. El péptido según la Reivindicación 1, en el que el grupo -CO- se reemplaza por una cadena alquilo ramificada o normal con o sin heteroátomos intermedios y un grupo reactivo seleccionado del grupo que consiste en COOH, NCS, NCO y OCOX, en el que X es un resto reactivo. 10 6. El péptido según la Reivindicación 1, que incluye además un radionucleido de diagnóstico o terapéutico acoplado al péptido mediante un agente quelante. 15 7. El péptido según la Reivindicación 6, en el que el radionucleido de diagnóstico se selecciona del grupo que consiste en 133m In, 99m Tc, 67 Ga, 68 Ga, 72 As, 111 In, 97 Ru, 203 Pb, 62 Cu, 64 Cu, 133m In, 51 Cr, 157 Gd, 123 I, 124 I, 131 I, 75 Br, 76 Br, 77 Br, y 82 Br. 8. El péptido según la Reivindicación 6, en el que el radionucleido terapéutico se selecciona del grupo que consiste Re, 90 Y, 67 Cu, 169 Er, 121 Sn, 127 Te, 142 Pr, 143 Pr, 198 Au, 199 Au, 161 Tb, 109 Pd, 188 Re, 77 As, 166 Dy, 166 Ho, 149 Pm, 151 Pm, 153 Sm, 159 Gd, 172 Tm, 169 Yb, 175 Yb, 177 Lu, 105 Rh, 111 Ag, 131 I, 129 I y 177m Sn. en 20 186 9. El péptido según la Reivindicación 6, en el que el agente quelante se selecciona del grupo que consiste en DTPA, DTPA’, DOTA y Nt S4−t . 25 10. Una composición farmacéutica que comprende el péptido marcado de las Reivindicaciones 6 a 9 y un material transportador o adyuvante. 11. Un kit para el diagnóstico de tumores de mama o próstata o de metástasis de dichos tumores en un ser humano, que comprende 30 (a) un péptido según la reivindicación 1; (b) un radioisótopo; y 35 (c) adyuvantes adecuados para unir el radioisótopo al péptido y administrar la combinación resultante a un ser humano. 12. Un péptido según la reivindicación 1, para utilizarse en dignóstico. 40 13. Utilización de un péptido según la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para el diagnóstico de tumores positivos para el receptor de GRP. 14. Utilización de un péptido según la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para el diagnóstico de cáncer de próstata, cáncer de mama y de metástasis de dichos cánceres. 45 15. Un kit para el tratamiento de tumores de mama o próstata o de metástasis de dichos tumores en un ser humano, que comprende (a) un péptido según la reivindicación 1; 50 (b) un radioisótopo; y (c) adyuvantes adecuados para unir el radioisótopo al péptido y administrar la combinación resultante a un ser humano. 55 16. Un péptido según la reivindicación 1, para utilizarse en terapia. 17. Utilización de un péptido según la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de tumores positivos para el receptor de GRP. 60 18. Utilización de un péptido según la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer de próstata, cáncer de mama y de metástasis de dichos cánceres. 19. Un péptido seleccionado del grupo que consiste en 65 DTPA-Pip-Gln-Arg-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , DIPA-hPip-Gln-Arg-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , 17 ES 2 247 835 T3 DTPA-Pro-Gln-Arg-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Nle-NH2 , DTPA-Pip-Gln-Arg-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Nle-NH2 , 5 DTPA-hPip-Gln-Arg-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Nle-NH2 , DTPA-Moc-Gln-Arg-Tyr-Gly-Asn-Gln Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , DTPA-Mtc-Gln-Arg-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , 10 DTPA-Pro-Gln-gPhe-Tyr-Gly-Asn-Gln Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , DTPA-Pro-Gln-gmPhe-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , 15 DTPA-Pro-Gln-gePhe-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , DiTPA-Pip-Gln-gPhe-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , DTPA-Pip-Gln-gmPhe-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , 20 DTPA-Pip-Gln-gePhe-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , DTPA-hPip-Gln-gPhe-Tyr-Gly-Asn-Gln-Ttp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , 25 DTPA-Moc-Gln-gmPhe-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , DTPA-Mtc-Gln-gePhe-Tyr-Gly-Asn-Gtn-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , DTPA-Pro-Gln-gCPa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 . 30 DTPA-Pro-Gln-gmCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , DTPA-Pro-Gln-geCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , 35 DTPA-Pro-Gln-gpCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , DTPA-Pro-Gln-gCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , DTPA-Pro-Gln-gmCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , 40 DTPA-Pro-Gln-gmCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Ala-Gly-His-Leu-Met-NH2 , DTPA-Pro-Gln-gpCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , 45 DTPA-Pro-Gln-gChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , DTPA-Pro-Gln-gmCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , DTPA-Pro-Gln-gChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , 50 DTPA-Pro-Gln-gpCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , LYTPA-Pip-Gln-gCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , 55 DTPA-Pip-Gln-geCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , DTPA-Pip-Gln-geCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , DTPA-Prp-Gln-gpCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , 60 DTPA-Pip-Gln-gCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , DTPA-Pip-Gln-geCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , 65 DTPA-Pip-Gln-geCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , DTPA-Pip-Gln-geCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , 18 ES 2 247 835 T3 DTPA-Pip-Gtn-gcha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , DTPA Pip-Gln-gmChpa-Tyr-Gly-Asn-Gtn-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , 5 DTPA-Pip-Gln-geChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , DTPA-Pip-Gln-gpChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , DTPA-hPip-Gln-gCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , 10 DTPA-hPip-Gln-gmCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , DTPA-hPip-Gln-gpCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , 15 DTPA-hPip-Gln-gpCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , DTPA-hPip-Gln-gCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , DTPA-hPip-Gln-gmCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Let-Met-NH2 , 20 DTPA-hPip-Gln-geCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , DTPA-hPip-Gln-gpCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , 25 DTPA-hPip-Gln-gChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , DTPA-hPip-Gln-gmChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , DTPA-hPip-Gln-geChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Met-NH2 , 30 DTPA-hPip-Gln-gpChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , DTPA-Moc-Gln-gCpa-Tyr-Gly-Asp-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , 35 DTPA-Moc-Gln-gCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Let-Met-NH2 , DTPA-Moc-Gln-gcCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , DTPA-Moc-Gln-gpCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , 40 DTPA-Moc-Gln-gCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , DTPA-Moc-Gln-gmCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , 45 DTPA-Moc-Gln-gpCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , DTPA-Moc-Gln-gCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , DTPA-Moc-Gln-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , 50 DTPA-Moc-Gln-gmeChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , DTPA-Moc-Gln-gpChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , 55 DTPA-Moc-Gln-geCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , DTPA-Mtce-Gln-geCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , DTPA-Mtc-Gln-gpCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , 60 DTPA-Mtc-Gln-gCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , DTPA-Mtc-Gln-gmCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , 65 DTPA-Mtc-Gln-geCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , DTPA-Mtc-Gln-gpCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , 19 ES 2 247 835 T3 DTPA-Mtc-Gln-gChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , DIPA-Moc-Gln-gmChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , 5 DTPA-Moc-Gln-geChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 , y DTPA-Moc-Gln-gpChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 . 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20 ES 2 247 835 T3 LISTA DE SECUENCIAS 5 10 <110> Breeman, W. A. P. Reubi, Jean-Claude Srinivasan, Ananthachar Mallinckrodt Inc. <120> Péptidos Marcados Radiactivamente para el Diagnóstico y Tratamiento de Tumores de Mama y Próstata y de Metástasis de Dichos Tumores. <130> 1670-225 15 20 <140> PCT/EEUU 99/12414 <141> 1999-06-03 <150> EEUU 60/088074 <151> 1998-06-05 <150> EEUU 60/088517 <151> 1998-06-08 25 <160> 85 <170> PatentIn Ver. 2.0 30 35 40 45 50 <210> 1 <211> 14 <212> PRT <213> Bombina orientalis <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es piroglutamilo (pGlu). <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <400> 1 Xaa Gln Arg Leu Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 55 60 <210> 2 <211> 6 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina 65 1 ES 2 247 835 T3 <400> 2 Trp Ala Val Gly His Leu 1 5 5 10 15 20 <210> 3 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es piroglutamilo (pGlu). <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). 25 <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina 30 <400> 3 Xaa Gln Lys Leu Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 35 40 <210> 4 <211> 8 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina 45 <400> 4 50 55 60 65 Gln Trp Ala Val Gly His Leu Met 1 5 <210> 5 <211> 15 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es L o D-His <220> <221> SITE 2 ES 2 247 835 T3 <222> (2) <223> Xaa (que se muestra como AA1 en la especificación) es un resto de aminoácido cíclico. 5 <220> <221> SITE <222> (4) <223> Xaa (que se muestra como AA3 en la especificación) es cualquier resto de aminoácido L o D. 10 15 20 25 30 <220> <221> SITE <222> (5) <223> Xaa (que se muestra como AA4 en la especificación) es cualquier resto de aminoácido L o D. <220> <221> SITE <222> (15) <223> Xaa (que se muestra como AA14 en la especificación) es cualquier resto de aminoácido L o D y termina con una amida (Xaa-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina <400> 5 Xaa Xaa Gln Xaa Xaa Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 15 35 40 45 50 55 <210> 6 <211> 16 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es L- o D-His. <220> <221> SITE <222> (2) <223> Xaa es beta-Asp. <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa (que se muestra como AA1 en la especificación) es un resto de aminoácido cíclico. 60 65 <220> <221> SITE <222> (5) <223> Xaa (que se muestra como AA3 en la especificación) es cualquier resto de aminoácido L o D. 3 ES 2 247 835 T3 5 10 15 <220> <221> SITE <222> (6) <223> Xaa (que se muestra como AA4 en la especificación) es cualquier resto de aminoácido L o D. <220> <221> SITE <222> (16) <223> Xaa (que se muestra como AA14 en la especificación) es cualquier resto de aminoácido L o D y termina con una amida (Xaa-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina <400> 6 20 Xaa Xaa Xaa Gln Xaa Xaa Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 15 25 <210> 7 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial 30 35 <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es piroglutamilo (pGlu). 40 <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina en una amida (Met-NH2 ). 45 <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina <400> 7 50 55 60 65 Xaa Gln Arg Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 <210> 8 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es piroglutamilo (pGlu). <220> 4 ES 2 247 835 T3 <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina en una amida (Met-NH2 ). 5 <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina 10 <400> 8 Xaa Gln Arg Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 15 20 25 30 35 40 <210> 9 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Pro con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina <400> 9 Xaa Gln Arg Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 45 <210> 10 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial 50 55 <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Pip (ácido pipecólico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). 60 <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina en una amida (Met-NH2 ). 65 <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina 5 ES 2 247 835 T3 <400> 10 Xaa Gln Arg Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 5 10 15 20 <210> 11 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es hPip (ácido homopipecólico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina en una amida (Met-NH2 ). 25 <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina 30 <400> 11 Xaa Gln Arg Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 35 40 45 50 55 60 <210> 12 <211> 15 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Pro con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es norleucina que termina con una amida (Nle-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina <400> 12 Xaa Pro Gln Arg Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 15 65 <210> 13 <211> 14 6 ES 2 247 835 T3 <212> PRT <213> Secuencia Artificial 5 <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Pip (ácido pipecólico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). 10 15 20 <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es norleucina que termina en una amida (Nle-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina <400> 13 25 30 35 40 45 Xaa Gln Arg Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 <210> 14 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es hPip (ácido homopipecólico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es norleucina que termina con una amida (Nle-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina 50 <400> 14 Xaa Gln Arg Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 55 60 65 <210> 15 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Moc (ácido morfolino 2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). 7 ES 2 247 835 T3 <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina 5 <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina en una amida (Met-NH2 ). 10 <400> 15 15 20 25 30 35 Xaa Gln Arg Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 <210> 16 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Mtc (ácido tiomorfolino 2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina en una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina 40 <400> 16 Xaa Gln Arg Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 45 50 55 60 <210> 17 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Pro con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinofenilalanina. 65 <220> <221> SITE 8 ES 2 247 835 T3 <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). 5 <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina <400> 17 10 15 20 25 30 35 40 45 Xaa Gln Xaa Arg Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 15 <210> 18 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Pro con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinometilfenilalanina. <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina <400> 18 Xaa Gln Xaa Arg Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 15 50 55 60 65 <210> 19 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Pro con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinoetilfenilalanina. 9 ES 2 247 835 T3 5 <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina 10 <400> 19 15 20 25 30 35 40 45 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 <210> 20 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Pip (ácido pipecólico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinofenilalanina. <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina <400> 20 50 55 60 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 <210> 21 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Pip (ácido pipecólico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). 65 <220> <221> SITE 10 ES 2 247 835 T3 <222> (3) <223> Xaa es guanidinometilfenilalanina. 5 <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). 10 <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina 15 <400> 21 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 20 25 30 35 40 45 <210> 22 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Pip (ácido pipecólico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinoetilfenilalanina. <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina 50 <400> 22 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 55 60 65 <210> 23 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es hPip (ácido homopipecólico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). 11 ES 2 247 835 T3 5 10 15 <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinofenilalanina. <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina <400> 23 20 25 30 35 40 45 50 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 <210> 24 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Moc (ácido morfolino 2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinometilfenilalanina. <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina <400> 24 55 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 60 <210> 25 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial 65 <220> <221> SITE 12 ES 2 247 835 T3 <222> (1) <223> Xaa es Mtc (ácido tiomorfolino 2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). 5 <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinoetilfenilalanina. 10 15 20 <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina <400> 25 25 30 35 40 45 50 55 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 <210> 26 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Pro con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinociclopentilalanina. <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina <400> 26 60 65 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 <210> 27 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial 13 ES 2 247 835 T3 5 10 15 20 25 <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Pro con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinometilciclopentilalanina. <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina <400> 27 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 30 35 40 45 50 55 <210> 28 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Pro con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinoetilciclopentilalanina. <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina 60 <400> 28 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 65 <210> 29 <211> 14 14 ES 2 247 835 T3 <212> PRT <213> Secuencia Artificial 5 <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Pro con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). 10 15 <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinopropilciclopentilalanina. 20 <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). 25 <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina <400> 29 30 35 40 45 50 55 60 65 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 <210> 30 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Pro con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinociclohexilalanina. <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina <400> 30 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 15 ES 2 247 835 T3 5 10 15 20 25 <210> 31 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Pro con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinometilciclohexilalanina. <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina 30 <400> 31 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 35 40 45 50 55 60 65 <210> 32 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Pro con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinoetilciclohexilalanina. <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina 16 ES 2 247 835 T3 <400> 32 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 5 10 15 20 <210> 33 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Pro con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinopropilciclohexilalanina. 25 30 35 <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina <400> 33 40 45 50 55 60 65 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 <210> 34 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Pro con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinocicloheptilalanina. <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). 17 ES 2 247 835 T3 <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina 5 <400> 34 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 10 15 20 25 30 35 <210> 35 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Pro con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinometilcicloheptilalanina. <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina 40 <400> 35 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 45 50 55 60 <210> 36 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Pro con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinoetilcicloheptilalanina. 65 <220> <221> SITE 18 ES 2 247 835 T3 <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). 5 <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina <400> 36 10 15 20 25 30 35 40 45 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 <210> 37 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Pro con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinopropilcicloheptilalanina. <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina <400> 37 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 50 55 60 65 <210> 38 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Pip (ácido pipecólico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinociclopentilalanina. 19 ES 2 247 835 T3 5 <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina 10 <400> 38 15 20 25 30 35 40 45 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 <210> 39 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Pip (ácido pipecólico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinometilciclopentilalanina. <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina <400> 39 50 55 60 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 <210> 40 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Pip (ácido pipecólico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). 65 <220> <221> SITE 20 ES 2 247 835 T3 <222> (3) <223> Xaa es guanidinoetilciclopentilalanina. 5 <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). 10 <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina 15 <400> 40 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 20 25 30 35 40 45 <210> 41 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Pip (ácido pipecólico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinopropilciclopentilalanina. <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina 50 <400> 41 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 55 60 65 <210> 42 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Pip (ácido pipecólico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). 21 ES 2 247 835 T3 5 10 15 <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinociclohexilalanina. <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina <400> 42 20 25 30 35 40 45 50 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 <210> 43 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Pip (ácido pipecólico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinometilciclohexilalanina. <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina <400> 43 55 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 60 <210> 44 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial 65 <220> <221> SITE 22 ES 2 247 835 T3 <222> (1) <223> Xaa es Pip (ácido pipecólico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). 5 <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinoetilciclohexilalanina. 10 15 20 <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina <400> 44 25 30 35 40 45 50 55 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 <210> 45 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Pip (ácido pipecólico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinopropilciclohexilalanina. <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina <400> 45 60 65 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 <210> 46 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial 23 ES 2 247 835 T3 5 10 15 20 25 <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Pip (ácido pipecólico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinocicloheptilalanina. <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina <400> 46 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 30 35 40 45 50 55 <210> 47 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Pip (ácido pipecólico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinometilcicloheptilalanina. <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina 60 <400> 47 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 65 <210> 48 <211> 14 24 ES 2 247 835 T3 <212> PRT <213> Secuencia Artificial 5 <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Pip (ácido pipecólico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). 10 15 <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinoetilcicloheptilalanina. 20 <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). 25 <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina <400> 48 30 35 40 45 50 55 60 65 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 <210> 49 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Pip (ácido pipecólico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinopropilcicloheptilalanina. <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina <400> 49 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 25 ES 2 247 835 T3 5 10 15 20 25 <210> 50 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es hPip (ácido homopipecólico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinociclopentilalanina. <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina 30 <400> 50 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 35 40 45 50 55 60 65 <210> 51 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es hPip (ácido homopipecólico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinometilciclopentilalanina. <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina 26 ES 2 247 835 T3 <400> 51 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 5 10 15 20 <210> 52 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es hPip (ácido homopipecólico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinoetilciclopentilalanina. 25 30 35 <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina <400> 52 40 45 50 55 60 65 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 <210> 53 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es hPip (ácido homopipecólico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinopropilciclopentilalanina. <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). 27 ES 2 247 835 T3 <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina 5 <400> 53 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 10 15 20 25 30 35 <210> 54 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es hPip (ácido homopipecólico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinociclohexilalanina. <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina 40 <400> 54 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 45 50 55 60 <210> 55 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es hPip (ácido homopipecólico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinometilciclohexilalanina. 65 <220> <221> SITE 28 ES 2 247 835 T3 <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). 5 <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina <400> 55 10 15 20 25 30 35 40 45 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 <210> 56 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es hPip (ácido homopipecólico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinoetilciclohexilalanina. <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina <400> 56 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 50 55 60 65 <210> 57 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es hPip (ácido homopipecólico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinopropilciclohexilalanina. 29 ES 2 247 835 T3 5 <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina 10 <400> 57 15 20 25 30 35 40 45 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 <210> 58 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es hPip (ácido homopipecólico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinocicloheptilalanina. <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina <400> 58 50 55 60 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 <210> 59 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es hPip (ácido homopipecólico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). 65 <220> <221> SITE 30 ES 2 247 835 T3 <222> (3) <223> Xaa es guanidinometilcicloheptilalanina. 5 <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). 10 <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina 15 <400> 59 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 20 25 30 35 40 45 <210> 60 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es hPip (ácido homopipecólico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinoetilcicloheptilalanina. <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina 50 <400> 60 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 55 60 65 <210> 61 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es hPip (ácido homopipecólico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). 31 ES 2 247 835 T3 5 10 15 <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinopropilcicloheptilalanina. <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina <400> 61 20 25 30 35 40 45 50 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 <210> 62 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Moc (ácido morfolino 2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinociclopentilalanina. <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina <400> 62 55 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 60 <210> 63 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial 65 <220> <221> SITE 32 ES 2 247 835 T3 <222> (1) <223> Xaa es Moc (ácido morfolino 2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). 5 <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinometilciclopentilalanina. 10 15 20 <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina <400> 63 25 30 35 40 45 50 55 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 <210> 64 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Moc (ácido morfolino 2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinoetilciclopentilalanina. <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina <400> 64 60 65 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 <210> 65 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial 33 ES 2 247 835 T3 5 10 15 20 25 <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Moc (ácido morfolino 2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinopropilciclopentilalanina. <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina <400> 65 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 30 35 40 45 50 55 <210> 66 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Moc (ácido morfolino 2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinociclohexilalanina. <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina 60 <400> 66 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 65 <210> 67 <211> 14 34 ES 2 247 835 T3 <212> PRT <213> Secuencia Artificial 5 <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Moc (ácido morfolino 2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). 10 15 <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinometilciclohexilalanina. 20 <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). 25 <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina <400> 67 30 35 40 45 50 55 60 65 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 <210> 68 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Moc (ácido morfolino 2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinoetilciclohexilalanina. <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina <400> 68 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 35 ES 2 247 835 T3 5 10 15 20 25 <210> 69 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Moc (ácido morfolino 2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinopropilciclohexilalanina. <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina 30 <400> 69 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 35 40 45 50 55 60 65 <210> 70 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Moc (ácido morfolino 2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinocicloheptilalanina. <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina 36 ES 2 247 835 T3 <400> 70 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 5 10 15 20 <210> 71 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Moc (ácido morfolino 2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinometilcicloheptilalanina. 25 30 35 <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina <400> 71 40 45 50 55 60 65 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 <210> 72 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Moc (ácido morfolino 2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinoetilcicloheptilalanina. <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). 37 ES 2 247 835 T3 <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina 5 <400> 72 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 10 15 20 25 30 35 <210> 73 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Moc (ácido morfolino 2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinopropilcicloheptilalanina. <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina 40 <400> 73 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 45 50 55 60 <210> 74 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Mtc (ácido tiomorfolino 2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinociclopentilalanina. 65 <220> <221> SITE 38 ES 2 247 835 T3 <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). 5 <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina <400> 74 10 15 20 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 <210> 75 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Mtc (ácido tiomorfolino 2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). 25 30 <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinometilciclopentilalanina. 35 <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). 40 <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina <400> 75 45 50 55 60 65 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 <210> 76 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Mtc (ácido tiomorfolino 2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinoetilciclopentilalanina. 39 ES 2 247 835 T3 5 <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina 10 <400> 76 15 20 25 30 35 40 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 <210> 77 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Mtc (ácido tiomorfolino 2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinopropilciclopentilalanina. <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina 45 <400> 77 50 55 60 65 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 <210> 78 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Mtc (ácido tiomorfolino 2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (3) 40 ES 2 247 835 T3 <223> Xaa es guanidinociclohexilalanina. 5 10 <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina <400> 78 15 20 25 30 35 40 45 50 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 <210> 79 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Mtc (ácido tiomorfolino 2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinometilciclohexilalanina. <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina <400> 79 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 55 60 65 <210> 80 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Mtc (ácido tiomorfolino 2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). 41 ES 2 247 835 T3 5 10 15 <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinoetilciclohexilalanina. <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina <400> 80 20 25 30 35 40 45 50 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 <210> 81 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Mtc (ácido tiomorfolino 2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinopropilciclohexilalanina. <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina <400> 81 55 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 60 <210> 82 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial 65 <220> <221> SITE 42 ES 2 247 835 T3 <222> (1) <223> Xaa es Mtc (ácido tiomorfolino 2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). 5 <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinocicloheptilalanina. 10 15 20 <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina <400> 82 25 30 35 40 45 50 55 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 <210> 83 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Moc (ácido morfolino 2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinometilcicloheptilalanina. <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina <400> 83 60 65 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 <210> 84 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial 43 ES 2 247 835 T3 5 10 15 20 25 <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Moc (ácido morfolino 2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinoetilcicloheptilalanina. <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina <400> 84 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 30 35 40 45 50 55 <210> 85 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa es Moc (ácido morfolino 2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético). <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa es guanidinopropilcicloheptilalanina. <220> <221> SITE <222> (14) <223> Xaa es Met que termina con una amida (Met-NH2 ). <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: análogo de Bombesina 60 <400> 85 Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Xaa 1 5 10 65 44