VISIÓN DEL ONCÓLOGO MÉDICO Dr. Carles Pericay Oncologia Mèdica Hospital Universitari de Sabadell Corporació Sanitària Parc Taulí The multidisciplinary team “Strategic choices determine the therapeutic options” Surgeon Oncologist Collaboration is essential from diagnosis and adecuate treatment Therapeutic Comitee Histopathologist Radiologist Modificada de F Ciardiello CRITERIOS DE IRRESECABILIDAD Evolución histórica de la indicación de cirugía de las metástasis. * Indicación metástasis pulmonares de otros primarios pero no del colon. CRITERIOS DE IRRESECABILIDAD Cáncer Colorrectal Metastásico: SG Probabilidad de Supervivencia 1.0 Resección (n=340) QT regional (n=123) QT sistémica (n=70) 0.8 No tratmiento (n=484) 0.6 0.4 0.2 0 0 1 2 3 4 5 6 Años desde diagnóstico Stangl R et al. Lancet 1994;343:1404–10 LiverMetSurvey Diciembre de 2010 40% 24% 0 1 2 3 Years from diagnosis 4 5 6 Conversion CT + surgery for treatment of mCRC with unresectable liver metastases Single centre study of consecutive patients mCRC with unresectable liver metastases (n = 184) Conversion chemotherapy* Response evaluated every 2 months Surgery F O L L O W U P Minimum follow-up 5 years • Study objectives: evaluation of possibility of cure, determination of predictive factors of disease cure *Last preoperative regimen, FL (18%), FOLFOX (62%), Adam R, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1829-35. FOLFIRI (6%), FOLFOXIRI (9%), Other (5%) EORTC intergroup study 40983 [EPOC] Surgery ± FOLFOX4 for resectable liver metastases from colorectal cancer Open label, phase 3 study mCRC with initially resectable LLD (n = 364) • FOLFOX4 6 cycles R 1:1 None S U R G E R Y FOLFOX4 6 cycles None Study endpoints: PFS (1°), OS, resectability, tumour response, safety ClinicalTrials.gov identifier: NCT00006479 Nordlinger B, et al. Lancet 2008; 371:1007-16; Nordlinger B, et al. Lancet 2013; 14:1208-14. mCRC metastatic colorectal cancer; LLD, liver limited disease; OS, overall survival; PFS, progression free survival. EORTC intergroup study 40983 [EPOC] Progression free survival All eligible patients All resected patients 100 100 HR (96% CI) = 0.77 (0.60, 1.00) P = 0.041 60 60 40 40 20 20 0 0 0 1 2 3 Years • 80 Proportion eventfree (%) Proportion eventfree (%) 80 HR (96% CI) = 0.73 (0.55, 0.97) P = 0.025 4 5 3-year PFS, % 6 0 1 2 3 4 Years 5 6 3-year PFS, % Surgery + FOLFOX4 (n = 171) 36.2 Surgery + FOLFOX4 (n = 151) 42.4 Surgery (n = 171) 28.1 Surgery (n = 152) 33.2 Perioperative FOLFOX4 reduced the risk of PFS events by ~25% Nordlinger B, et al. Lancet 2008; 371:1007-16. PFS, progression free survival. EORTC 40983 update Lancet Oncology Volume 14, No. 12, p1208–1215, November 2013 Results In all randomly assigned patients, median overall survival was 61·3 months (95% CI 51·0–83·4) in the perioperative chemotherapy group and 54·3 months (41·9– 79·4) in the surgery alone group. 5-year overall survival was 51·2% (95% CI 43·6– 58·3) in the perioperative chemotherapy group versus 47·8% (40·3–55·0) in the surgery-only group. Interpretation We found no difference in overall survival with the addition of perioperative chemotherapy with FOLFOX4 compared with surgery alone for patients with resectable liver metastases from colorectal cancer. However, the previously observed benefit in PFS means that perioperative chemotherapy with FOLFOX4 should remain the reference treatment for this population of patients. Metástasis técnicamente resecables: diferente riesgo diferente intención 5 o más nódulos u otros 1-4 Nódulos Factores de riesgo Neoadyuvante o Cirugía inicial Inducción o reducción Mejorar los resultados de la cirugía Metástasis irresecables: obtener máxima respuesta y reconsiderar QT de conversión resecable Resección hepática de múltiples metástasis (%) 100 No se puede mostrar la imagen en este momento. 95% No se puede mostrar la imagen en este momento. No se puede mostrar la imagen en este momento. postquimioterapia: SG Downstaging : 58 No se puede mostrar la imagen en este momento. No se puede mostrar la imagen en este momento. No se puede mostrar la imagen en este momento. No se puede mostrar la imagen en este momento. No se puede mostrar la imagen en este momento. 92% No se puede mostrar la imagen en este momento. No se puede mostrar la imagen en este momento. No se puede mostrar la imagen en este momento. 80 No se puede mostrar la imagen en este momento. Stabilization : 39 Progression : 34 No se puede mostrar la imagen en este momento. No se puede mostrar la imagen en este momento. No se puede mostrar la imagen en este momento. No se puede mostrar la imagen en este momento. No se puede mostrar la imagen en este momento. No se puede mostrar la imagen en este momento. No se puede mostrar la imagen en este momento. No se puede mostrar la imagen en este momento. No se puede mostrar la imagen en este momento. No se puede mostrar la imagen en este momento. No se puede mostrar la imagen en este momento. No se puede mostrar la imagen en este momento. 60 63% No se puede mostrar la imagen en este momento. No se puede mostrar la imagen en este momento. No se puede mostrar la imagen en este momento. No se puede mostrar la imagen en este momento. No se puede mostrar la imagen en este momento. No se puede la imagen este momento. Nomostrar se puede mostrar en la imagen en este momento. No se puede mostrar la imagen en este momento. No se puede mostrar la imagen en este momento. No se puede mostrar la imagen en este momento. No se puede mostrar la imagen en este momento. No se puede mostrar la imagen en este momento. No se puede mostrar la imagen en este momento. No se puede mostrar la imagen en este momento. No se puede mostrar la imagen en este momento. No se puede mostrar la imagen en este momento. 55% 44% No se puede mostrar imagen en este momento. No se la puede mostrar la imagen en este momento. 40 37% 30% No se puede mostrar imagen en este momento. No selapuede mostrar la imagen en este momento. No se puede mostrar la imagen en este momento. No se puede mostrar la imagen en este momento. No se puede mostrar la imagen en este momento. No se puede mostrar la imagen en este momento. No se puede mostrar la imagen en este momento. No se puede mostrar la imagen en este momento. No se puede mostrar la imagen en este momento. No se puede mostrar la imagen en este momento. No se puede mostrar la imagen en este momento. No se puede mostrar la imagen en este momento. No se puede mostrar la imagen en este momento. No se puede mostrar la imagen en este momento. 20 0 No se puede mostrar la imagen en este momento. No se puede mostrar la imagen en este momento. Log Rank: p< 0.0001 1 No se puede mostrar la imagen en este momento. No se puede mostrar la imagen en este momento. No se puede mostrar la imagen en este momento. 12% No se puede mostrar la imagen en este momento. 2 3 4 No se puede mostrar la imagen en este momento. 8% 5 Ys Adam R et al. Ann Surg 2004 Hepatic toxicity and CHT regimen Vauthey et al JCO 24: 2065-72, 2006 Toxicity% Sinusoidal dilation 158 p No treatment 248 p neoadjuvant CHT 5FU+OXA 1,9 5,4 4,4 8,4 18,9 p< .001 5FU+IRI 90-day mortality steatohepatitis no steatohepatitis 1,6 p<.001 20,2 p<.001 steatohepatitis 14,7 Pawlic et al: J Gastointestinal Surg 2007: 860-8 Morris et al: Eur J Surg Oncol 2007. 70 Influencia del número de ciclos de QT en la morbilidad 60 Morbilidad (%) 50 40 30 20 10 0 No QT ≤5 ciclos 6–9 ciclos ≥10 ciclos Karoui et al. Ann Surg 2006 75% 56% 33% CR-MjR, índices de mejor supervivencia global (5 años) RP, basada en un estudio minucioso de la pieza, puede ser útil como factor pronóstico Buena respuesta : 44% Mala respuesta : 66% 80% Strong RP Strong RP es un índice de mejor supervivencia global (5 años) 51% Weak RP RP tiene potencial pronóstico de supervivencia Necesidad de un protocolo estandarizado en el manejo de la pieza OS 85% 55% RP es un factor predictivo de supervivencia mediado por la fibrosis Ann Surg Oncol 2011;18:2757-63 RESUMEN 1.-Resecar es mejor que no resecar 2.-QT perioperatoria mejor que sólo cirugía 3.-Convertir M1 irresecables en resecables 4.-Vigilar toxicidad de la quimioterapia 5.-Conseguir respuestas precoces radiológicas y patológicas 6.-Todo para mejorar el SCORE de riesgo de los pacientes LiverMetSurvey Diciembre de 2010 43% 39% Incremental improvements in OS in mCRC over the past decade Saltz1, 2000 12.6 5-FU/LV bolus Douillard2, 2000 14.1 5-FU/LV infusion Saltz1, 2000 14.8 IFL Douillard2, 2000 FOLFIRI (de Gramont or AIO) Goldberg3, 2004 FOLFOX Hurwitz4, 2004 19.5 20.3 IFL + bevacizumab Saltz5, 2008 XELOX/FOLFOX + bevacizumab Falcone6, 2007 23.5* FOLFIRI + cetuximab Douillard8, 2013 FOLFOX + panitumumab Douillard9, 2013 FOLFOX + panitumumab 0 21.3 22.6 FOLFOXIRI Van Cutsem7, 2011 17.4 5 23.8* 26.0# 10 15 20 25 30 Overall survival (months) Informal comparison as these are not head-to-head clinical trials; 1. N Engl J Med 2000; 343:905-14; 2. Lancet 2000; 355:1041-7; 3. J Clin Oncol 2004; 22:23-30; 4. N Engl J Med 2004; 350:2335-42; 5. J Clin Oncol 2008; 26:2013-9; 6. J Clin Oncol 2007; 25:1670-6; 7. J Clin Oncol 2011; 29:2011-9; 8. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 3620, and poster); 9. N Engl J Med 2013;369:1023-34. *WT KRAS; #WT RAS, WT in KRAS & NRAS exons 2/3/4 NO16966: BEV + CT significantly improves PFS but not RR or OS in combination with XELOX/FOLFOX4 (ITT) RR Response rate (%) 70 p=0.99 60 50 40 38 30 38 20 10 0 Placebo + FOLFOX4/XELOX BEV + FOLFOX4/XELOX AVF2107g: Bevacizumab significantly improves RR, PFS and OS in combination with IFL (ITT) Response rate (%) RR Months 70 p=0.004 60 50 40 30 45 35 20 Months 10 0 Placebo + IFL BEV + IFL CRYSTAL: Cetuximab + FOLFIRI significantly improves RR, PFS and OS vs FOLFIRI (KRAS wt) RR Response rate (%) 70 p<0.001 60 57 50 40 30 40 20 10 0 FOLFIRI Cetuximab + FOLFIRI OPUS: Cetuximab + FOLFOX4 significantly improves RR and PFS vs FOLFOX4 (KRAS wt) 70 Response rate (%) RR 60 p=0.0027 57 50 40 30 34 20 10 0 FOLFOX4 Cetuximab + FOLFOX4 PRIME: Panitumumab + FOLFOX4 significantly improves RR and PFS vs FOLFOX4 (KRAS wt) Response rate (%) RR 70 p=0.018 60 57 50 40 48 30 20 10 0 FOLFOX Pani + FOLFOX CELIM: Tasas de Respuesta y Resección R0 All patients Cetuximab + FOLFOX6 Cetuximab + FOLFIRI KRAS wt RAS wt n=106 n=53 n=53 n=67 N=67 CR/PR 62% 68% 57% 70% 79% 95% CI 52–72% 54–80% 42–70% 58–81% 34% 38% 30% 33% 25–44% 25–52% 18–44% 22–45% R0 resections 95% CI Folprecht G, et al. Lancet Oncol 2010; 11: 38–47 Folprecht G, et al. EMCC 2011 (Abstract-Poster No. 6009) (7 revisores) Cada escáner fue evaluado sin conocer los datos clínicos de los pacientes ni cuando fue hecho (si antes o despus de la Qt) Después de Erbitux + QT Antes de Erbitux + QT | | | | | | | - | - | | | | | - - | - - | | | - | | | | | | - - - | | | - | | | | - | | - | | | - | | - | | - - | | - | | | - - | | - 100% non - resectable 00% 50% 50% 0% non-resectable chemo preferred resectable exploration 50% resectable 0% 50% 100% 00% Patient Patient 32% 60% Erbitux + CT incrementa los pacientes potencialmente resecables en un 28% p<0,01 Resumen cirugía R0 Estudio CELIM FOLFOX6/Cetuximab 38% 20/53 pts FOLFIRI/Cetuximab 30% 16/53 pts TODOS 34% 36/106 pts 5 o >5 METASTASIS 40% 19/48 pts 28% 16/57 pts IRRESECABLES conversión Folprecht et al. Lancet Oncol; Nov 25, 2009 Ann Oncol. 2014 Feb 27. [Epub ahead of print] Survival of patients with initially unresectable colorectal liver metastases treated with FOLFOX/cetuximab or FOLFIRI/cetuximab in a multidisciplinary concept (CELIM-study).Folprecht G1, Gruenberger T, Bechstein W, Raab HR, Weitz J, Lordick F, Hartmann JT, Stoehlmacher-Williams J, Lang H, Trarbach T, Liersch T, Ockert D, Jaeger D, Steger U, Suedhoff T, Rentsch A, Köhne CH. OS PFS R0 OS* No R0 OS R0 5y OS *p<0.001 A 35.7 m 10.8 m all 53,9 m (3.971.9) 21,9 m (1726.7) 46.2% B 29 m 10.5 m POCHER: Alta tasa de respuestas y resecciones Response rate 50 40 30 Patients (%) Patients (%) 60 79% 80 80 70 70 60 60 50 40 30 60% Patients (%) 80 70 2-year OS rate R0 resection rate 50 68% 40 30 20 20 20 10 10 10 0 0 0 Garufi C, Br J Cancer, 2010 PLANET study Panitumumab + FOLFOX4 or FOLFIRI in patients with WT KRAS exon mCRC and LLD Panitumumab 6 mg/kg (Q2W) + FOLFOX4 (Q2W) mCRC, LLD (n = 77) PD Or additional surgery R 1:1 Panitumumab 6 mg/kg (Q2W) + FOLFIRI (Q2W) Follow-up • Q3 ±1M after safety evaluation (up to 36M) • Safety: 30±3 days after last study drug administration PD Or additional surgery Treatment until progression or resectability achieved Response evaluation Q8W • Study endpoints: ORR for entire panitumumab + CT treatment period (1°), PFS, OS, liver metastases resection rate, time to resection, safety, peri-operative safety • Exploratory endpoint: protocol predefined RAS analysis Abad A, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4):iv189 (poster 551P); ClinicalTrials.gov identifier: NCT00885885. RAS ascertainment rate: 83.1%. WT RAS = WT KRAS/NRAS exons 2, 3, 4. PLANET study RAS analysis ORR WT RAS ORR†, n (%) (95% CI) Abad A, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4):iv189 (poster 551P). Panitumumab + FOLFOX4 (n = 27) Panitumumab + FOLFIRI (n = 26) 21 (77.8) 19 (73.1) (62.1−93.5) (56.0−90.1) †Not confirmed, patients resected before response confirmation. WT RAS PLANET study RAS analysis Resectability Panitumumab + FOLFOX4 (n = 27) Panitumumab + FOLFIRI (n = 26) Total (n = 53) Percentage of patients (95% CI) 100% 100 69.2% (51.5−87.0) n = 18 80 80% 60% 60 40% 40 37.0% (18.8−55.3) n = 10 53.8% (34.6−73.0) n = 14 52.8% (39.4−66.3) n = 28 25.9% (9.4−42.4) n=7 39.6% (26.4−52.8) n = 21 20% 20 0%0 Surgical resection Abad A, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4):iv189 (poster 551P). Resection rate (R0 + R1) PLANET study Resection and OS (WT RAS population) Higher resection rates associated with ETS at Week 8: – ETS ≥ 30% vs < 30% • 64.5% vs 31.2%; P = 0.030 – ETS ≥ 20% < 20% • 59.4% vs 30%; P = 0.194 (N/S) • Proportion event-free (%) • OS by resection status 100 In the overall group, surgery was associated with longer OS Abad A, et al. Eur J Cancer 2015;51(Suppl 3):S1‒S810:abstract 2128 (and poster). 80 60 40 20 HR = 0.20 (95% CI, 0.07–0.56) Log-rank P = 0.002 0 0 1 2 2 Months 4 4 3 8 6 Median, months (95% CI) Surgery done 51.5 (35.1–51.5) Surgery not done 26.5 (10.8–39.0) N/S, not significant. NEOADJUVANT BEVACIZUMAB IN LIVER METASTASES Study Treatment Selected patients n TR (%) R0 (%) AVF 21071 B-IFL IFL No 402 45 <2 NO 169662 B-FOLFOX B-XELOX No 700 701 38 38 6.3 4.9 First-BEAT3 B-CT (oxali/CPT) No 1914 - 9 (12/7) GONO4 B-FOLFOXIRI No (LLD) 57 (30) 77 (80) (26) TRIBE5 b-FOLFOXIRI FOLFIRI No (LLD) 252 256 65 53 15 (32) 12 (28) Gruenberger7 B-XELOX Resectable 56 73 92 BOXER6 B- XELOX non-resectable and borderline 46 78 10-40 OLIVIA8 B-FOLFOXIRI B-FOLFOX6 non- resectable disease 41 39 80 61 49% 23% LLD CRC patients 1- Hurwitz 2004, 2- Saltz 2008, 3- Okines 2009, 4- Masi 2010, 5- Falcone 2012, 6- Wong 2011, 7Gruenberger 2008, 8- Gruenberger 2013 BOXER: Study in potentially resectable patients Technically unresectable liver-only metastases from CRC (n=46) Oxaliplatin 130mg/m2* (day 1) + capecitabine 850mg/m2* b.i.d. (days 1–14) + bevacizumab 7.5mg/kg (day 1) q3w • Prospective, single-arm, phase II study • Primary endpoint: overall response rate† • Secondary endpoints: safety, complete resection rate, peri-operative complications, PFS, DFS, OS *In patients aged ≥75 years: oxaliplatin 100mg/m2 (day 1) + capecitabine 650mg/m2 b.i.d. (days 1–14) + bevacizumab 7.5mg/kg (day 1) †Defined as best radiological response, evaluated using RECIST criteria at least once every four cycles Imaging: CT CAP and MRI liver mandatory; PET recommended (performed in 91% patients) BOXER: Response Rate Response, n (%) CAPOX + bevacizumab (n=45) Complete response 4* (9) Partial response 31 (69) Stable disease 7 (16) Progressive disease 3 (7) Overall response rate (CR + PR) [95% CI] *Patients also received chemoradiation to primary tumour 35 (78% [63–89]) BOXER: Resections Rate/ R0 resections. Patients consort Eligible patients (n=45) Upfront resectable (n=15) Too early (n=2) Initially unresectable (n=30) No liver resection (n=4) • Radiological CR (n=3) • PD during CRT (n=1) Converted to resectable (n=10) Still on active treatment (n=5) Liver resection (n=9) Total liver resection: (n=16) Patients, n (%) Remain unresectable (n=20) Liver resection (n=7) R0 R1 R2 9 (56) 5 (31) 2 (13) No liver resection (n=3) • Radiological CR (n=1) • No lesion identified at laparotomy (n=1) • Not fit for anaesthetic (n=1) F-II OLIVIA: BVZ + mFOLFOX6 vs BVZ + FOLFOXIRI in unresectable liver-limited mCRC Variable (95% CI) Bevacizumab + FOLFOXIRI (n=41) Bevacizumab + mFOLFOX-6 (n=39) Difference p value R0/R1/R2 61.0% 48.7% 12.3% 0.271 R0 48.8% 23.1% 25.7% 0.017 80.5% (65.1–91.2%) 61.5% (44.6–76.6%) 18.9% (-2.1–40.0%) 0.061 18.8 12.0 – 0.0002 Resection rate ORR (tumour) PFS Gruenberger, ASCO 2013 TRIBE: F-III FOLFOXIRI-B VS FOLFIRI-B irresectable metastatic CRC FOLFIRI + Bev (n=256) FOLFOXIRI + Bev (n=252) p Secondary surgery with radical intent (%) 21 26 0.210 R0 secondary surgery (%) 12 15 0.327 n=46 n=59 Secondary surgery with radical intent (%) 41 39 1.000 R0 secondary surgery (%) 28 32 0.823 Liver-only subgroup Falcone et al. ASCO 2013 OS (primary endpoint) WT RAS HR (95% CI) logHR logSE Weight CALGB (n = 526) 0.90 (0.70−1.10) −0.105 0.1153 52.8 FIRE-3 (n = 342) 0.70 (0.53−0.92) −0.357 0.1407 35.5 PEAK (n = 170) 0.63 (0.39−1.02) −0.462 0.2453 11.7 Total (fixed) 0.79 (0.67−0.93) Total (random) 0.77 (0.63−0.95) 100 Heterogeneity: Chi2 = 2.87, df = 2, (P = 0.24), I2 = 30%, Tau2 = 0.01 0.1 Favours anti-EGFR + CTx 10 1 Favours bevacizumab + CTx Heinemann V, et al. Ann Oncol 2015;26(Suppl 4):abstract 150 (and poster). Weight is relative weight (%) from the fixed effect model. ORR WT RAS RR (95% CI) logRR logSE Weight CALGB (n = 526) 0.78 (0.68−0.90) −0.243 0.0710 48.5 FIRE-3 (n = 342) 0.91 (0.77−1.07) −0.094 0.0839 34.7 PEAK (n = 169) 0.95 (0.75−1.21) −0.050 0.1206 16.8 Total (fixed) 0.85 (0.77−0.94) Total (random) 0.86 (0.76−0.97) 100 Heterogeneity: Chi2 = 2.81, df = 2, (P = 0.25), I2 = 29%, Tau2 = 0 0.1 Favours anti-EGFR + CTx 1 10 Favours bevacizumab + CTx Heinemann V, et al. Ann Oncol 2015;26(Suppl 4):abstract 150 (and poster). RR is the relative risk, EGFRI + CTx/bevacizumab + CTx (%). Weight is relative weight (%) from the fixed effect model. Venook, et al. ESMO 2014 CONCLUSIONES • La resección de las M1 es la única posibilidad de conseguir la curación • El equipo multidisciplinar es fundamental para alcanzar este objetivo. • Es necesario definir con precisión ante que tipo de paciente nos encontramos. • La quimioterapia juega un papel de gran importancia en la estrategia de tratamiento: “quimioterapia + cirugía es mejor que cirugía sola”. CONCLUSIONES • Incluso en las metástasis irresecables la resección quirúrgica puede ser posible después de una quimioterapia efectiva. • En esta situación, la poliquimioterapia con agentes biológicos es la indicada hasta el momento. • Una combinación de quimioterapia con Anti-EGFR parece ser más activa en relación a SG, ORR, ETS, DoR, CONCLUSIONES • En los dos casos presentados, la quimioterapia se ajusta plenamente a los estándares de aplicabilidad de la mejor opción terapéutica para los pacientes tratados. Gràcies