TER poliglobulia 54

TERAPÉUTICA
Poliglobulia
J. Martínez López y R. Ayala Díaz
Servicio de Hematología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. España.
L
a poliglobulia o eritrocitosis se define como el incremento de
la hemoglobina o el hematocrito por encima del rango de normalidad. La poliglobulia absoluta o verdadera se produce cuando
existe un aumento de la masa eritrocítica. La poliglobulia relativa,
espúrea o síndrome de Geisbock (seudopoliglobulia o de estrés),
sucede cuando el aumento de hemoglobina es secundario a una
reducción del volumen plasmático. A veces pueden existir factores
subyacentes causantes de este proceso, como la hipoxemia, la hipertensión o las enfermedades renales, e incluso ser un estadio
precoz de una eritrocitosis absoluta1.
Las poliglobulias absolutas se clasifican del modo siguiente: a)
primarias, en las que existe una alteración intrínseca del compartimiento eritroide; b) secundarias, en las que la eritropoyesis es normal, y son debidas al incremento de la eritropoyetina o a una respuesta aumentada a ésta y son las más frecuentes, y c) idiopáticas,
que se definen como poliglobulias verdaderas sin una causa clara
de eritrocitosis primaria o secundaria (en la mayoría de estos pacientes emergen con los años datos de policitemia vera o hipoxemia) (tabla I).
DIAGNÓSTICO Y EVALUACIÓN DEL PACIENTE
POLIGLOBÚLICO
El estudio de una poliglobulia se debe realizar cuando encontramos un hematocrito superior al 48% en mujeres o del 51% en varones, en un mínimo de 2 determinaciones separadas. El diagnóstico se realiza midiendo la masa eritrocítica mediante técnicas de
dilución isotópica (cuantifican la masa eritroide con hematíes marcados con isótopos y separadamente el volumen plasmático con albúmina marcada). Se considera eritrocitosis absoluta cuando la
masa eritrocítica es superior al 25% de la media del valor predictivo o valor esperado (total > 125%), mientras que si no supera este
valor se considera eritrocitosis relativa o aparente. Estas determinaciones son técnicas costosas que no aportan información adicional al valor revelado por el hematocrito, dado que cuando éste es
superior al 56% en mujeres y al 60% en varones, se puede asumir
que la masa eritrocítica está aumentada2.
La evaluación se realiza en varias etapas en función de las causas más frecuentes (fig. 1):
Historia clínica
Es un punto clave para determinar la etiología de la policitemia.
La causa más frecuente de la misma es la hipoxia secundaria a enfermedades cardiopulmonares y, por tanto, hay que buscar síntomas y signos de dicha afección: taquipnea, disnea de esfuerzo, tos
crónica, cianosis o hipersomnolencia sin intención de dormir.
Otros datos orientativos son: estancias en zonas de gran altitud, períodos con oxigenoterapia previos, shunt intracardíaco o intrapulmonar o trasplante renal. Los episodios trombóticos o hemorrági-
TABLA I Clasificación y etiología de las poliglobulias
Poliglobulia aparente (hematocrito > 0,051% > 0,48 y masa eritrocitaria
normal)
Poliglobulia absoluta (hematocrito > 0,51% > 0,48 y masa eritrocitaria
aumentada)
Poliglobulias primarias (primariamente incrementada la eritropoyesis)
Congénitas
Mutaciones del receptor de la EPO
Adquiridas
Policitemia vera
Poliglobulias secundarias (primariamente incrementada
la eritropoyetina)
Congénitas
Hb con alta afinidad del oxígeno
Ausencia o disminución de la enzima 2,3 DPG mutasa
Algunos casos de metahemoglobinemia congénita
Producción autónoma aumentada de EPO
Adquirida
Con aumento apropiado de EPO
Hipoxemia secundaria:
Enfermedades pulmonares crónicas
Shunt cardíacos derecha-izquierda
Síndrome de apnea del sueño
Obesidad masiva
Grandes altitudes
Con aumento inapropiado de EPO
Neoplasias productoras de EPO
Carcinoma de célula renal
Carcinoma hepatocelular
Hemangioblastoma
Fribromas uterinos
Tumores adrenales
Carcinoma bronquial
Enfermedades renales productoras de EPO
Postrasplante renal
Quistes renales
Enfermedades parenquimatosas difusas
Hidronefrosis
Estenosis de la arteria renal
Enfermedades hepáticas
Cirrosis
Hepatitis
Fármacos
Andrótenos
EPO sintética
Envenenamiento con monóxido de carbono crónico
Metahemoglobinemia
Grandes fumadores o exposiciones relacionadas con el trabajo
Poliglobulias idiopáticas
EPO: eritropoyetina; Hb: hemoglobina.
cos apoyan la sospecha de policitemia vera. La utilización de andrógenos o esteroides anabolizantes y la utilización de eritropoyetina para mejorar el rendimiento deportivo son también causa de
poliglobulia. Es necesario reseñar los hábitos tóxicos, fundamentalmente tabaco o si ha habido exposición a monóxido de carbono
(CO).
Examen físico
Es frecuente encontrar signos de enfermedad cardiopulmonar, como cianosis en los labios y los pabellones auriculares, acropaquia,
disnea y taquipnea. La facies pletórica, la dilatación de las venas
retinianas y las áreas de eritema son signos característicos de la policitemia vera. En la auscultación cardíaca podemos encontrar so-
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Eritrocitosis (aumento de RCM)
Datos de PV presentes
Datos de PV ausentes
Valores de EPO
Valores de EPO
Elevada
Elevada
Eritrocitosis secundaria
Eritrocitosis secundaria
Normal
Normal
Médula ósea
Hb < 18,5 (V) y Hb > 6,5 (M)
Diagnóstico de PV
Repetir en 3 meses
Hb < 18,5 (V) y Hb > 6,5 (M)
PV
NO diagnóstico de PV
Buscar eritrocitosis secundaria
Cultivos eritroides
negativo
positivos
Médula ósea
positivo
PV
Baja
Baja
PV
Eritrocitosis
secundaria
negativos
Repetir EPO y Hb en 3 meses
Médula ósea
Diagnóstica de PV
PV
Diagnóstico de PV
Repetir EPO y Hb en 3 meses
Figura 1 Algoritmo de la aproximación diagnóstica ante una poliglobulia. Hallazgos relacionados con la policitemia vera: aumento de la masa eritrocitaria
(RCM) con saturación arterial > 92%, esplenomegalia, trombocitosis y leucocitosis. PV: policitemia vera; EPO: eritropoyetina; Hb: hemoglobina.
plos secundarios a shunts arteriovenosos. La presencia de hepatomegalia y esplenomegalia en un paciente con policitemia orienta el
diagnóstico de policitemia vera o un hepatoma secretor de eritropoyetina.
Pruebas complementarias
Los datos del hemograma se deben ajustar según el sexo y la edad
del paciente antes de considerar el diagnóstico de poliglobulia. La
elevación de las plaquetas y los leucocitos, junto a la poliglobulia,
orientan hacia el diagnóstico de policitemia vera. La saturación de
oxígeno arterial es un dato fundamental en el diagnóstico de las poliglobulias, de tal manera que saturaciones inferiores al 92% indican
una relación causal con una eritrocitosis secundaria. En la bioquímica sérica, las alteraciones del perfil hepático, fundamentalmente
de la fosfatasa alcalina, sugieren hepatoma, sobre todo si el paciente
tiene el diagnóstico previo de cirrosis, hepatitis viral o hemocromatosis. El aumento de bilirrubina o ácido úrico apoyan el diagnóstico
de policitemia vera. El deterioro moderado de la función renal se
ha asociado con leves eritrocitosis absolutas. Los tumores endocrinos funcionantes asocian policitemia con hiperglucemia y alteraciones electrolíticas (hipocalemia). La hematuria microscópica se detecta en carcinoma de célula renal secretor de eritropoyetina. Los
valores de ferritina disminuidos se observan más frecuentemente
en la policitemia vera que en las eritrocitosis secundarias. La vitamina B12 puede estar elevada en la policitemia vera por la liberación
de la transcobalamina procedente del aumento de la masa granulocítica. Los valores de eritropoyetina sérica están característicamente
reducidos en la policitemia vera y aumentados en las eritrocitosis
secundarias (fig 1). La ecografia abdominal es una prueba esencial
en este estudio para descartar la presencia de quistes renales múlti-
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TABLA II Criterios diagnósticos de la policitemia vera
1. Criterios clásicos (Berlín, 1975)
Categoría A
A1. Volumen eritrocitario aumentado (medido con hematíes marcados
con Cr51: varones, 36 ml/kg; mujeres, 32 ml/kg
A2. Saturación arterial de oxígeno > 92%
A3. Esplenomegalia
Categoría B
B1. Trombocitosis: plaquetas > 400 × 109/l
B2. Leucocitosis: leucocitos > 12 × 109/l (en ausencia de fiebre
o infección)
B3. Fosfatasa alcalina leucocitaria elevada: > 100 (en ausencia de fiebre
o infección)
B4. Aumento de la vitamina B12 sérica: > 900 pg/ml o de la capacidad
de fijación de vitamina B12 > 2.000 pg/ml
Diagnóstico
Los criterios de la categoría A
Los criterios A1 y A2 y los cuatro criterios de la categoría B
2. Criterios diagnósticos modificados (Pearson 1996)
Categoría A
A1. Incremento de la masa eritrocitaria (> 25% sobre los valores
esperados)
A2. Ausencia de causa de policitemia secundaria.
A3. Esplenomegalia palpable
A4. Marcador de clonalidad
Categoría B
B1. Trombocitosis: plaquetas > 400 × 109/l
B2. Leucocitosis: leucocitos > 10 × 109/l
B3. Esplenomegalia demostrada por técnicas radiológicas
B4. Crecimiento de BFU-E característico o reducción
de la eritropoyetina sérica
Diagnóstico
A1 + A2 + (A3 + A4)
A1 +A2 + 2 de los criterios de la categoría B
ples o masivos, hidronefrosis o neoplasias y esplenomegalia sin alteración hepática (criterio mayor de policitemia vera). En algunos pacientes es necesario practicar una TC abdominal y una citología urinaria; el aspirado-biopsia de médula ósea con estudio citológico, cariotipo y estudios de monoclonalidad se realizan en pacientes con
sospecha de policitemia vera1-4.
Policitemia vera
Es una enfermedad clonal de la célula madre pluripotencial hematopoyética, que se caracteriza por una sensibilidad aumentada de
este compartimiento celular a los factores de regulación hematopoyética normales. Este hecho favorece la sobreproducción de elementos circulantes de la serie roja, blanca y plaquetaria, aunque
predominan los de la serie roja1,5. Se engloba dentro de los síndromes mieloproliferativos y su curso progresa lentamente en fases
clínicas sucesivas. Su inicio es insidioso y los síntomas pueden preceder en años al diagnóstico claro de policitemia. La sintomatología más frecuente es la trombótica, el 15% de los casos la presenta de forma previa al diagnóstico y el 20% se inicia con esta clínica.
Paradójicamente, entre el 15 y el 30% de los casos tienen algún
episodio hemorrágico, casi siempre de origen gastrointestinal. La
fase final, denominada fase gastada, se caracteriza por la aparición
de anemia, leucopenia, trombopenia o síndrome leucoeritroblástico, ya que en la médula ósea se produce una mielofibrosis progresiva. Este hecho ocurre hasta en el 20% de los casos, su pronóstico
es muy desfavorable y los enfermos en esta fase no responden al
tratamiento. Aunque siempre se ha considerado un proceso preleucémico, su transformación a leucemia aguda es poco frecuente;
sin embargo, la incidencia de leucemias aumenta de forma desproporcionada con el empleo de tratamientos potencialmente leucemógenos1,3,6.
El diagnóstico de policitemia vera es de tipo excluyente, y se basa en el cumplimiento de unos criterios basados en datos clínicos y
en pruebas complementarias. Existen al menos dos criterios diagnósticos que se usan en la actualidad2,4 (tabla II).
La media de supervivencia de los enfermos no tratados que presentan síntomas es de 6 a 18 meses; sin embargo, su supervivencia
ha aumentado de forma considerable –hasta más de 10 años– con
el empleo de tratamientos eficaces. Las principales causas de
muerte en la policitemia vera son los episodios trombóticos mayores (30%), la aparición de otra neoplasia, hematológica o no, y episodios hemorrágicos graves1,6.
El hecho que más influye en la morbimortalidad de esta enfermedad es la aparición de episodios trombóticos. Los factores determinantes son la presencia de un episodio trombótico previo, tener más de 70 años de edad y la trombocitosis extrema (1.500 x
103 plaquetas/l)1,6.
Tratamiento
Los objetivos del tratamiento son prevenir la aparición de fenómenos trombóticos, sin aumentar el riesgo de aparición de otras neoplasias, en especial las hematológicas, y frenar la progresión a la
“fase gastada”. Por esta razón, el tratamiento debe individualizarse
en función de los factores de riesgo, siendo el más importante la
edad1,3,5.
Modalidades de tratamiento
La base del tratamiento es la flebotomía, aunque la mayoría de los
pacientes requiere un tratamiento adicional con agentes mielosupresores, dada la mayor incidencia de mielofibrosis en los enfermos tratados solamente con flebotomía, en especial aquellos con
las cifras de plaquetas elevadas. Al existir también una incidencia
de fenómenos trombóticos mayor que con el empleo de otros tratamientos, se debe valorar el uso de terapia antitrombótica sobre
todo si existen factores de riesgo predisponentes1,3,5,7.
El empleo de agentes alquilantes, como el busulfán y el fósforo
radioactivo (32P), es eficaz en el control del hematocrito y la reducción de los fenómenos trombóticos; sin embargo, aumentan a largo
plazo la incidencia de leucemias secundarias, por lo que sólo deben emplearse en sujetos mayores, en especial el 32P por su fácil
manejo7,8. Otros agentes quimioterápicos menos leucemógenos,
como la hidroxiurea y el pipobroman, son eficaces en el control de
los fenómenos trombóticos y no aumentan significativamente la incidencia de leucemia aguda. La hidroxiurea es un antimetabolito
que inhibe la enzima ribonucleósido-reductasa, reduce el número
de fenómenos trombóticos, disminuye la incidencia de mielofibrosis y no aumenta de forma significativa la incidencia de leucemias
secundarias; debe ser el agente mielosupresor de elección en la
policitemia vera1,3,5,9,10. El interferón alfa es un agente inmunomodulador que suprime la proliferación de los progenitores hematopoyéticos, aunque hay pocos estudios controlados de su empleo en
la policitemia vera, no es leucemógeno y el índice de respuestas es
de un 70%; los problemas para su empleo son su elevado coste, su
forma de administración (subcutánea) y los efectos secundarios,
que hacen que muchos pacientes lo abandonen; en la actualidad
su uso debe reservarse a pacientes jóvenes1,3,11. El anagrelide es de
la familia de las imidazoquinazolinas, es un antiagregante plaquetario que inhibe la maduración plaquetaria; es útil para controlar el
número de plaquetas en un 70% de los casos pero, al igual que el
interferón, produce importantes efectos secundarios que favorecen el abandono del tratamiento; es una opción terapéutica válida
en enfermos jóvenes junto a flebotomías1,3,12. En cuanto a la administración de dosis bajas de aspirina, la falta de estudios hace que
su uso no esté claramente indicado. En la actualidad, el Grupo Europeo para la Policitemia Vera lleva a cabo un estudio aleatorizado
para su evaluación; hasta que no se tengan los resultados de este
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Diagnóstico de policitemia vera
Flebotmias para mamtener el hematócrito < 0,45
Si
Mielosupresión con hydroxiurea o pipobroman 32P
o bajas dosis de AAS en enfermos
con historia previa de trombosis
Edad > 70 años
No
Historia o inicio con trombosis
Alto índice de flebotomías
plaquetas > 400 x 109 /l
Esplenomegalia progresiva
Si
Terapia mielosupresora con hidroxiurea/pipobroman
Considerar IFN o anagrelide en personas jovenes (< 50 años)
No
Solo flebotomias para mantener el hemetócrito > 0,45
Profilaxis con AAS baja dosis
Figura 2 Recomendaciones para el tratamiento de la policitemia vera, dependiendo de los factores de riesgo. AAS: aspirina; IFN: interferón.
TABLA III Modalidades de tratamiento en la policitemia vera
Tipo de
tratamiento
Flebotomías
32
N P
Hidroxiurea
Pipobroman
Otros agentes
alquilantes
Interferón alfa
Anagrelide
Antiagregación
dosis baja de AAS
Ventajas
Inconvenientes
No leucemógena
> mielofibrosis
Control rápido
hematocrito
Baja toxicidad
No disminuye el número
de episodios trombóticos
Leucemógena
Buena tolerancia
Gran comodidad
de administración
Poco leucemógena
Baja toxicidad
Poco leucemógena
Baja toxicidad
Disminuye la incidencia
de mielofibrosis
No leucemógena
Control de la enfermedad
consigue respuesta
completa
No leucemógena
Controla la proliferación
megacariocítica
Control de la clínica
trombótica
Modo de empleo
Efectos adversos
Inicial 2 semanas. Control
a los 15 días
1/cada 2-4 semanas
Fallo cardíaco en personas
mayores
0,1 mCi/kg i.v., repetir
a las 12 semanas, si no control.
Dosis máxima 5 mCi
Leucemógena
No disminuye la incidencia
de mielofibrosis
Agente alquilante, derivado
de bromido de la piperazina
10 mg/kg/día controles periódicos
Dosis de inducción 20-30 mg/kg
0,4-0,7 mg/kg
Dosis de inducción 1,25 mg/kg
Úlceras cutáneas y mucosas
Alteraciones del perfil hepático
Molestias gastrointestinales
Alteraciones mucosas
Gran potencial leucemógeno
Melfalán
Busulfán
9-15 × 106 U/semanales tratamiento
de inducción
3 × 106/U, 3 veces a la semana como
tratamiento de mantenimiento
2-2,5 mg/24 h
Leucemógena
Mielosupresión excesiva
Síndrome flu like
Depresión
Alteraciones del perfil hepático
Precio
Mala tolerancia (15%)
Falta de experiencia
Precio
Efectos adversos cardíacos
No controla el hematocrito
Pocos estudios
Hemorragia
estudio, es recomendable su utilización en enfermos con historia
trombótica y sin historia hemorrágica (tabla III, fig. 2).
Principios generales del tratamiento
El volumen sanguíneo inicial debe ser rápidamente reducido, mediante flebotomías de 250-500 cm3 cada 48 h; en pacientes mayores pueden ser reducidas a 2 a la semana. El hematocrito debe ser
reducido al 42-45% y mantenerse en estos valores. Las dosis excesivas de agentes quimioterápicos se deben evitar, es mejor asociar
flebotomías extras. El prurito se debe tratar con ciproheptadina 4-
40-100 mg/24 h
Insuficiencia cardíaca
Taquicardia
Molestias digestivas
Hemorragia
16 mg/día, si persiste se debe emplear interferón alfa 3 × 106 tres
veces a la semana. La cirugía de elección o extracciones dentales
se retrasarán hasta que estén controlados el hematocrito y la cifra
de plaquetas, al menos durante 2 meses. Los varones o las mujeres
que estén contemplando la posibilidad de tener un hijo deben ser
tratados con flebotomías y bajas dosis de AAS (40 mg/día) o interferón alfa. Durante el embarazo el tratamiento no suele ser necesario, pero si no es así, debe tratarse con flebotomías y bajas dosis
de AAS (40 mg/día) y si no hay control se debe emplear interferón
alfa1,5. TERAPÉUTICA
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