Interacciones farmacológicas

Interacciones farmacológicas
Farmacología Clínica – 6º Curso -
DEFINICION
• Interacción:
– Modificación de la acción de un fármaco en magnitud o
en duración debido a la administración previa o
concomitante de otra sustancia.
• Clinicamente relevante:
– Cuando la actividad y/o toxicidad de un fármaco cambia
en tal magnitud que se requiere ajuste de la dosis o
intervención médica.
– Cuando el uso concomitante de dos fármacos que
interactúan puede ocurrir cuando ambos son utilizados
según las recomendaciones terapéuticas.
Relevancia de las interacciones en
la práctica clínica
i
Hasta un 7% de los ingresos hospitalarios son
debidos a efectos adversos de los medicamentos.
i
Hasta un 22% de los efectos adversos se deben a
interacciones.
CLASIFICACIÓN
• Beneficiosa ~ Adversa.
• Potencial ~ Documentada
• Importancia clínica:
– Baja - Dudosa
– Moderada
– Grave
• Documentación:
– Excelente – Demostrada en estudios bien controlados.
– Buena – Datos de buena calidad pero no hay estudios bien
controlados.
– Moderada – Existencia de datos sugestivos. Buena
documentación para un fármaco similar.
– Pobre – Datos muy limitados pero teóricamnete posible.
– Improbable- Documentación mala; no hay base farmacológica
(PK/PD).
Mecanismos de interacción entre
fármacos
– Interacciones químicas o farmacéuticas
6 (inactivación química, precipitación)
– Interacciones farmacocinéticas
6 (alteraciones del proceso ADME)
– Interacciones farmacodinámicas
6 (alteraciones a nivel del mecanismo de acción)
Mecanismos de interacción
farmacocinética
– Absorción:
Alteraciones de pH, adsorción,
formación de quelatos, alteraciones del
peristaltismo
– Distribución:
Desplazamiento de fármacos
unidos a proteínas
– Metabolismo:
Inhibición enzimática, inducción
enzimática
– Eliminación:
Alteración circulación enterohepática,
alteración reabsorción tubular,
alteración secreción tubular
Interacciones a nivel de la
absorción
•Inhibición de la absorción por:
– Fármacos con gran área superficial (antiacidos)
– Resinas fijadoras o de intercambio (colestiramina)
– Quelantes (cationes)
•Alteración de la motilidad GI
– Aumento de la motilidad (cisaprida, metaclopramida)
– Disminución de la motilidad (anticolinérgicos, opiaceos)
•– Alteraciones del pH gastrointestinal (anti-H2,
IBPs)
Effect of Dosmalfate on the Pharmacokinetic of a
Dispersible Sodium Diclofenac Formulation.
Guerra P, Soto A, Ruiz B, Bravo JM*, Carcas A.
Unidad de Ensayos Clínicos. Dpto. de Farmacología. UAM. Madrid.
ln AUC (ng/ml*h)
ln Cmax (ng/ml)
ln T 1/2 (h)
T max (h)*
T lag (h)*
Concentration (ng/ml)
1000
800
C.I. 90%
91.3 -101.3
64.1- 88.5
98.8 - 149.3
100 - 169.2
101 - 219.7
*Non parametrical C.I (Hauschke 1990).
600
A: Diclofenac
400
B: Dosmalfate+Diclofenac
200
0
0
2
4
6
8
Mean Plasma vs. Time profiles for both treatments.
10
12
Time (hours)
Alteración de la absorción
Fármacos con problemas en su
absorción
Fármaco
Ketoconazol
Itraconazol
Requisitos
Requiere pH gástrico ácido para la
absorción óptima. Evitar en pacientes con
aclorhidria, con antiH2, antiácidos o
inhibidores de la bomba de protones.
Fluorquinolonas Deben separase de los cationes di o
trivalentes (calcio, antiácidos, hierro o
DDI) ya que la quelación disminuye su
absorción.
Interacciones a nivel de la
absorción-efecto de la comida
• – Con el estomago vacío
• didanosina, tetraciclinas
• – Con comida
• itraconazol, saquinavir
• – Efectos sobre el metabolismo de fármacos
• Zumo de pomelo
Interacciones por desplazamiento de la
unión a proteínas
• Competencia entre fármacos por sitios de
unión de proteínas o tisulares:
– El incremento de la fracción libre puede llevar a
un mayor efecto farmacológico:
• Warfarina - sulfametoxazol
Interacciones por desplazamiento de
unión a proteínas
• Las interacción por desplazamiento de fármacos de su
unión a proteínas suelen ser poco relevantes en la
clínica.
• Sin embargo debería prestarse atención a los fármacos
que:
–
–
–
–
–
Exhiben alta unión a proteínas (> 95%)
Tienen estrecho rango terapéutico
Saturan los puntos de fijación a dosis terapéuticas
Tienen bajo volumen de distribución
Tienen vida media larga
Metabolismo de medicamentos - Fase I y Fase II
Fármaco
(liposoluble)
Fase I
Hidroxilación
Epoxidación
Desalquilación
Desaminación
S- y N-oxidación
CYP
Metabolito
intermediario
+ polar + reactivo
Fase II
Glucuronidación
Glucosilación
Metilación
Acetilación
Conjugación con Sulfato
Conjugación con GSH
Conjugación con AAs
Metabolitos
estables
(hidrosoluble)
Las enzimas P-450 hepáticas implicadas en el
metabolismo de fármacos
Eritromicina
Ciclosporina A
Midazolam
50%
11%
6%
25%
S-warfarina
Fenitoína
Diazepam
Omeprazol
Cardiovasculares: antiarrítmicos,
β-bloqueantes, antianginosos, antihipertensivos.
SNC:
neurolépticos, antidepresivos.
Otros: opioides.
Sistema CYP450
• Inhibidores
– Fármacos o sustancias que inhiben el metabolismo de un
sustrato de un isoenzima del CYP450
– Proceso competitivo y reversible
– El tiempo para el inicio y final depende de la vida media
del inhibidor.
– Cuando desaparece el inhibidor el metabolismo regresa a
la situación basal
– Hay inhibidores potentes, moderados o débiles
– No es necesario que un inhibidor sea sustrato del
isoenzima, ejemplo fluconazol
Farmacocinética:
interacción con ritonavir
Sistema CYP450
• Inductores
– Fármacos o sustancias que incrementan la cantidad de
enzima mediante el incremento de la transcripción del
gen de la isoenzima, por lo que incrementa el RNA
mensajero y por lo tanto la producción de proteina.
– Persiste varios días después de retirado el fármaco
inductor.
– Un fármaco puede inducir varios genes a la vez.
Ritonavir induce 3A4, 2D6 y la glucuroniltransferasa.
Ejemplos
CYP450
1A2
2A6
2C9
SUBSTRATO
Aminas
aromáticas
Cafeina
Fenacetina
Teofilina
Paracetamol
Cumarina
Nicotina
AINEs
Fenitoina
Tolbutamida
S-warfarina
INHIBIDOR
Fluvoxamina
Furafilina
Paroxetina
Eritromicina
Claritromicina
INDUCTOR
Carne a la brasa
Tabaco
Vegetales
Ritonavir
Carbamazepina
Fenitoina
Dietilditiocarbamato Barbituratos
8-metoxipsoraleno
trancilpromina
Sulfafenazona
Rifampicina
Sulfinpirazona
Barbituratos
MARCADOR
Cafeina
Cumarina
S-warfarina
Tolbutamida
Ejemplos
CYP450
2C19
2D6
2E1
SUBSTRATO
Citalopram
Diazepam
Hexobarbital
Imipramina
Omeprazol
Proguanil
Propanolol
Antidepresivos
Neurolépticos
Beta-bloqueantes
Codeina
Dextrometorfan
Etilmorfina
Nicotina
Alcoholes
Cafeina
Dapsona
Enflurano
Paracetamol
Teofilina
INHIBIDOR
Trancilpromina
Fluconazol
Fluoxetina
INDUCTOR
Rifampicina
Barbituratos
MARCADOR
Mefenitoina
Omeprazol
Ajmalina
Fluoxetina
Paroxetina
Quinidina
Ritonavir
Ninguno
conocido
Debrisoquina
Dextrometorfano
Dietilditiocarbamato Etanol
Dimetilsulfoxido
Isoniazida
Disulfiram
Cafeina
Cloroxazona
Ejemplos
CYP450
3A4
SUBSTRATO
Astemizol
Amlodipino
Atorvastatina
Carbamazepina
Cerivastatina
Cicloporina
Cisaprida
Claritromicina
Dapsona
Digitoxina
Diazepam
Eritromicina
Esteroides
Felodipina
Fluoxetina
Inhibidores
de la proteasa
Nifedipina
Paracetamol
Quinidina
Sertralina
Simvastatina
Terfenadina
Triazolam
Verapamil
Warfarina
INHIBIDOR
Amiodarona
Cotrimazol
Cimetidina
Claritromicina
Diltiazem
Efavirenz
Eritromicina
Fluconazol
Fluoxetina
Itraconazol
Ketoconazol
Nelfinavir
Ritonavir
Saquinavir
Troleandomicina
Zumo de uva
INDUCTOR
Carbamazepina
Dexametasona
Efavirenz
Fenitoina
Fenobarbital
Nevirapina
Rifampicina
Rifabutina
Ritonavir
Troglitazona
Troleandomicina
MARCADOR
Dapsona
Eritromicina
Ketoconaozol
Lidocaina
Transportador transmembrana
• En las células intestinales y otras membranas existen
tranportadores de fármacos como la glicoproteina P.
• Es el producto del gen mdr1, asociado con la
resistencia a agentes quimioterápicos.
• Es inducible y responsable de la eliminación de
ciertas sustancias de la célula. Se cree que contribuye
a la pobre biodisponibilidad de ciertos fármacos.
• Varios de los inhibidores de la proteasa son sustratos
e inhibidores de esta proteina (ritonavir).
• Existe coordinación con la CYP3A4 .
Quinidina
Nifedipino
Mibefradil
Amiodarona
Propranolol
Ketoconazol
Claritromicina
Interacción CyA e Hipericum Perforatum
¿ Cómo se producen las
interacciones y de qué
depende su relevancia
clínica?
Cómo se produce una interacción
metabólica entre fármacos
Enzimas
hepaticas
CYP 450
AGENTES INHIBIDORES
DE CYP 450
CP450
3A4
SUSTRATOS
DE
CYP 450
AGENTES ESTIMULANTES
DE CYP 450
Compiten,
Inhiben,
Estimulan
CP450
2C9
CP450
2D6
CP450
1A2
Otras
Se puede producir
un cambio en
las concentraciones
plasmáticas de uno
de los
fármacos
interactuantes
Factores que influyen en el desenlace
de una interacción.
FACTORES
del
PACIENTE
Genéticos
Enfermedades
Dieta
FACTORES
FARMACOLOGICOS
Dosis
RESULTADO
CLINICO DE UNA
INTERACCION
ENTRE
FARMACOS
Duración
Pauta
Secuencia
Medio ambiente
Vía adm.
Tabaco
Forma de dosif.
Alcohol
GRAN VARIABILIDAD
Adaptado de Hansten.
Hansten.
Science & Medicine. 1998;5:161998;5:16-25.
¿De qué depende la relevancia clínica de una
interacción metabólica entre fármacos?
– De la afinidad y/o saturación de los fenómenos de
inducción.
– De la afinidad y/o saturación de los fenómenos de
inhibición.
– De la existencia de vías metabólicas alternativas.
– De que la interacción farmacocinética derive en
alteraciones farmacodinámicas.
– Del efecto farmacológico del medicamento afectado.
Consecuencias de una interacción
metabólica por competición de sustrato
Ambos se
metabolizan,
no hay interferencia
2 fármacos
con igual afinidad
pero sin saturación
2 fármacos, uno de
ellos tiene mayor
afinidad pero no
satura el sistema
2 fármacos
con igual afinidad
se satura el sistema
2 fármacos, uno de
ellos
tiene mayor afinidad
y se satura el sistema
Enzimas hepáticas
CYP 450
Ambos se
metabolizan,
no hay interferencia
Ambos se acumulan,
hay interacción,
produciendose o no
efecto clínico
Se acumula el fármaco
con menor afinidad,
y tendrá o no efecto
clínico.
Consecuencias de una interacción
metabólica por competición de sustrato
•Además de considerar argumentos de afinidad y
saturación, hay que revisar:
1.- En los casos de estimulación o inhibición metabólica
- la presencia de metabolitos activos
- la presencia de profármacos
2.- La presencia de vías metabólicas alternativas
3.- La posible deficiencia genética o por enfermedad de la
capacidad metabólica.
Interacciones a nivel de la
eliminación
• Alteraciones en la eliminación
– Bloqueo de la secreción en el túbulo renal:
• Probenecid disminuye la eliminación de penicilina.
– Alteración del pH urinario.
• La alcalinización de la orina incrementa la eliminación de
metotrexate, salicilatos, penicilinas, tiazidas, diuréticos de asa,
antidepresivos, barbitúricos,... (ácidos).
• La acidificación de la orina incrementa la eliminación de
anfetaminas, metformina, meperidina, morfina...(bases)
Qué debemos conocer para evaluar la
seguridad del uso concomitante de
fármacos (I)
• Conocer las características PK y PD para tratar
de identificar los fármacos con potencial de
interacción.
• Considerar la enfermedad
• Considerar el paciente
Fármacos
• Los que requieren un control preciso de las
concentraciones plasmáticas y por tanto índice
terapéutico estrecho..
• Fármacos con una curva dosis respuesta muy
pendiente.
• Inductores o inhibidores enzimáticos.
• Con metabolismo saturable (cinética de orden
cero).
• Tratamientos crónicos.
Pacientes
• Múltiples patologías.
• Patologías que requieren múltiples
fármacos para su control.
• Pacientes gravemente enfermos.
• Alteraciones de la función renal o hepática.
• Ancianos.
La enfermedad
• Efecto intrínseco sobre la enfermedad
– Betabloqueantes y epinefrina: Producen reacción
hipertensiva en sujetos sin anafilaxia. El mismo
betabloqueante inhibe la respuesta presora en pacientes
con anafilaxia.
– Diuréticos y AINEs: En pacientes hipertensos aumenta la
TA, en pacientes con IC pueden producir una
descompensación aguda y grave.
– Aminoglucósidos y etacrínico: Ototoxicidad aditiva. En
pacientes con insuficiencia renal se incrementa el riesgo.
Qué debemos conocer para evaluar la
seguridad del uso concomitante de
fármacos (II)
• Cuantificar la magnitud de la interacción,
cinética y/o dinámicamente.
• Conocer la frecuencia de la interacción.
• Conocer la repercusión clínica de la
interacción.
• Conocer la gravedad de la interacción
Ejemplo de Micromedex®
DRUG-DRUG INTERACTIONS
L. GLYBURIDE
1. Summary: The concurrent administration of ciprofloxacin
and glyburide has caused severe hypoglycemia, resulting in
fatalities in some patients (Prod Info Cipro(R), 2000).
2. Adverse Effect: severe hypoglycemia
3. Clinical Management: If concurrent therapy with
ciprofloxacin and glyburide is necessary, closely monitor the
blood glucose level and adjust the dosing of glyburide as
indicated.
4. Severity: major
5. Onset: delayed
6. Documentation: poor
7. Probable Mechanism: unknown
Fuentes de información
• Estudios in vitro.
– Deben ser interpretados cualitativamente.
– Si un estudio adecuado no detecta una interacción no es
necesario realizar un estudio in vivo.
• Estudios in vivo en humanos.
– Si un estudio in vitro indica una interacción debe
realizarse un estudio relevante in vivo.
• Notificación espontánea (tarjeta amarilla) ↔
Series de Casos.
¡Cuidado!
Evaluación de la información
• Extrapolación de datos de sujetos sanos a la
población de pacientes.
– Las interacciones farmacocinéticas pueden evaluarse en
sanos.
– Las farmacodinámicas dependerá del efecto
farmacodinámico objeto del estudio.
– Considerar la posible interacción relacionada con la
enfermedad.
– Considerar la posibilidad de polimorfismo genético.
¡Cuidado!
Evaluación de la información
• Extrapolación de una interacción de un
miembro de una clase farmacológica a todos los
miembros de la misma clase.
• Evaluación inapropiada de la significación
(causal y clínica) de los casos comunicados a
los sistemas de notificación espontánea de
sospechas de reacciones adversas a
medicamentos o publicados.
¡Cuidado!
Evaluación de la información
• Curso temporal de la interacción.
– Debe haber el tiempo suficiente para alcanzar
el equilibrio estacionario farmacocinético o
farmacodinámico.
• Evaluación inapropiada de la secuencia de
administración de los fármacos.
• Evaluación inapropiada de la relación dosis
efecto de la interacción.
• Evaluación inapropiada de la magnitud media
de una interacción en ensayos clínicos.
Interacciones clínicamente
relevantes
Interacción Efecto
Warfarina +
Incrementa INR, aumenta
paracetamol
riesgo de sangrado
Tiempo
En cq momento
Recomendación
Usar las dosis más bajas
posibles de paracetamol y
monitorizar INR
Evitar uso concomitante si es
posible, si es necesario
monitorizar INR.
Evitar si es posible. Si es
necesario terapia combinada
monitorizar toxicidad
Warfarina +
AINEs
Incrementa INR, aumenta
riesgo de sangrado
En cq momento
Inhibores de la
HMG-CoA +
gemfibrozilo,
eritromicina o
itraconazol
Cisapride +
eritromicina o
claritromicina
o fluconazol o
itraconazol o
ketoconazol o
ritonavir
Cisapride más
antiarrítmicos
IA o III o
tricíclicos o
fenotiazinas
Incrementa el riesgo de
miopatía y rabdomiolísis
En cq momento
Incrementa el riesgo de QT
largo y arritmias secundarias
En cq momento
Evitar
Incrementa el riesgo de QT
largo y arritmias secundarias
En cq momento
Evitar
Conclusiones
• Alerta ante el uso de fármacos con rango terapéutico
estrecho.
• Recuerde los fármacos (y otras sustancias) con claro
potencial inductor o inhibidor metabólico.
• Considere los mecanismos de acción y acciones
farmacológicas de los fármacos concomitantes para
evitar potenciaciones o antagonismos en los efectos.
• Considere que muchos fármacos tienen otros puntos
de actuación además del principal.
• Considere que diversos tipos de pacientes están más
sometidos a riesgo de interacción (ancianos!!!).
• Ante la duda: CONSULTE