¿Existe una fatiga cardíaca? Efectos cardíacos negativos del
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¿Existe una fatiga cardíaca? Efectos cardiacos negativos del ejercicio intenso continuado Gemma Gay Jordi, Dpto. Patología Experimental. Inst. Investigaciones Biomédicas de Barcelona-CSIC. Alteraciones estructurales y funcionales significativas tras participar en el triatlón Ironman de Hawai: • dilatación y disfunción diastólica del V. Izquierdo • alteraciones en la contractilidad • una reducción en la fracción de eyección del V. Izquierdo Marcadores de daño cardíaco (Troponinas cardíacas y péptido natriurético B) Disfunción cardíaca transitoria (Depresión función cardíaca sistólica i diastólica) Ejercicio intenso y Troponinas cardíacas Ejercicio Intenso y prolongado: • Rápido incremento de las troponinas cardíacas tras una sesión intensa de ejercicio (1h). • Retorno a niveles basales 24h después. Daño cardiaco extenso (infarto): • Liberación al torrente sanguíneo 3h después de daño agudo • Incremento sostenido durante 1 semana Ejercicio intenso y el péptido natriurético B Ejercicio Intenso y prolongado: • Incrementos de PNB y NT-proBNP tras una carga de ejercicio intenso y prolongado • Retorno a niveles basales 24-48 h después Disfunción-Fallo cardiaco: • Incremento sostenido 1 semana después de un insulto grave. ¿Efecto cardioprotector o de regulación durante la formación de corazón de atleta? Atletas veteranos y riesgo de arritmias • Mayor incidencia en el desarrollo de arritmias supra-ventriculares, ventriculares y bradiarritmias en atletas veteranos sin anormalidades estructurales • El mecanismo que lo desencadena no es conocido, posiblemente se deba a cambios estructurales y alteración en el sistema de conducción eléctrica (fibrosis). • La práctica de ejercicio puede actuar como promotor de remodelado estructural o incidir sobre un sustrato ya existente Ejercicio intenso y disfunción cardíaca • El ejercicio intenso y continuado provoca desajustes en las funciones sistólica y diastólica de los ventrículos derecho e izquierdo. • No queda claro si hay correlación entre las elevaciones de CTn’s-BNP y los cambios en la función cardíaca • Proceso fisiológico semejante a la supercompensación o proceso patológico? Volumen Sanguíneo Distribución sangre Llenado ventricular y precarga ≠ Relajación del miocardio Variaciones ritmo cardiaco Posibles mecanismos: • Isquemia • Inflamación • Daño oxidativo • Desensibilización de receptores β-adrenérgicos • Fibrosis Daño por isquemia Mayor perfusión (Kalliokoski 2003) Demanda distal O2 Anormalidades perfusión cardíaca Flujo periférico sangre Distorsión metabolismo Disfunción cardíaca Aturdimiento cardíaco (Esch 2005) Inflamación TNFα IL-1β IL-6 MPO CRP Daño miocito ( cTnT, cTnI, BNP, NT-proBNP) Estrés oxidativo • Incrementa la generación de radicales libres en el miocardio de ratas hembras (Kumar 1992) • Reduce la capacidad antioxidante del tejido cardiaco en experimentos animales (Venditti 1996) • Incremento de RLO’s no correlacionados con la disfunción del V. izquierdo o el incremento en las troponinas cardíacas (Whyte 2005) Daño mitocondrial ROS = Deleción mtDNA = Daño tisular ROS ( O2 cadena transporte e-, xantina oxidasa, polimorfoneutrofilos..) Deleción de mtDNA en tejido del ventrículo izquierdo Bax/Bcl-1 Citocromo C, Caspasa-3, PARP HP70 Huang et al 2009 Desensibilización receptores beta adrenérgicos Niveles de catecolaminas en circulación = Regulación de los receptores β-adrenérgicos Niveles de catecolaminas en circulación (Maron 1975, Dearman 1983, Seals1988,Ohba 2001) Sensibilidad de los receptores β-adrenérgicos (Dearman 1983, Varnocerschelde 1991, Hart 2006) No hay conclusiones definitivas aunque varios estudios apuntan que la desensibilización de los receptores β-adrenérgicos pueda participar en el proceso de disfunción cardíaca inducida por ejercicio El ejercicio prolongado puede llegar a provocar fibrosis en el miocardio??? Fibroblasto Miocito Fibras de colágeno intersticial miocito Matriz extracelular fibroblasto Aislamiento eléctrico TGF-β1 Hipertrofia MEC FIBROSIS TIMP’s TGF-β1 Migración y proliferación MMP’s Colágenos Hipótesis Presión Volumen Biomarcadores daño cardíaco Lesiones Fibrosis Modelo animal y protocolo de ejercicio SEDENTARIOS EJERCICIO 4 semanas 8 semanas 16 semanas 1 h/día a 60 cm/s, 5 días/semana S4 S8 S16 E4 E8 E16 Grosor de las paredes ventriculares VE IV VD Ventrículo Derecho IV: Septo Interventricular VE: Ventrículo Izquierdo * p < 0.05 grupo ejercicio vs grupo sedentario Ecocardiografía transtorácica 8 Semanas: Grosor pared Septo IV Grosor pared posterior VE Tiempo relajación isovol. Diámetro AE 16 Semanas: Hipertrofia paredes VE Diámetro VE Diámetro AE Onda S flujo vena pulmonar Desaceleración onda E Fracción de eyección Determinación niveles Hidroxiprolina * p < 0.05 grupo ejercicio vs grupo sedentario Tricrómica de Masson 4 semanes 8 semanes 16 semanes S E Azul = deposición de colágeno Expresión mRNA y síntesis de proteínas * p < 0.05 grupo ejercicio vs grupo sedentario * p < 0.05 grup exercici vs grup sedentari * p < 0.05 grupo ejercicio vs grupo sedentario Inmunofluorescencia con el anticuerpo anti-α α-SMA S16 E16 verde = actina del músculo liso α rojo = núcleo Conducción eléctrica e inducción de arrítmias ventriculares Tiempo duración fragmento QRS (ms) Tiempo duración ECG PRVE (ms) (ms) S16 (n=10) E16 (n=11) 23.5 ± 0.4 17.1 ± 0.5 39.8 ± 1.1 25.2 ± 0.6 * 18.2 ± 0.6 43.2 ± 1.3 * p < 0.05 grupo ejercicio vs grupo sedentario 8 y 16 semanas ejercicio intenso 16 semanas ejercicio intenso Susceptibilidad arritmias SEDENTARIOS 16 semanas EJERCICIO + 2 semanas reposo + 4 semanas reposo + 8 semanas reposo 1 h/día a 60 cm/s, 5 días/semana S S18 S20 E S24 R2 R4 R8 Grosor de las paredes ventriculares VE IV VD Ventrículo Derecho IV: Septo Interventricular VE: Ventrículo Izquierdo * p < 0.05 grupo ejercicio vs grupo sedentario # p<0.05 grupos de reposo vs grupo ejercicio Niveles de Hidroxiprolina * p < 0.05 grupo ejercicio vs grupo sedentario # p<0.05 grupos de reposo vs grupo ejercicio Expresión mRNA * p < 0.05 grupo ejercicio vs grupo sedentario # p<0.05 grupos de reposo vs grupo ejercicio Expresión mRNA * p < 0.05 grup exercici vs grup sedentari # p<0.05 grups de repòs vs grup exercici Expresión mRNA * p < 0.05 grup exercici vs grup sedentari # p<0.05 grups de repòs vs grup exercici Histopatología S E R2 R4 R8 • 12 atletas veteranos: 43 años entrenando, 178 maratones • 20 controles veteranos: no entrenan, ningún maratón • 17 atletas jóvenes: 18 años entrenando, 2 maratones Morfología y función cardíaca del corazón por Resonancia Magnética Presencia de fibrosis mediante captación tardía de gadolinio (CTG) • Atletas veteranos vs atletas jóvenes volúmenes al final de sístole y diástole en ambos ventrículos = Función sistólica en ambos ventrículos volúmenes al final de sístole y diástole en ambos ventrículos • Atletas veteranos vs sedentarios Grosor paredes del septum y posterior V. Izquierdo durante la diástole Fracción eyección en ambos ventrículos • 6 atletas veteranos presentaron signos de fibrosis en el miocardio (4 sin causa aparente) • La prevalencia de CTG no correlaciona con edad ni peso • CTG correlaciona con años de entrenamiento y número de competiciones realizadas La práctica deportiva intensa induce el desarrollo de fibrosis cardíaca. Esta progresa con el tiempo en función de la acumulación de horas de ejercicio. La fibrosis contribuye a incrementar la rigidez del tejido y por consiguiente la función cardíaca. Además, facilita el desarrollo de arritmias. Parar el entrenamiento un periodo de tiempo revierte la hipertrofia y la fibrosis inducida por el ejercicio en animales. LOSARTAN ECA Renina Angiotensinógeno Ang I Quimasa Ang II x AT-1 16 semanas SEDENTARIO SEDENTARIO+ LOSARTAN EJERCICIO + EJERCICIO + LOSARTAN + 1 h/día a 60 cm/s, 5 días/semana 50 mg/ Kg/ día, administración oral S S+LOS E E+LOS Grosores de las paredes ventriculares VE IV VD Ventrículo Derecho IV: Septo Interventricular VE: Ventrículo Izquierdo * p < 0.05 grupo ejercicio vs grupo sedentario $ p < 0.05 sedentario + Losartan vs ejercicio + Losartan # p < 0.05 ejercicio vs ejercicio + Losartan Expresión mRNA i síntesis de proteínas Sedentario Sedentario + losartan Ejercicio Unidades relativas de TGF-β Expresión de TGF-β Relativa a β-actina Ejercicio + losartan * p < 0.05 grupo ejercicio vs grupo sedentario $ p < 0.05 sedentario + Losartan vs ejercicio + Losartan # p < 0.05 ejercicio vs ejercicio + Losartan Expresión de procolágeno I relativa a β-actina Unidades relativas de colágeno i * p < 0.05 grupo ejercicio vs grupo sedentario $ p < 0.05 sedentario + Losartan vs ejercicio + Losartan # p < 0.05 ejercicio vs ejercicio + Losartan Expresión de procolágeno III relativa a β-actina Unidades relativas de colágeno III * p < 0.05 grupo ejercicio vs grupo sedentario $ p < 0.05 sedentario + Losartan vs ejercicio + Losartan # p < 0.05 ejercicio vs ejercicio + Losartan Histopatología Tricrómica de Masson Resumen estudio Losartan Ang-II TGF-β1 Hipertrofia MEC FIBROSIS Ang-II TGF-β1 TIMP’s Migració i proliferació MMP’s Col·làgens Agradecimientos: Laboratorio Patología experimental IIBB-CSIC: Anna Serrano-Mollar Valeria Sirenko Nacho Sánchez Instituto de cardiología de Montreal: Raquel Guillamat Stanley Nattel Oriol Bulbena Yanfen Shi Jean-Claude Tardif Unidad de arritmias Hospital Clínico de Barcelona: Lluís Mont Josep Brugada Begoña Benito Eduard Guash
