rEVISIÓN Manejo óptimo de la glucemia en el paciente neurocrítico Daniel A. Godoy, Alejandro Rabinstein, Walter Videtta, Francisco Murillo-Cabezas Objetivo. Revisar los estudios más relevantes sobre la fisiopatología de la hipoglucemia e hiperglucemia en pacientes neurocríticos, y la terapéutica para su control. Desarrollo. Las pruebas disponibles muestran que la hipoglucemia e hiperglucemia aumentan la lesión cerebral y empeoran el pronóstico, pero no establecen los niveles adecuados de glucemia. El tratamiento intensivo de insulina, comparado con pautas más laxas, no ha mejorado el pronóstico, provocando más episodios hipoglucémicos. Conclusiones. La hipoglucemia debe evitarse siempre. Los tratamientos intensivos para controlar la hiperglucemia no ofrecen ventaja e incrementan la posibilidad de hipoglucemia, y no se pueden recomendar en pacientes neurocríticos. No disponemos de evidencias que indiquen la glucemia óptima, ni la pauta más apropiada de insulina, indicándose generalmente su uso cuando la glucemia es superior a 180-200 mg/dL. Persiste aún la incertidumbre del valor del control farmacológico de la glucemia para mejorar el pronóstico. Palabras clave. Hiperglucemia. Manejo de la glucosa en pacientes neurocríticos. Introducción y objetivos La asociación entre hiperglucemia y lesión cerebral fue descrita en 1849 por Claude Bernard [1]. Desde entonces, la hiperglucemia se reconoce como un fenómeno frecuente, asociado a incremento de la morbimortalidad en patologías neurocríticas, como ictus isquémico [2-5], hemorragia subaracnoidea [6,7], traumatismo craneoencefálico grave [8-10], hemorragia intracerebral [11-13], etc. Son múltiples los mecanismos fisiopatológicos implicados en la exacerbación o producción de lesión cerebral por hiperglucemia, sin embargo, no se ha establecido si la hiperglucemia per se es la responsable de la peor evolución o simplemente un epifenómeno de la lesión cerebral [3-5]. Por otra parte, estudios experimentales han demostrado que la insulina, además de disminuir la glucemia, puede conferir cierto grado de neuroprotección [9]. En este contexto, recientemente, han finalizado estudios que muestran resultados alentadores de la denominada ‘terapia insulínica intensiva’ (TII) en pacientes críticos quirúrgicos [14], posiblemente debido a la reducción en la tasa de sepsis y disfunción multiorgánica, al evitar la sobrecarga y toxicidad celular de la glucosa [14,15]. Dos puntos importantes deben considerarse. Por un lado, el cerebro consume glucosa independiente de la acción de la insulina, asegurándose así una adecuada cantidad de sustrato; por otro lado, el cerebro www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (12): 745-756 lesionado es muy vulnerable a la hipoglucemia, peligro potencial del control estrecho de la glucemia [16-19]. Por lo tanto, permanece por dilucidar si el efecto positivo de la TII podría extrapolarse a pacientes neurocríticos. En este artículo se revisa el papel de la hiperglucemia en pacientes neurocríticos y la evidencia disponible sobre su control. Metabolismo cerebral de la glucosa [20-25] La actividad cerebral requiere un alto consumo energético dependiente del aporte de oxígeno (O2) y glucosa. El cerebro, aunque sólo representa el 2% del peso corporal, recibe el 15% del gasto cardíaco y consume el 20% de O2 y el 25% de glucosa del total del organismo, con una gran tolerancia al déficit transitorio de sustratos, ya que sólo consume un 33% del O2 disponible y un 10% de la glucosa. Las fuentes energéticas son aportadas por el flujo sanguíneo cerebral (FSC) a razón de 50 mL/100 g/min, con un consumo cerebral de O2 de 50 cm3/min, y una producción similar de dióxido de carbono, resultando en un cociente respiratorio cercano a 1, que indica que los carbohidratos son el principal sustrato para el metabolismo oxidativo. La cantidad de glucosa cerebral depende en forma lineal de la plasmática, normalmente el 30% de esta última. El aporte sistémico debe ser continuo, Unidad de Cuidados Neurointensivos; Sanatorio Pasteur; Catamarca, Argentina (D.A. Godoy). Servicio de Neurología; Mayo Clinic; Rochester, MN, Estados Unidos (A. Rabinstein). Unidad de Terapia Intensiva; Hospital Profesor Alejandro Posadas; Buenos Aires, Argentina (W. Videtta). Servicio de Cuidados Críticos y Urgencias; Hospital Universitario Virgen del Rocío; Sevilla, España (F. Murillo-Cabezas). Correspondencia: Dr. Francisco Murillo Cabezas. Servicio de Cuidados Críticos y Urgencias. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Avda. Manuel Siurot, s/n. E-41013 Sevilla. Fax: +34 955 012 583. E-mail: francisco.murillo.sspa@ juntadeandalucia.es Aceptado tras revisión externa: 03.09.10. Cómo citar este artículo: Godoy DA, Rabinstein A, Videtta W, Murillo-Cabezas F. Manejo óptimo de la glucemia en el paciente neurocrítico. Rev Neurol 2010; 51: 745-56. © 2010 Revista de Neurología 745 D.A. Godoy, et al ya que el cerebro carece de reservas y los escasos depósitos de glucógeno se agotan en un tiempo no superior a dos minutos. La glucosa no penetra libremente en el cerebro, sino activamente mediante proteínas específicas denominadas GLUT, con dos isoformas importantes: GLUT1, que transporta la glucosa hacia las células endoteliales, glía y astrocitos; y GLUT3, que la lleva a las neuronas. Ambas proteínas, que poseen la capacidad de adaptar su actividad al consumo cerebral de glucosa requerido, se regulan por acción de citocinas y no dependen de la insulina para funcionar y estimularse. El consumo de glucosa genera energía en forma de adenosín trifosfato (ATP) de dos formas diferentes. Una vía anaeróbica poco eficiente (2 mmol de ATP) y otra aeróbica más eficiente, que origina 30 moles de ATP mediante el ingreso de piruvato en el ciclo de Krebs. Aunque el metabolismo intermedio de la glucosa puede generar metabolitos como lactato y piruvato, que en determinadas circunstancias lograrían mantener la actividad neuronal, ambas moléculas no atraviesan la barrera hematoencefálica, por lo que no pueden reemplazar a la glucosa como sustrato energético en situaciones fisiológicas. En ciertos estados patológicos, como ayuno, desnutrición y diabetes, los cuerpos cetónicos están muy elevados en el plasma y pueden ser utilizados como sustratos metabólicos. La glucosa también participa en otros procesos fundamentales para la actividad del sistema nervioso central (SNC), como mantener el funcionamiento de los canales iónicos, imprescindibles en el transporte transmembrana; producir ácidos nucleicos, aminoácidos y lípidos; y sintetizar hormonas y neurotransmisores, como glutamato, acetilcolina y ácido γ-aminobutírico (GABA). Dos nuevas técnicas, el método de la 2-deoxiglucosa (2-DG) y la tomografía con emisión de positrones (PET), han revelado que el metabolismo de la glucosa se caracteriza por heterogeneidad regional y relación con la actividad desarrollada. Así, la utilización de glucosa varía entre 5-15 mg en la sustancia gris y entre 1,5-2 mg/100 g/min en la sustancia blanca. Por otra parte, la activación funcional incrementa de una a tres veces el consumo de glucosa basal. El estudio simultáneo del FSC con el consumo de glucosa y O2 han contradicho las hipótesis clásicas que consideraban a las neuronas como el único grupo celular metabólicamente activo, atribuyendo a los astrocitos, con argumentos sólidos, un papel clave en el metabolismo energético. Estructuralmente hablando, existen 10 astrocitos por neurona, ubicados alrededor de las sinapsis, con receptores para una variedad de neurotransmisores y zonas de recaptación, los cuales poseen múltiples 746 prolongaciones denominadas ‘pies chupadores’, en íntimo contacto con la pared de los capilares. Esta zona tiene la capacidad de expresar transportadores de glucosa, como los GLUT1. El glutamato, principal aminoácido excitatorio, tras ejercer su función, es captado por los astrocitos en la terminal postsináptica y convertido en glutamina, la cual es liberada y captada por las neuronas para mantener el pool de neurotransmisores. Este proceso estimula la glucólisis aeróbica y la producción de lactato mediante la activación de la bomba Na/K ATPasa. Se ha comprobado, mediante espectroscopia por resonancia magnética, que por cada molécula de glutamato liberada y captada por los astrocitos, una molécula de glucosa puede ser metabolizada a lactato. Como hemos señalado, el lactato, bajo ciertas circunstancias, estimulación o actividad intensa, y generado dentro del parénquima cerebral, ya que no atraviesa la barrera hematoencefálica, puede utilizarse como fuente energética. Los astrocitos, además de mantener la homeostasis del K+ extracelular y asegurar la recaptación de neurotransmisores, intervienen en la regulación e intercambio de agua mediante la acción de las acuasporinas, agrupadas densamente en las prolongaciones que contactan con los capilares. Su forma y ubicación indican un papel clave en el tránsito de glucosa desde el torrente sanguíneo y, por consecuencia, en el acoplamiento del metabolismo energético a la actividad sináptica. Cuando las células del SNC están activas y ávidas de energía, el principal mecanismo de aporte de ésta es el incremento del FSC. Esto se logra por una serie de diferentes señales, ya sean metabolitos, como el lactato, adenosina, K+ o H+, neurotransmisores o el óxido nítrico. De este modo existiría un ‘acoplamiento fisiológico entre FSC y metabolismo energético’ que no siempre se mantiene durante la agresión. Durante la lesión cerebral se producen cambios profundos en el metabolismo energético, expresado por un estado de disfunción energética o ‘crisis metabólica’, caracterizado por heterogeneidad; notable disminución del metabolismo oxidativo; alteraciones en el metabolismo de la glucosa; prolongarse varios días; y no acompañarse de isquemia cerebral. Tras producirse la lesión encefálica, como mecanismo de protección, se incrementa la utilización de glucosa durante un corto período, seguido por otro de caída en la utilización de glucosa. Durante esta fase, la aparición de sucesos como convulsiones, hipertensión endocraneal, hipoglucemia, etc., acrecientan las demandas de un tejido que está funcionando al límite, deteriorando aún más las escasas reservas energéticas disponibles. En situaciones patológicas donde la producción de energía es deficiente, y las células no www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (12): 745-756 Manejo óptimo de la glucemia en el paciente neurocrítico pueden metabolizar el lactato en forma aeróbica, el empleo de glucosa adquiere una enorme relevancia. Lesión cerebral inducida por hipoglucemia [24-28] Se considera hipoglucemia cuando la glucemia es < 50 mg/dL (< 2,8 mmol/L), independientemente de la presencia o no de síntomas. Su gravedad está determinada por los niveles de glucosa, la aparición de síntomas y por cambios en la actividad eléctrica cerebral. Las alteraciones del electroencefalograma (EEG) varían desde enlentecimiento cortical con predominio de ondas theta y delta hasta el EEG plano, pasando por patrones de supresión de ondas o actividad convulsiva. Los umbrales de glucemia para provocar síntomas o anomalías del EEG son individuales, incluso entre diabéticos y no diabéticos. Sin embargo, varios autores han establecido un concepto clave: ‘la lesión cerebral por hipoglucemia es más frecuente en pacientes en los que se intenta un control estricto de glucemia con insulina’ [18,19,29]. Esta lesión será más grave e irreversible cuanto más profunda y prolongada sea la hipoglucemia. Este concepto es importante, dado que el consumo cerebral de O2 permanece inalterado durante episodios de hipoglucemia, lo que sugiere la utilización de sustratos metabólicos alternativos para garantizar la producción de ATP. Los mecanismos que permiten compensar la neuroglucopenia son: respuesta al estrés, incremento del FSC y utilización de reservorios y sustratos alternativos. La hipoglucemia desencadena una respuesta sistémica con liberación de hormonas contrarreguladoras que favorecen la liberación de glucosa a la sangre. Si bien se ha evidenciado una alteración de la autorregulación cerebral y un aumento notable del FSC durante la hipoglucemia, no está totalmente aclarado cuáles son los mecanismos implicados, aunque la magnitud del incremento en el FSC es dependiente de la gravedad de la hipoglucemia. Los depósitos de glucógeno astrocitarios se agotan en unos cinco minutos; sin embargo, estudios recientes sugieren que el glucógeno puede utilizarse durante más tiempo si el aporte de glucosa al cerebro es insuficiente o la hipoglucemia reiterada. Otros sustratos alternativos de energía utilizados por el SNC son aminoácidos y ácidos grasos, ambos insuficientes, ineficientes y peligrosos, ya que inducen acumulación de productos potencialmente tóxicos como radicales libres de oxígeno (RLO), Ca+, etc. Cuando falla o se agota la tolerancia al déficit de glucosa, sobrevienen alteraciones metabólicas que provocan lesión cerebral. Como ocurre con las demandas de glucosa, no todas las re- www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (12): 745-756 giones cerebrales tienen la misma susceptibilidad a la hipoglucemia; así, la corteza cerebral, el cuerpo estriado y el hipocampo son las más vulnerables, mientras que hipotálamo, cerebelo y tronco cerebral son más resistentes. En necropsias, estas lesiones se manifiestan como petequias diseminadas, congestión y edema de las células nerviosas, con desaparición posterior por transformaciones degenerativas. Hiperglucemia como factor pronóstico Aunque no existe una definición homogénea de hiperglucemia, su incidencia se estima, en el paciente neurocrítico, entre el 28-68% [3,5,30], constituyendo un factor de riesgo independiente de mortalidad y peor pronóstico. En el ictus isquémico, Capes et al [3] mostraron que el riesgo de muerte es tres veces mayor si la glucemia en el momento del ingreso hospitalario se hallaba entre 110 y 126 mg/dL. En estos mismos pacientes, Stead et al encontraron que los pacientes con hiperglucemia tienen 2,3 veces más probabilidades de morir a los 90 días que los normoglucémicos [31]. El estudio GLIAS [32], cuyo objetivo principal era detectar el umbral de glucemia con mayor poder predictivo de mala evolución en la fase aguda del ictus, situó este valor en 155 mg/dL. Dicha cifra incrementó en tres veces el riesgo de muerte y en 2,7 veces la probabilidad de mala evolución a los tres meses, tras ajustar una serie de variables como edad, diabetes, volumen del infarto y gravedad del ictus (hazard ratio = 3,8; intervalo de confianza al 95%, IC 95% = 1,79-8,1). Además, Álvarez-Sabín et al [33], en pacientes con ictus isquémico tratados con activador tisular recombinante del plasminógeno (rt-PA) intravenoso, hallaron que niveles elevados de glucemia (> 140 mg/dL) se asocian con mayor tamaño del infarto y peor evolución, neutralizando así el efecto beneficioso del fibrinolítico. No obstante, el impacto negativo de la hiperglucemia sólo se observa en pacientes en los que se consigue la recanalización arterial, pero no en los que permanecen sin reperfusión. Asimismo, este efecto negativo varía en relación con el tiempo en que se obtiene la recanalización. La hiperglucemia afectó negativamente el pronóstico a las 24 horas de los pacientes recanalizados antes de las tres primeras horas, pero no el de aquéllos no reperfundidos más allá de tres horas tras la fibrinólisis [34]. Por otra parte, es la hiperglucemia en la fase aguda la que retrasa la reperfusión de la penumbra isquémica en pacientes tratados con rt-PA y no la cifra crónica de glucemia, expresada por los valores de fructosamina y hemoglobina glucosilada 747 D.A. Godoy, et al [35]. Igualmente, en pacientes tratados con rt-PA, la hiperglucemia se asocia con incremento de la lesión cerebral, especialmente cuando acontece durante el tiempo que la arteria está ocluida [36]. La hiperglucemia es un hallazgo común en pacientes con hemorragia intracerebral que, en diferentes series estudiadas, afecta negativamente el pronóstico a corto plazo (odds ratio, OR = 1,52; IC 95% = 1,28-1,82; p < 0,0001) [12-14]. Nuestro grupo investigó la relación entre mortalidad y glucemia en el primer mes tras el sangrado [14]. Los fallecidos muestran hiperglucemia durante las primeras 72 horas (p < 0,001), destacando que cada 18 mg/dL de aumento de la glucemia > 90 mg/dL, incrementa un 33% la probabilidad de un episodio fatal. El punto de corte con mayor poder predictivo se sitúa por encima de 164 mg/dL, tanto en pacientes diabéticos como no diabéticos [14]. En la hemorragia subaracnoidea, la hiperglucemia ha sido identificada como predictora independiente de mal resultado final, ya sea discapacidad grave o mortalidad (OR = 1,17; IC 95% = 1,07-1,28; p < 0,001) [6,7], así como de complicaciones como insuficiencia cardíaca, respiratoria, neumonía y herniación cerebral (p < 0,05). El grupo de Kruyt mostró en pacientes no diabéticos con hemorragia sub­ aracnoidea aneurismática, tras el ajuste de las características basales, que los niveles medios de glucosa en ayunas durante la primera semana tras el sangrado predicen mejor una mala evolución (OR = 2,5; IC 95% = 1,4-4,6) que la glucemia en el momento del ingreso (OR = 1,6; IC 95% = 0,9-2,7) [37]. La evidencia disponible en el traumatismo craneoencefálico grave es escasa y controvertida, por lo que no podemos afirmar que la hiperglucemia sea un factor de riesgo independiente. Los pocos estudios existentes muestran que los pacientes con glucemias > 170 mg/dL tienen peores resultados a largo plazo que los pacientes normoglucémicos [8-10,38]. Salim et al, en una serie retrospectiva de traumatismo craneoencefálico grave con hiperglucemia ≥ 150 mg/dL durante la primera semana, hallaron que la hiperglucemia prevalece en pacientes con mayor edad y gravedad del traumatismo craneoencefálico y sistémico, y en el análisis multivariado predijeron en forma independiente la mortalidad (OR = 4,91; IC 95% = 2,88-8,56; p < 0,0001) [39]. Dado que el grado de hiperglucemia parece ser un factor pronóstico importante en el traumatismo craneoencefálico [10], algunos autores lo han incluido en un modelo de predicción de resultados [38]. En estudios experimentales de lesión medular isquémica se ha demostrado que la hiperglucemia afecta adversamente la función neurológica [40]; sin embargo, en la clínica sólo un 748 estudio retrospectivo concluyó que la hiperglucemia se asocia a contusiones medulares más graves. Fisiopatología de la hiperglucemia en la lesión cerebral aguda Los mecanismos involucrados en la génesis de la hiperglucemia son variados y multifactoriales [5,30,41, 42]. Una hipótesis que no ha cosechado muchos adeptos señala que la hiperglucemia es sólo un indicador de diabetes preexistente, diagnosticada o no [3-5,7-13]. Quizás el razonamiento más aceptado es que la hiperglucemia, durante la fase aguda, representa una respuesta inespecífica, programada y adaptativa al estrés, con tres componentes principales: activación del eje hipotálamo-hipofisoadrenal con la liberación de hormonas hiperglucemiantes, estimulación del sistema nervioso autónomo y modificación del comportamiento del individuo. Cada uno de ellos contribuiría al desarrollo de hiperglucemia de manera y grado diferente, pero a mayor lesión, mayor respuesta, figurando la hiperglucemia como un marcador de gravedad de la lesión. Sin embargo, la prevalencia de la hiperglucemia es elevada e independiente del tipo y gravedad de la agresión neurológica [5,30]. La desregulación neuroendocrina secundaria a lesión de la corteza insular es otro de los mecanismos de hiperglucemia [43], pero esta sugerencia no ha sido confirmada por otros autores [44]. Cuando se produce la lesión, se desencadena una respuesta inflamatoria con liberación de diversos mediadores, entre los que sobresalen las citocinas, provenientes principalmente de los astrocitos y microglía [45-50]. Éstas pueden desarrollar hiperglucemia a través de la inducción de ‘resistencia a la insulina’ en el hígado y músculo. La hiperglucemia resultante, sumada al incremento de la producción de glucosa hepática en respuesta al estrés, provoca una sobrecarga de glucosa que perpetua la inflamación y desencadena lesión de las células endoteliales. En la práctica, no podemos olvidar el origen iatrogénico, ya que a diario en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) se utilizan diferentes fármacos que pueden originar hiperglucemia. Finalmente, entre las hipótesis no avaladas suficientemente en la bibliografía se encuentran la agresión hipotalámica directa o la irritación de centros ‘reguladores de la glucemia’ tras la lesión cerebral [5]. Perfil temporal La glucosa puede medirse en sangre venosa, arterial o capilar, y en el tejido subcutáneo abdominal, www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (12): 745-756 Manejo óptimo de la glucemia en el paciente neurocrítico monitorizando los valores de glucosa del intersticio [31,51]. Mayoritariamente, la admisión hospitalaria es el momento elegido para el análisis pronóstico de la glucemia durante la lesión del SNC [13,30,37]. Sin embargo, como otras variables biológicas, la glucemia se caracteriza por su naturaleza dinámica, sujeta a variaciones fisiológicas y patológicas, resultando lógico pensar que los efectos deletéreos de la hiperglucemia persisten más allá del momento inicial, justificando la monitorización de la glucemia durante la fase aguda de la lesión. Pocos estudios han dilucidado el perfil temporal de los valores de glucemia. Baird [31], en una serie pequeña, mostró que el 35% presenta hiperglucemia a la admisión; de este porcentaje, el 43% permanece con hiperglucemia durante el período de estudio (72 horas tras el ictus isquémico). En cambio, de los individuos con valores normales en el momento del ingreso, un 46% desarrolla hiperglucemia. La presencia de hiperglucemia se asoció a expansión del infarto (r ≥ 0,6; p < 0,01) y mala evolución funcional en la National Institutes of Health Stroke Scale (r ≥ 0,53; p < 0,02) o en la escala de Rankin modificada (r ≥ 0,53; p < 0,02) [31]. Allport et al [52] identificaron dos fases de presentación de hiperglucemia en 59 pacientes con ictus isquémico: una precoz (ocho primeras horas), que comprende al 100% de los pacientes diabéticos y al 50% de los no diabéticos; y una tardía (48-88 horas), que afecta al 27% de no diabéticos y al 78% de diabéticos. El estudio GLIAS [32] resalta que la presencia de hiperglucemia en cualquier momento, dentro de las 48 horas iniciales del ictus, es el factor más determinante en la evolución final, independientemente de la presencia de predictores conocidos como edad, diabetes, volumen del infarto y gravedad del ictus. Por su parte, Godoy et al [13] identificaron cuatro patrones evolutivos diferentes en una serie de casi 300 pacientes con hemorragia intracerebral, así como la relación existente entre los diferentes grupos y la mortalidad. Mientras que la mortalidad en pacientes normoglucémicos fue del 8,6%, la mortalidad en aquéllos con hiperglucemia persistente fue del 79,5% (p < 0,0001). Por todo ello, destacamos que la presencia de hiperglucemia es común, prolongada y con diferentes perfiles evolutivos en pacientes neurocríticos. Mecanismos de lesión cerebral inducidos por hiperglucemia Las células se protegen de la toxicidad de la hiperglucemia regulando los transportadores de glucosa www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (12): 745-756 Figura. Mecanismos de lesión cerebral inducidos por hiperglucemia. [15,16]; sin embargo, durante la agresión, la hipoxia local y la liberación de mediadores como citocinas, angiotensina II, endotelinas, etc., estimulan la expresión de las GLUT en las membranas celulares, neutralizándose el sistema de protección [15]. Si bien la patogenia de la hiperglucemia no se conoce exactamente, son múltiples los factores que, en forma conjunta o aislada, interactúan para desencadenar o exacerbar la lesión (Figura). En dos artículos destacados, Garg et al [5] y Tomlinson y Gardner [51], revisaron los mecanismos potenciales involucrados en la patología neurocrítica: – Reducción del FSC. En experimentación animal se ha demostrado una disminución hasta del 25% [5,49]. El óxido nítrico parece desempeñar un papel clave. La neutralización o inhibición de su producción por el endotelio vascular produciría 749 D.A. Godoy, et al un disbalance en el tono vascular cerebral, predominando la vasoconstricción. Un mecanismo adicional es la tendencia a la microtrombosis de los capilares cerebrales provocada por mediadores inflamatorios como el factor tisular. En modelos de oclusión-isquemia, se ha observado que el descenso del FSC implica también el área de penumbra, con lo que, en presencia de hiperglucemia, el área de infarto inicial puede incrementarse. – Disfunción metabólica. Estudios con PET y 2-DG han evidenciado una profunda depresión metabólica en el cerebro isquémico en pacientes con niveles de glucemia > 155 mg/dL [49]. El hipometabolismo puede deberse a disfunción mitocondrial, secundaria al efecto tóxico de la sobrecarga de glucosa, o bien a acidosis láctica local generada por la hiperglucemia [5,53]. – Toxicidad por aminoácidos excitatorios y calcio. La hiperglucemia incrementa la disponibilidad extracelular de glutamato, el cual activa los receptores NMDA postsinápticos para la apertura de canales iónicos, permitiendo el ingreso masivo de calcio a las células, con la consecuente disfunción mitocondrial y muerte neuronal [5,53]. – Inflamación. La hiperglucemia y la lesión tisular desencadenan una serie de sucesos, entre los que sobresalen la inflamación y el estrés oxidativo, con la liberación de mediadores como citocinas y RLO que agravan la lesión [5]. Los RLO provocan peroxidación lipídica de las membranas celulares, carboxilan proteínas vitales para el funcionamiento celular y desnaturalizan el ADN. Los RLO, además, inhiben la producción de óxido nítrico o bloquean su acción [5]. Las citocinas perpetúan la actividad inflamatoria [50] e inducen la producción o trascripción de las metaloproteinasas (MMP) de la matriz extracelular, que desempeñan un papel principal en el daño de la barrera hematoencefálica y formación de edema cerebral [5]. Asimismo, la hiperglucemia lesiona la microcirculación cerebral, alterando el equilibrio entre factores trombóticos y fibrinolíticos [5]. La insulina, ¿neuroprotectora? La insulina, además de ejercer un papel clave en el metabolismo intermedio, mineral, y en el almacenamiento de la energía producida en exceso, tiene ciertas propiedades ‘neuroprotectoras’, al disminuir la necrosis neuronal [5,54]. Recientemente, se ha demostrado que la insulina ejerce una potente acción antiinflamatoria tanto in vivo como in vitro al bloquear la producción de agentes proinflamato- 750 rios, la generación de RLO y la síntesis de MMP [5,55]. Como consecuencia, la insulina incrementa la liberación de óxido nítrico, manteniendo así el FSC [5,56,57]. Al disminuir la expresión, trascripción y síntesis de MMP, se limita la lesión tisular, permaneciendo intacta la barrera hematoencefálica. Adicionalmente, la insulina tiene efectos anti­ agregante, anticoagulante y profibrinolítico [5,30,57]. Dichos mecanismos potencian la acción antiinflamatoria de la insulina e hipotéticamente mejorarían la microcirculación cerebral. Otros beneficios de la insulina derivan de su acción fisiológica, ya que, al ser una hormona anabólica, favorece la síntesis proteica y, con ello, la reparación y regeneración neuronal [5,30,57]. Control de la hiperglucemia en el paciente neurocrítico según las guías de práctica clínica Ictus isquémico Todas las recomendaciones señalan la necesidad de prevenir, detectar y corregir rápidamente la hipoglucemia (clase I, nivel de evidencia grado C) [5863]. Las guías publicadas por el Stroke Council de la American Heart Association (AHA) afirmaban, con bajo nivel de evidencia, que la asociación entre hiperglucemia y mal pronóstico era incierta y controvertida; no obstante, se sugería tratar la hiperglucemia sin especificar pautas ni umbrales. En 1996, la AHA, en sus guías para el tratamiento trombolítico, aconsejaba mantener la glucemia entre 50 y 400 mg/dL [57]. Recientemente, AHA y European Stroke Initiative (EUSI) han actualizado sus guías [58,59] y admiten que la hiperglucemia es un fenómeno frecuente en el ictus, que origina lesión secundaria y se asocia a complicaciones como expansión o transformación hemorrágica de los infartos y a peor evolución. Por lo tanto, la AHA recomienda mantener la glucemia < 185 mg/dL, sugiriendo, además, un hipotético beneficio adicional si se tratan valores > 140 mg/dL (clase IIa-nivel C) [58]. Por su parte, los europeos, con un nivel de evidencia IV, mantienen el criterio expuesto en las guías del 2003 [59]. Traumatismo craneoencefálico grave Desde el año 1995, asociaciones europeas y americanas como la Brain Trauma Foundation publican recomendaciones que se actualizan [60]. Todas las versiones resaltan que la hiperglucemia es un factor de lesión secundaria que agrava el pronóstico. Sin www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (12): 745-756 Manejo óptimo de la glucemia en el paciente neurocrítico embargo, no se mencionan los valores para iniciar el tratamiento de la hiperglucemia. Hemorragia subaracnoidea aneurismática La AHA, en las guías actuales para el manejo de la hemorragia subaracnoidea aneurismática [61], sólo destaca que la hiperglucemia debe evitarse por su influencia perjudicial sobre la lesión cerebral, sin especificar cómo ni cuándo tratar. Hemorragia intracerebral La AHA, en su guía del año 2007 para el tratamiento de la fase aguda de la hemorragia intracerebral, reconoce a la hiperglucemia como un mecanismo de respuesta a la agresión cerebral, y la identifica como marcador de gravedad asociado a mala evolución a corto y largo plazo. Aún más, establece, con un grado de evidencia IIa, nivel C, en > 185 mg/dL (posiblemente > 140 mg/dL) el umbral para el tratamiento con insulina [62]. Por su parte, la EUSI, con bajo nivel de evidencia, sugiere mantener los niveles de glucemia < 300 mg/dL [63]. Tratamiento intensivo con insulina De las dos opciones terapéuticas para controlar la glucemia en pacientes diabéticos, hipoglucemiantes orales e insulina, sólo esta última tiene cabida en pacientes críticos. La vía intravenosa es la más utilizada y varían los regímenes para administrar la insulina. Algunos grupos prefieren corregir la hiperglucemia en forma escalonada de acuerdo con la monitorización, el denominado esquema ‘reactivo’, mientras que otros calculan los requerimientos para mantener la glucemia dentro de un rango preestablecido, esquema ‘proactivo’. Ambas alternativas tienen puntos a favor y en contra, pero ninguna ha demostrado ser superior a la otra [30]. En el año 2001, van den Berghe et al publicaron los resultados de un nuevo esquema terapéutico, la TII [14], cuyo fin es mantener la glucemia dentro de un rango muy estrecho (80-110 mg/dL). Este estudio prospectivo, aleatorizado, incluyó pacientes (dos tercios de cirugía cardíaca) en ventilación mecánica. Cuando se comparan los resultados de los pacientes con TII con el grupo cuya glucemia se mantenía entre 180 y 200 mg/dL, se observa una disminución significativa en la mortalidad (8% frente a 4,6%; p < 0,04), sobre todo en los que permanecían en la UCI más de cinco días, presentaban foco séptico y disfunción multiorgánica (20,2% frente a 10,6%, www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (12): 745-756 forma convencional frente a TII, respectivamente; p < 0,006). Estos datos alentadores no pudieron validarse en otros grupos poblacionales e incluso se cuestionaron. Fahy et al, en una puesta al día que incluye una minuciosa revisión de la literatura, señalaron lo incompleto y conflictivo del tema, a tal punto que los metaanálisis disponibles llegan a conclusiones dispares [64]. Esta revisión no incluyó el estudio NICESUGAR, que comparó, en pacientes críticos con patologías diversas médicas y quirúrgicas, dos metas en el control de la glucemia: grupo TII, glucemia entre 81 y 108 mg/dL; y grupo convencional, glucemia entre 144 y 180 mg/dL. A los 90 días de la admisión en la UCI, la mortalidad del grupo TII fue significativamente mayor (27,5% frente a 24,9%; OR: 1,14; p < 0,02), al igual que la incidencia de hipoglucemia grave (6,8% frente a 0,5%; p < 0,001), mientras que no hubo diferencias en los días de ventilación mecánica, de UCI o de hospital, ni tampoco en la necesidad de diálisis [65]. A pesar de que metodológicamente el estudio de van den Bergh et al difiere en varios aspecto del NICE-SUGAR, de las conclusiones disímiles, Inzucchi y Siegel, en su editorial, sugieren que hasta que surjan nuevas evidencias, lo más prudente es controlar la hiperglucemia de forma más elástica y no tan rígida como la TII [66]. ¿Pueden estos datos extrapolarse a los pacientes neurocríticos? Tanto la hiperglucemia como la hipoglucemia son muy nocivas [31-36,63-68], y aunque se carece de estudios sobre el impacto negativo de la hipoglucemia, las evidencias muestran que ésta debe evitarse o tratarse en forma perentoria y agresiva [24,2629,58-63]. En cuanto a la hiperglucemia, el debate es más complejo, con dos interrogantes: ¿cuándo o a qué niveles a tratarla?; ¿en qué rango debe mantenerse? Dado que en condiciones fisiológicas la glucosa es el principal sustrato metabólico, resulta importante conocer las concentraciones intersticiales de glucosa en el parénquima encefálico [16, 17,24]. En la última década, la microdiálisis [68] ha permitido comprender los fenómenos metabólicos y evaluar el efecto de la TII sobre el metabolismo cerebral. El cerebro no produce insulina o lo hace en forma insignificante. Ingresa al SNC por un sistema de transporte mediado por receptores insulínicos, distribuidos por todo el cerebro con funciones sensiblemente distintas a los receptores periféricos. Estudios experimentales sugieren que la insulina ejerce 751 D.A. Godoy, et al otras acciones destinadas a estimular y mantener la sobrevida neuronal, sin participar en las vías metabólicas para la utilización de la glucosa. Por lo tanto, la glucosa intersticial cerebral representa el balance entre la glucosa disponible y la glucosa consumida. Múltiples son los mecanismos que pueden llevar a neuroglucopenia, entre ellos disminución de su nivel en sangre (hipoglucemia, insulinoterapia), caída del FSC (hipotensión grave, hipertensión endocraneal), alteraciones en el transporte a través de la barrera hematoencefálica (inflamación) o incremento del consumo cerebral (convulsiones, fiebre). Dos estudios demuestran que la neuroglucopenia extracelular se asocia a mal pronóstico en la hemorragia subaracnoidea [69] o traumatismo craneoencefálico grave [21]. Vespa et al [18] estudiaron el efecto de la TII en el traumatismo craneoencefálico grave o moderado con lesiones masas; monitorizaron variables habituales –presión intracraneal (PIC), saturación de O2 en el golfo de la yugular– y sofisticadas, como FSC, consumo de O2, glucosa, marcadores metabólicos, etc., utilizando microdiálisis, xenón133 y PET. Empleó la TII para mantener la glucemia entre 90-120 mg/dL (grupo TII), comparando los resultados con el grupo convencional (glucemia entre 120-150 mg/dL), mediante administración escalonada de insulina subcutánea. Aunque la TTI no alteró el metabolismo sistémico de la glucosa, la concentración extracelular de la misma descendió significativamente en el parénquima cerebral, asociado a incrementos en la extracción de O2, de glutamato, en la relación lactato/piruvato y en marcadores de disfunción energética celular. Si bien no fue diseñado para tal fin, el estudio no mostró diferencias significativas en mortalidad o evolución funcional [19]. Resultados similares fueron publicados por Oddo et al [19] y Schlenk et al [69] en traumatismos craneoencefálicos graves o hemorragias sub­ aracnoideas. Ambos autores coinciden en que la TII genera un descenso en la glucosa intersticial, acompañado de aumento de los marcadores de distrés celular a pesar de mantener glucemias normales. Holbein et al analizaron retrospectivamente, en traumatismos craneoencefálicos graves, el efecto sobre el metabolismo cerebral de cuatro diferentes intervalos de control de glucemia. Los niveles de glucosa a obtener variaron de 72 a 163 mg/dL. Los parámetros metabólicos se obtuvieron indirectamente a través de fórmulas derivadas de las diferencias arterioyugulares de la variable que había que medir. A pesar de las limitaciones del estudio, los autores concluyen que el metabolismo cerebral se halla más ‘estable’ cuando los niveles de glucemia se mantienen entre 109 y 145 mg/dL [70]. 752 Estudios clínicos con TII Ictus isquémico Es aún limitada la evidencia del efecto del control de la glucemia en estos pacientes. Gentile et al [71], en un estudio retrospectivo con 960 pacientes, reafirmaron el valor pronóstico de la hiperglucemia (≥130 mg/dL) a la admisión. No hubo un protocolo terapéutico definido para controlar la hiperglucemia, pero concluyeron que los pacientes que disminuyeron los valores iniciales en las primeras 48 horas tuvieron una mortalidad similar a los que presentaron euglucemia en el mismo periodo de tiempo [71]. Dos estudios pilotos posteriores efectuados con la modalidad TII, con diferentes protocolos terapéuticos y metas en el control de glucemia, alcanzaron conclusiones similares: la TII es posible, bien tolerada y con un perfil de seguridad aceptable [72,73]. En el Reino Unido se realizó un estudio prospectivo y aleatorizado para determinar si la TII, manteniendo glucemias entre 72-127 mg/dL, reduce la mortalidad a los tres meses del episodio [74]. El ensayo fue finalizado prematuramente debido a su lento reclutamiento; sin embargo, se analizaron 933 pacientes. Aunque la TII redujo significativamente los niveles de glucemia, también disminuyó las cifras de presión arterial (9 mmHg de descenso promedio; p < 0,0001), no observándose diferencia alguna en la mortalidad ni en la tasa de secuelas graves. Actualmente, la Universidad de Virginia realiza el ensayo prospectivo GRASP (Glucose Regulation in Acute Stroke Patients) para determinar si la TTI aporta beneficios en la etapa aguda del ictus. Los pacientes, dentro de las 24 horas del ictus, se asignan a una de las tres ramas de tratamiento: a) grupo control, glucemia mantenida en cifras < 300 mg/dL y > 70 mg/dL; b) grupo de TII, glucemia entre 70 y 110 mg/dL; y c) grupo control, glucemia entre 70 y 200 mg/dL. La insulina se administra en infusión intravenosa, permitiéndose la alimentación. El objetivo principal es obtener un perfil de seguridad del tratamiento. El reclutamiento finalizó, pero los datos aún no se han dado a conocer [75]. Pacientes neuroquirúrgicos Bilotta et al [76], en un estudio prospectivo, analizaron la seguridad y eficacia de la TII (valores entre 80-110 mg/dL) frente al manejo convencional (glucemias > 180 mg/dL y < 216 mg/dL). El protocolo terapéutico se mantuvo hasta el alta de la UCI o hasta la segunda semana tras la cirugía. La estancia en la UCI y la tasa de infecciones fue menor en el grupo www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (12): 745-756 Manejo óptimo de la glucemia en el paciente neurocrítico TTI; sin embargo, se incrementó el riesgo de episodios de hipoglucemia sin observarse diferencia en la mortalidad o discapacidad a los seis meses. Hemorragia subaracnoidea Un grupo italiano evaluó los efectos de la TII en pacientes con hemorragia subaracnoidea aneurismática [77]. Incluyeron prospectivamente 78 pacientes, estratificados según su estado neurológico y aleatorizados en dos grupos: a) infusión de insulina para mantener glucemia entre 80 y 220 mg/dL; y b) TII, glucemia entre 80-120 mg/dL. El protocolo se extendió hasta el alta de la UCI o hasta la segunda semana tras la cirugía. El grupo TII desarrolló menos infecciones que el grupo convencional (27% frente a 42%; p < 0,001), sin obtenerse beneficio alguno en la prevalencia de vasoespasmo cerebral, mortalidad o evolución funcional. Recientemente, Latorre et al publicaron los resultados de una serie retrospectiva en dos períodos de tiempo diferentes [78]. En pacientes admitidos antes del 2003, las cifras de glucemia, si eran > 200 mg/dL, se corrigieron sin protocolo específico; después del año 2003, se empleó TII para mantener la glucemia entre 80140 mg/dL. No hubo diferencias en los resultados finales entre ambos grupos, observándose sólo una tendencia a la mejoría en pacientes tratados con TII en los cuales se alcanzó la meta terapéutica. Traumatismo craneoencefálico grave En 2008, se publicó una serie de 97 pacientes con traumatismo craneoencefálico grave en los que se aleatorizó el manejo de la glucemia en dos grupos: a) insulina intravenosa en infusión continua para mantener la glucemia entre 80-220 mg/dL (manejo convencional); y b) TII (glucemias entre 80-120 mg/dL). Los pacientes con TII obtuvieron como único beneficio menor permanencia en la UCI (7,3 frente a 10 días; p < 0,05); sin embargo, duplicaron al grupo convencional en episodios de hipoglucemia (p < 0,0001). Por otra parte, la tasa de infecciones, mortalidad y secuelas a los seis meses fue similar en ambos grupos [79]. Meier et al [80], en dos períodos diferentes, analizaron retrospectivamente 228 pacientes, clasificados en dos grupos: TII (glucemia 63-118 mg/dL) frente a permisivo (90-145 mg/dL). Estudiaron el número de episodios de hipoglucemia, incidencia de infecciones, efecto sobre la PIC, marcadores de inflamación y mortalidad. Durante la primera semana tras el traumatismo, la incidencia de hipoglucemia, hipertensión endocraneal y tasa de infecciones fueron mayores en el grupo TII, mientras que durante la segunda semana se obser- www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (12): 745-756 vó una tendencia a mejor control de la PIC. Más aun, en el grupo TII se objetivó una tendencia al incremento de la mortalidad durante las dos primeras semanas. Los autores concluyeron que, en general, la TII no aporta beneficio en el traumatismo craneoencefálico grave. Conclusiones La evidencia disponible sugiere que la hiperglucemia o la hipoglucemia contribuyen a la lesión secundaria y deben evitarse [81-83]; sin embargo, no se dispone de pruebas inequívocas que indiquen el nivel óptimo de glucemia [84,85] ni la pauta más apropiada de insulina. La TII no ofrece ventaja alguna, por lo que no puede recomendarse su empleo. Desafortunadamente, aún permanece en la incertidumbre el efecto beneficioso en el pronóstico del control farmacológico de la glucemia. No obstante, algunos datos y guías clínicas, como la publicada por la Sociedad Española de Neurología [86,87], apuntan que glucemias > 150 mg/dL [13,18,38] deben sugerir el tratamiento inmediato con insulina, mientras que cifras > 180-200 mg/dL lo indi­can [86,87]. Bibliografía 1. Bernard C. Chives rendus diabétiques. CR Soc Bilo (Paris) 1849; 1: 10. 2. Broderick JP, Hagen T, Brott T, Tomsick T. Hyperglycemia and hemorrhagic transformation of cerebral infarcts. Stroke 1995; 26: 484-7. 3. 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No evidence is available showing the optimal level of blood glucose or the most suitable insulin regime, although its use is generally indicated when blood glucose levels are higher than 180-200 mg/dL. The value of the pharmacological control of blood glucose levels to improve the prognosis remains uncertain. Key words. Glycemia management in neurocritical patients. Hyperglycemia. 756 www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (12): 745-756